Čím budeme léčit za 10 let? Cyril Höschl Psychiatric Centre Prague

Prezentace na téma: "Čím budeme léčit za 10 let? Cyril Höschl Psychiatric Centre Prague"— Transkript prezentace:

1 Čím budeme léčit za 10 let? Cyril Höschl Psychiatric Centre Prague
& Charles University, 3rd Medical Faculty, Prague 1) spektrum 5HT - dodělat 2) vakcinace (DAT, nikotin, craving) 3) stimulace? (Mohr) Ann Pharmacother. 2011 Oct;45(10): Epub 2011 Sep 13. The vaccine-autism connection: a public health crisis caused by unethical medical practices and fraudulent science. Flaherty DK. Source Department of Pharmaceutical and Administrative Sciences, University of Charleston School of Pharmacy, Charleston, WV, USA. Abstract In 1998, Dr. Andrew Wakefield, a British gastroenterologist, described a new autism phenotype called the regressive autism-enterocolitis syndrome triggered by environmental factors such as measles, mumps, and rubella (MMR) vaccination. The speculative vaccination-autism connection decreased parental confidence in public health vaccination programs and created a public health crisis in England and questions about vaccine safety in North America. After 10 years of controversy and investigation, Dr. Wakefield was found guilty of ethical, medical, and scientific misconduct in the publication of the autism paper. Additional studies showed that the data presented were fraudulent. The alleged autism-vaccine connection is, perhaps, the most damaging medical hoax of the last 100 years.

2 (Erspamerův enteramin)
Serotonin HO N CH2 NH2 5-hydroxytryptamin Between 1933 and 1934, while still a college student, Vittorio Erspamer (an Italian pharmacologist and chemist) published his first work on the histochemical characteristics of enterochromaffin cells using advanced techniques, not normally used at that time, such as diazo reactions, Wood's lamp andfluorescence microscopy.[2] In 1935, he showed that an extract prepared from enterochromaffin cells made intestinal tissue contract. Other chemists believed the extract contained adrenaline, but two years later Erspamer demonstrated that it was a previously unknown chemical, an amine, which he named enteramine.[2] In 1948, Maurice M. Rapport, Arda Green, and Irvine Page of the Cleveland Clinic discovered a vasoconstrictor substance in blood serum, and since it was a serum agent affecting vascular tone, they named it serotonin.[6] In 1952 it was shown that enteramine was the same substance as serotonin.[7] Another important chemical, also an amine, was discovered by Erspamer in 1948, in the salivary glands of the octopus, and therefore named by him octopamine.[8][9] (Erspamerův enteramin) Page, 1948

3 Serotonin DEPRESE PSYCHOZY ÚZKOST Cloninger TPQ AGRESIVITA SPÁNEK
PŘÍJEM POTRAVY SEXUÁLNÍ DYSFUNKCE DIURNÁLNÍ RYTMY

4 Serotoninové receptory
5HT F A B D E a,b 1 2 4 5 6 7 3 C Serotoninové receptory

5 Serotoninové receptory
5HT F A B D E a,b 1 2 4 5 6 7 3 C Serotoninové receptory Knock-outy, které zvyšují serotoni-novou transmisi presynaptický 5HT1A receptor, 5HT1B receptor, synaptický transportér a MAO Knock-outy, které snižují serotoni-novou transmisi tryptofanhydroxyláza, vesikulární monoaminový transportér

6 Behaviorální projevy vyřazení genů pro 5-HTR (zvířecí model)
Knock-out úzkost explorace [5HT] agrese stimulace ostatní MAOA NC  abnormalita v „barrel field“ [1] MAOB  PEA (fenyletylamin) SERT  ? abnormalita v „barrel field“ 5HT1A - 5HT1B 5HT2A ? ? vymizení odpovědi na halucinogen 5HT2B embryonálně letální 5HT2C záchvaty, obezita 5HT3 dosud není fenotyp 5HT5A  účinek LSD 5HT6 [1] Vzorkované, cylindrické, jasně viditelné šiky neuronů IV vrstvy somatosenzorické kůry u myší (terminály talamokortikální aferentace).

7 Behaviorální projevy vyřazení genů pro 5-HTR (zvířecí model)
Knock-out úzkost explorace [5HT] agrese stimulace ostatní MAOA NC  abnormalita v „barrel field“ [1] MAOB  PEA (fenyletylamin) SERT  ? abnormalita v „barrel field“ 5HT1A - 5HT1B 5HT2A ? ? vymizení odpovědi na halucinogen 5HT2B embryonálně letální 5HT2C záchvaty, obezita 5HT3 dosud není fenotyp 5HT5A  účinek LSD 5HT6 [1] Vzorkované, cylindrické, jasně viditelné šiky neuronů IV vrstvy somatosenzorické kůry u myší (terminály talamokortikální aferentace).

8 Neuronální okruhy nálady a jejich transmise
Glutamátergní GABA-ergní Dopaminergní Peptidergní Kognitivní aspekty jako paměť, beznaděj, bezmocnost, autoakuzace, suicidalita, chování / spánek, /chuť k jídlu, energie,  sex aj. Averzivní a „reward“ reakce  anhedonie, úzkost, motivace Vegetatitvní „adrenalinová“ reakce (TK, puls, zornice) Berton a Nestler 2006

9 Vývoj nemonoaminergních antidepresiv
Neví se, zda dosud používané animální modely mohou zachytit jiné než monoaminergní mechanismy antidepresivního účinku RCT (efficacy studies) jsou extrémně drahé a riskantní (placebo odpověď) To zvyšuje práh odvahy firem jít do neznáma Firmy snižují riziko mícháním nového mechanismu se starým (serotoninovým) Profit SSRI a SNRI byl tak vysoký, že demotivoval jít do rizika hledání nového Ale: s končícími patenty opět stoupá motivace hledat něco nového Berton a Nestler 2006

10 Vývoj nemonoaminergních antidepresiv
Neznáme geny pro depresi Nemáme dobrý model deprese: animální modely vycházejí ze stresu zdravých zvířat. Vztah mezi stresem a depresí však není triviální. Testovaná zvířata nemají ty správné genetické vlohy pro depresi!!! Není jasné odlišení deprese a úzkosti (ani v animálních modelech ani u lidí) Hledání nemonoaminergních antidepresiv je tedy založeno na monoaminergních modelech u zdravých jedinců!!! Berton a Nestler 2006

11 Neurobehaviorální výsledek
Animální modely deprese Pokusný spouštěč Etiologická validita Neurobehaviorální výsledek Konstrukční a predikční validita Nezabírá spolehlivě na antidepresiva Zabírá na akutní/ subchronické podání Chronické podávání Akutní stresory Nové prostředí Imobilizace Ponoření Šok do pacek bez úniku Explorační testy Open field, světlo-tma Zvýšené „plus“ bludiště Hyponeofagie Sociální interakce Dominance-submise Značkovací chování Vokalizace (distres) Sociální přiblížení-vyhýbání Časná manipulace Separace od matky Prenatální stres Chronické stresory CMS Psychosociální stres (isolace aj.) Navozené zoufalství Plavací test Zavěšení za ocas Naučená bezmocnost Léze Olfaktorní bulbektomie Testy založené na odměně Pití sacharózy Intrakraniální sebestimulace Novelty seeking Operantní podmiňování Sexuální chování Deplece monoaminů Reserpin Trp- Imunostimulace Endotoxin Zánětlivé cytokiny Neuroendokrinní testy DST Indukce stimulancii Amfetaminové stažení MDMA (ecstasy) Neurální ukazatele Neurogeneze (dospělý hipokampus) Objem hipokampu; [BDNF]

12 Neurobehaviorální výsledek
Animální modely deprese Pokusný spouštěč Etiologická validita Neurobehaviorální výsledek Konstrukční a predikční validita Nezabírá spolehlivě na antidepresiva Zabírá na akutní/ subchronické podání Chronické podávání Akutní stresory Nové prostředí Imobilizace Ponoření Šok do pacek bez úniku Explorační testy Open field, světlo-tma Zvýšené „plus“ bludiště Hyponeofagie Sociální interakce Dominance-submise Značkovací chování Vokalizace (distres) Sociální přiblížení-vyhýbání Časná manipulace Separace od matky Prenatální stres Chronické stresory CMS Psychosociální stres (isolace aj.) Navozené zoufalství Plavací test Zavěšení za ocas Naučená bezmocnost Léze Olfaktorní bulbektomie Testy založené na odměně Pití sacharózy Intrakraniální sebestimulace Novelty seeking Operantní podmiňování Sexuální chování Deplece monoaminů Reserpin Trp- Imunostimulace Endotoxin Zánětlivé cytokiny Neuroendokrinní testy DST Indukce stimulancii Amfetaminové stažení MDMA (ecstasy) Neurální ukazatele Neurogeneze (dospělý hipokampus) Objem hipokampu; [BDNF]

13 CRF systém u deprese CRF1 CRF2 LH= lat. hypotalamus
Bdělost Úzkostné chování Narušené sexuální chování Narušený spánek CRF2 Pomalá adaptivní úprava  chuť k jídlu Aktivace HPA osy Centrální dráhy Periferní dráhy Kůra nadledvin LH= lat. hypotalamus LDT= laterodorsální tegmentální jádro Berton a Nestler 2006

14 CRF systém u deprese Overexprese či intracerebrální aplikace CRF deprese CRF obsluhuje amygdalu, BNST a související okruhy CRF1 a CRF2 CRF1 antagonisti  úzkost a strach u hlodavců Animální modely ale ± Hepatotoxicita a farmakokinetika Zatím zklamání CRF2 KO myši  úzkost Ale: CRF2 antagonistideprese v naučené bezmocnosti a CMS Naděje?

15 Vasopresin u deprese Stres VPCRFACTH
VP se nachází v amygdale a BNST V1a a V1b receptory VP u deprese SSRI  VP V1b antagonisti deprese u hlodavců via amygdala Ale: V1b KO myši  normální reakce na stres Netestováno u lidí

16 Glukokortikoidy u deprese
Glukokortikoidy  CRF v amygdale a BNST GR2 a GR1 (mineralokortikoidy) receptory Selektivní delece na GR2 HPA; deprese TG myši GR2 v předním mozku  citlivější na antidepresiva Antidepresivazpětnou vazbu a GR2 v hipokampudeprese Polymorfismus FKBP5afinita GR pro kortizol rychlejší odpověď na antidepresiva Glukokortikoidyhipokampus GR antagonista mifepriston? Metopiron (metyrapon)? Kóduje ko-chaperon proteinu tepelného šoku HSP90 Boyle et al. 2005 Virový vektorchiméra GR estrogenový efekt neurotoxicita Wei et al. 2004 III. fáze klinického zkoušení Binder et al. 2004 Inhibitor syntézy glukokortikoidu

17 Neurokinin u deprese Látka P  centrální mediátor bolesti
Lokální aplikace agonistů LP firing l.coeruleus, únikové chování, kardiovaskulární aktivace NK1 antagonisti účinky stresu SP a NK1 KO myši anxiolytický a antidepresivní fenotyp Blokáda NK1 hipokampální neurogeneze Klinické zkoušení morfolinů zklamání Rupniak et al. 2004 Blier et al. 2004 Kramer et al. 1998

18 BDNF u deprese BDNF – malá molekula, afinní k TrkB (tyrosin-kináza)
Obtížný farmakologický cíl Neví se, které BDNF dráhy jsou pro antidepresivní působení důležité Komplikací je různé působení v různých částech mozku Např. ve VTA stres  BDNF(!) a xBDNF deprese(!) Myš KO BDNF ve VTAdeprese v modelu sociální prohry Ostatní růstové faktory (FGF aj.) Berton et al. 2006 Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science Feb 10;311(5762):864-8.

19 Inhibitory PDE u deprese
PDE – katalyzuje degradaci cAMP a cGMP Rolipram vskutku působil antidepresivně Ale: Rolipram a PDE4 inhibitory intenzivní nausea a vomitus PDE4 inhibitory BDNF v hipokampu via cAMPCREB Bohužel zatím nelze odlišit působení v hipokampu (žádoucí) a kmeni (zvracení). Navíc cAMPCREB v nc.accumbens deprese(!) Komplikací je různé působení v různých částech mozku Naděje je v podtypech PDE4A-D s dalšími variantami. Duman 2004 Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science Feb 10;311(5762):864-8.

20 Glutamát u deprese Výrazný antidepresivní efekt ketaminu
Inhibitor uvolnění glutamátu Výrazný antidepresivní efekt ketaminu Ale: psychotomimetické působení Hledají se slabší antagonisté NMDA (memantin? Riluzol?) Delece podjednotky 4 NMDA anxiolytické a antidepresivní působení Aktivace AMPA BDNF AMPA potenciátory antidepresivní v modelech Monoaminergní antidepresivapodporují AMPA rec.funkci Zarate et al. 2006 Miyamoto et al. 2002 Mathew SJ, Manji HK, Charney DS. Novel Drugs and Therapeutic Targets for Severe Mood Disorders. Neuropsychopharmacology Jan 2 [Epub ahead of print] Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, Brutsche NE, Ameli R, Luckenbaugh DA, Charney DS, Manji HK. A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Arch Gen Psychiatry Aug;63(8): Mathew et al. 2008

21 Hypotalamické peptidy u deprese
„Feeding peptides“ MCH (melanin-koncentrující hormon), orexigen MCH1 receptor v nc.accumbens Antagonisti MCH1 receptoru antidepresivní v modelu plavacího testu Podobně myši KO pro MCH1 Zatím potíže s klinickým zkoušením na lidech Orexin (hypokretin) Neuropeptid Y Melanokortin (MSH) anorexigenní CART Regulují nejen orexii ale i „reward“ systémy a anhedonii Saito et al. 1999 Cocaine- and amphetamine-regulated transcript Berton a Nestler 2006

22 Další strategie u deprese
Antagonisté  opioidních receptorů StresCREBdynorfin v nc.accumbensanhedonie  antagonisti  antidepresivní u hlodavců Mague et al. 2003

23 Další strategie u deprese
Antagonisti nebo agonisti CB1 kanabioidních receptorů Ligandy CB1 receptorů suspektně antidepresivní Není jasno v modelech a směru působení Cytokiny IL-1, IL-6, TNF-, IF- působí depresoidně: anhedonie, sociální interakce, únava. IF- v terapii hepatitidy C působí deprese (!). Cytokiny jsou regulovány stresem a antidepresivy Galanin Exprimován na NA a 5HT neuronech, ligandy antidepresivní? Viveros et al. 2005 Dunn et al. 2005 Holmes et al. 2005

24 Další strategie u deprese
Inhibitory histon-deacetylázy (HDAC) HDAC potlačuje genovou transkripci. Její inhibitory neuronální plasticitu (?) a zlepšují paměť, adiktivní chování aj. Valproát je slabým HDAC inhibitorem Antidepresiva regulují histonovou acetylaci v mozku Imipramin [HDAC5] v hipokampu, což je nutné k antidepresivnímu účinku v modelu sociální porážky Látky s účinkem na chromatin jsou cílem dalšího zkoumání Tkáňový plasminogenový aktivátor tPA mediuje účinek stresu a CRF na amygdalu. Myši bez tPA odpověď na CRF. tPA má zřejmě i jiný substrát než plasminogen Levenson et al. 2005 Matys et al. 2004

25 Možné terapeutické modality u schizofrenie:
X D2 v NAC a striatu  DA v PFC;  D1 v PFC X 5-HT2A  5-HT1A (ale ne )  NMDA;  AMPA  ACH v kůře Genové manipulace (COMT)? GF exprese? Vakcinace? (Protilátky proti protilátkám) Kombinace?

26 Vakcinace Ligatura tibiálního a peroneálního nervu Interakce mezi imunitním a nervovým systémem (např. Horáček et al. 2011) Schenk a spol. imunizovali proti DAT (Nature 1999) Avšak DATi vede k encefalitidě (Ferrer et al. 2004) Reakce na to jsou mono- a polyklonální protilátky jako bapineuzumab, solanezumab, ponezumab, ganterenumab, BAN2401, gammaguard a octagam v klinickém zkoušení. (Tabira et al. 2011) Vakcíny podjednotek NR2B účinné proti experimentální neuropatické bolesti u potkanů (Wang a spol. 2007) Vakcinace proti závislosti na kokainu (Kosten et al.2002; Martell et al. 2004;2009) Kokainový hapten konjugovaný s inaktivovaným cholerovým toxinem B vede k molekule schopné vyvolat imunitní odpověď Ann Pharmacother. 2011 Oct;45(10): Epub 2011 Sep 13. The vaccine-autism connection: a public health crisis caused by unethical medical practices and fraudulent science. Flaherty DK. Source Department of Pharmaceutical and Administrative Sciences, University of Charleston School of Pharmacy, Charleston, WV, USA. Abstract In 1998, Dr. Andrew Wakefield, a British gastroenterologist, described a new autism phenotype called the regressive autism-enterocolitis syndrome triggered by environmental factors such as measles, mumps, and rubella (MMR) vaccination. The speculative vaccination-autism connection decreased parental confidence in public health vaccination programs and created a public health crisis in England and questions about vaccine safety in North America. After 10 years of controversy and investigation, Dr. Wakefield was found guilty of ethical, medical, and scientific misconduct in the publication of the autism paper. Additional studies showed that the data presented were fraudulent. The alleged autism-vaccine connection is, perhaps, the most damaging medical hoax of the last 100 years. _____________ Rinsho Shinkeigaku. 2011 Nov;51(11): Antibody therapy for Alzheimer's disease. Tabira T, Matsumoto SE, Jin H. Department of Diagnosis, Prevention and Treatment of Dementia, Graduate School of Medicine, Juntendo University. In order to avoid Abeta-induced autoimmune encephalitis, several monoclonal and polyclonal antibodies are in clinical trials. These are bapineuzumab, solanezumab, ponezumab, gantenerumab, BAN2401, gammaguard and octagam. Since each antibody has a different antigen epitope of Abeta, anti-amyloid activities are different. It is unknown which antibody is effective for Alzheimer disease, and we must wait for the result of clinical trials. Some patients who developed tissue amyloid plaque immuno-reactive (TAPIR) antibody showed slower decline after AN-1792 vaccination. We developed TAPIR-like monoclonal antibody, which was found to react with Abeta oligomers preferentially. První vakcína: Schenk D, Barbour R, Dunn W, Gordon G, Grajeda H, Guido T, Hu K, Huang J, Johnson-Wood K, Khan K. et al. Immunization with amyloid-beta attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse [see comments] Nature. 1999;400:173–177. Ale: Ferrer I, Rovira MB, Guerra MLS, Rey MJ, Costa-Jussa F. Neuropathology and pathogenesis of encephalitis following amyloid-beta immunization in Alzheimer's disease.Brain Pathol. 2004;14:11–20. __________________ Neuropatická bolest: Chin Med J (Engl). 2007 Apr 20;120(8):643-7. Evaluation of NR2B peptide as subunit vaccines against experimental neuropathic pain. Wang GM, Tian YK, Chen JP, Tian XB, Gao F, Yang H, An K, Ma GP. Department of Anaesthesiology, Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China. BACKGROUND: NR2B containing N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor plays an important role in the facilitation and maintenance of neuropathic pain. The discrete distribution of NR2B subunit in the central nervous system (CNS) may support reduced side effects of agents that act selectively at this site. Therefore, we investigated the hypothesis that a humoral autoimmune response targeting the NR2B subunit ofNMDA receptor relieves pain like behaviours produced by peripheral injury. METHODS: Rats were immunized subcutaneously with NR2B-Keyhole Limpet Hemocyanin (NR2B-KLH) three times at two-week intervals. NR2B specific IgG titres in sera and cerebrospinal fluid were determined by indirect ELISA. Seven days after the third immunization, 2 of the 3 terminal branches of the sciatic nerve (tibial and common peroneal nerves) were tightly ligated. Behavioural testing was carried out on every other day after surgery, until 7 days after surgery. The lumbar spinal cord (L4-6) was removed on day 7 after ligation. The expression of NR2B protein in the lumbar spinal cord was determined using Western blotting. RESULTS: After the second vaccination, NR2B specific IgG in sera was detected to be > 0.5 microg/ml in six of nine rats. After the thirdvaccination, all the immunized rats had > 2.2 microg/ml. Titres of NR2B specific IgG in sera peaked 42 days post initial immunization and persisted for over 70 days. No NR2B specific IgG was detected in sera from PBS or KLH group. The behavioural thresholds in NR2B group were significantly higher than those in PBS and KLH groups on day 7 after ligation. NR2B specific IgG in CSF in NR2B group could not be detected on day 1 before spinal dissection; but could be detected on day 7 after surgery. The expression of NR2B protein in group NR2B was significantly lower than in PBS and KLH groups on day 7 after surgery. CONCLUSION: The NR2B peptide could be used as a vaccine against neuropathic pain, which could be associated with reduction of NR2B protein in the lumbar spinal cord. ____________________ Cocaine vaccine Substance abuse vaccines represent an exciting area of promise in the treatment of chemical dependency. The introduction of these agents into our pharmacologic armamentarium represents an important shift in our conceptualization of drug use, since its foundation rests upon the idea of substances of abuse as agents 'foreign' to the body and susceptible to immunologic mechanisms. Currently, clinical trials for vaccines treating both cocaine and nicotine dependence are ongoing, with vaccines for methamphetamine and heroin in preclinical development stages. The cocaine vaccine, TA-CD, is composed of a cocaine hapten conjugated to inactivated cholera toxin B, resulting in the creation of a molecule capable of stimulating an antibody response [79]. These antibodies are cocaine specific; ingestion of the substance by any means (intranasal, inhalational, intravenous) results in its binding and the creation of immune complexes unable to cross the blood-brain-barrier due to their relatively larger size. These molecules are then broken down by cholinesterases in the circulation, converting the cocaine into inactive metabolites that are then excreted [80]. In phase I clinical study (N = 34), participants receiving TA-CD were able to mount an immunologic response resulting in the creation of cocaine-specific antibodies [81]. Subjects reported a reduction in the subjective effects and euphoria from smoked cocaine [82,83]. Similarly positive findings were found during a phase II clinical study of two dose levels (100 ug × 4 injections, or 400 ug × 5 injections)[82]. Subjects receiving the higher dose were found to have higher mean antibody levels and were also more likely to remain abstinent at six-month follow-up (relapse in 89% in the low-dose group compared to 43% in the high-dose group) [82,80]. In the initial phase IIb trial (N = 115), TA-CD was administered to methadone-maintained cocaine-dependent individuals at a single dose (360 ug × 5 injections) in comparison to placebo. Those subjects with high antibody production were found to have a greater percentage of cocaine-free urines [84]. In all phases of testing, the safety profile of the vaccine was favorable, with any serious adverse effects being deemed unrelated to the vaccine. Currently, TA-CD is undergoing large-scale, multisite, phase IIb clinical testing, although there are limitations in these studies including only 40% of the patients attaining fully blocking levels of antibodies. Better adjuvants are clearly needed. Kosten TR, Rosen M, Bond J, Settles M, St Clair Roberts J, Shields J, Jack L, Fox B. Human therapeutic cocaine vaccine: safety and immunogenicity. Vaccine. 2002;20:1196–1204. Martell BA, Mitchell E, Poling J, Gonsai K, Kosten TR. Vaccine pharmacotherapy for the treatment of cocaine dependence. Biol Psych. 2005;58:158–164. Haney M, Kosten TR. Therapeutic vaccines for substance dependence. Expert Rev Vaccines. 2004;3:11–18. Martell BA, Orson FM, Poling J, Mitchell E, Rossen RD, Gardner T, Kosten TR. Cocaine vaccine for the treatment of cocaine dependence in methadone- maintained patients: a randomized, double blind, placebo-controlled efficacy trial. Arch Gen Psych. 2009;66:1116–1123.

27 Vakcinace neléčené pok pok pok Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 May 25;101(21): Epub 2004 May 12. T cell deficiency leads to cognitive dysfunction: implications for therapeutic vaccination forschizophrenia and other psychiatric conditions. Kipnis J, Cohen H, Cardon M, Ziv Y, Schwartz M. Source Department of Neurobiology, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel. Erratum in Proc Natl Acad Sci U S A Sep 27;102(39):14122. Abstract The effects of the adaptive immune system on the cognitive performance and abnormal behaviors seen in mental disorders such asschizophrenia have never been documented. Here, we show that mice deprived of mature T cells manifested cognitive deficits and behavioral abnormalities, which were remediable by T cell restoration. T cell-based vaccination, using glatiramer acetate (copolymer-1, a weak agonist of numerous self-reactive T cells), can overcome the behavioral and cognitive abnormalities that accompany neurotransmitter imbalance induced by (+)dizocilpine maleate (MK-801) or amphetamine. The results, by suggesting that peripheral T cell deficit can lead to cognitive and behavioral impairment, highlight the importance of properly functioning adaptive immunity in the maintenance of mental activity and in coping with conditions leading to cognitive deficits. These findings point to critical factors likely to contribute to age- and AIDS-related dementias and might herald the development of a therapeutic vaccination for fighting off cognitive dysfunction and psychiatric conditions. pok Cop-1 (glatiramer acetát [kopolymer-1, slabý agonista četných self-reaktivních T bb]) brání narušení paměti a učení, vyvolanému MK-801. Na obr. jsou plavací strategie myší imunizovaných Cop-1/CFA nebo PBS/CFA, a o týden později injikovaných MK-801. Naivní myši sloužily jako kontroly. Cop-1-vakcinované myši, podobně jako naivní, se naučily plavat pryč od stěny a nalézt platformu uvnitř bazénu. Méně účinná byla strategie myší po MK-801, vakcinovaných vehiculem. Kipnis et al. 2004

28 Vakcinace „Madin-Darby canine kidney (MDCK) epithelial cell“
Neúčinná kontrola Background Numerous pre-clinical studies and clinical trials demonstrated that induction of antibodies to the β-amyloid peptide of 42 residues (Aβ42) elicits therapeutic effects in Alzheimer's disease (AD). However, an active vaccination strategy based on full length Aβ42 is currently hampered by elicitation of T cell pathological autoreactivity. We attempt to improve vaccine efficacy by creating a novel chimeric flu vaccine expressing the small immunodominant B cell epitope of Aβ42. We hypothesized that in elderly people with pre-existing memory Th cells specific to influenza this dual vaccine will simultaneously boost anti-influenza immunity and induce production of therapeutically active anti-Aβ antibodies. Methods Plasmid-based reverse genetics system was used for the rescue of recombinant influenza virus containing immunodominant B cell epitopes of Aβ42 (Aβ1-7/10). Results Two chimeric flu viruses expressing either 7 or 10 aa of Aβ42 (flu-Aβ1-7 or flu-Aβ1-10) were generated and tested in mice as conventional inactivated vaccines. We demonstrated that this dual vaccine induced therapeutically potent anti-Aβ antibodies and anti-influenza antibodies in mice. Conclusion We suggest that this strategy might be beneficial for treatment of AD patients as well as for prevention of development of AD pathology in pre-symptomatic individuals while concurrently boosting immunity against influenza. J Transl Med. 2011; 9: 127. The immunological potency and therapeutic potential of a prototype dual vaccine against influenza and Alzheimer's disease Hayk Davtyan,1,2 Anahit Ghochikyan,1 Richard Cadagan,3 Dmitriy Zamarin,3 Irina Petrushina,2 Nina Movsesyan,2 Luis Martinez-Sobrido,4Randy A Albrecht,3,5 Adolfo García-Sastre,3,5,6 and Michael G Agadjanyan1,2 Exprese β-amyloidového epitopu B buněk chimérickým virem chřipky WSN (WSN-Aβ1-10 and WSN-Aβ1-7). MDCK buňky infikované WSN-Aβ1-10 a WSN-Aβ1-7 byly imunopozitivní na anti-Aβ a anti-HA protilátky, zatímco buňky infikované WSN-WT byly imunopozitivní pouze na anti-HA protilátky. Hayk et al. 2011

29 Shrnutí („take away message“) Netradiční neurotransmitery Stimulace
Imunomodulace, vakcíny Alzheimerova demence Závislosti Bolest Schizofrenie? Deprese? Höschl, Cairo 2005 29