Metabolismus steroidů Pavla Balínová

Cholesterol je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském organismu je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy) je složkou plasmatických membrán

Struktura cholesterolu „volný“ cholesterol ester cholesterolu Obrázky byly převzaty z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Syntéza cholesterolu orgánová lokalizace: játra, střevo, kůže, kůra nadledvin subcelulární lokalizace: hladké endoplaz. retikulum (ER) množství: asi 1 g denně = endogenní cholesterol, asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný původ) ●regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza ●hladina cholesterolu v buňce je regulována proteiny ER: SREBP (sterol regulatory element binding protein) a SCAP (SREBP cleavage activating protein)

Stupně syntézy cholesterolu syntéza mevalonátu z acetyl-CoA syntéza izopentenyldifosfátu („aktivní izopren“) z mevalonátu syntéza skvalenu ze 6 jednotek izopentenyldifosfátu cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu

Syntéza 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) 2x acetyl-CoA → acetoacetyl-CoA + acetyl-CoA HMG-CoA Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Vznik mevalonátu redukce HMG-CoA pomocí NADPH + H+ na mevalonát klíčový regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Syntéza izopentenyldifosfátu fosforylace mevalonátu (2 ATP) → mevalonyldifosfát → dekarboxylace za účasti ATP → izopentenyldifosfát („aktivní izopren“) Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Syntéza skvalenu sériemi reakcí je syntetizován skvalen přes geranyldifosfát a farnesyldifosfát (15 C) redukční činidlo je NADPH + H+ skvalen obsahuje 30 C atomů Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Syntéza cholesterolu skvalen je cyklizován za spotřeby O2 a NADPH + H+ za vzniku lanosterolu → odštěpení 3 methylových skupin → cholesterol Obrázek byl převzat z http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/ cholesterol.htm

Regulace syntézy cholesterolu Regulační enzym HMG-CoA-reduktáza hormonální stimulace inzulínem a trijódtyroninem, naopak glukagon inhibuje enzym glukagon → ↑ cAMP → fosforylace enzymu → inhibice inzulín → ↓ cAMP → defosforylace enzymu → aktivace cholesterol působí jako represor proteosyntézy enzymu exogenní cholesterol (z potravy) inhibuje enzym kompetitivní inhibitory – léky např. lovastatin (struktura podobná mevalonátu)

Metabolické osudy cholesterolu Co se stane s vytvořeným cholesterolem?? Esterifikace za katalýzy lecithin:cholesterolacyltransferázou (LCAT) → přenos acylu mastné kyseliny na –OH skup. cholesterolu v poloze 3 → lipoproteiny Cholesterol syntetizovaný v játrech: - poločas molekul se čítá ve dnech → asi 75% je přeměněno na žlučové kyseliny Cholesterol syntetizovaný v kůži: → přeměna na 7-dehydrocholesterol → vitamín D (kalcitriol) Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz → steroidní hormony

Žlučové kyseliny cesta, jak se zbavit cholesterolu syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče primární žlučové kyseliny: cholová a chenodeoxylová bakterie ve střevě ● sekundární žlučové kyseliny: deoxycholová a lithocholová funkce: emulgace lipidů ve střevě → trávení a absorpce Obrázek byl převzat z knihy: T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů cholesterol je metabolický prekurzor všech steroidních hormonů při syntéze hormonů se mění počet C atomů: z 27 na 21, 19 nebo 18 konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách

Hormonální stimulace biosyntézy steroidních hormonů Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Adrenální steroidní hormony Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Adrenální steroidní hormony Cholesterol → odstranění 6 C atomů z postranního řetězce → pregnenolon (21 C) progesteron (21 C) hydroxylace hydroxylace v poloze 21 a 11 v poloze 17, 21 a 11 aldosteron (21 C) kortizol (21 C) mineralokortikoidy glukokortikoidy

Mužské pohlavní hormony Cholesterol → pregnenolon → progesteron (vaječníky, varlata) → DHEA (19 C) Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Mužské pohlavní hormony DHEA androstendion hydrogenace v poloze 17 Leydigovy bb. ve varleti testosteron dihydrotestosteron Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Ženské pohlavní hormony Progesteron Testosteron → odštěpení 18. C atomu a aromatizace (aromatáza) → estradiol (18 C) V tukové tkáni je také lokalizována aromatáza: androgeny → estrogeny Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

Degradace steroidních hormonů steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A inaktivační reakce převládají v játrech konjugace s kyselinou glukuronovou nebo sírovou vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí

Lipoproteiny = transportéry lipidů a cholesterolu Obrázek byl převzat z http://www.zdravcentra.cz/cps/rde/xchg/zc/xsl/3141_7011.html

Lipoproteiny druh zdroj nejčetnější složka významné apolipoproteiny transportují hlavně chylomikróny střevo TAG B-48, C-II, E TAG z potravy do extrahepatálních tkání VLDL játra C-II, B-100 nově syntetizované TAG do tkání IDL estery cholesterolu, TAG, fosfolipidy B-100 zbytky VLDL do tkání LDL estery cholesterolu cholesterol do tkání HDL fosfolipidy A-I, E, C-II cholesterol z jater do tkání a zpět do jater

Koncentrace lipoproteinů v séru HDL do 2.6 mmol/l LDL do 3.9 mmol/l Celkový cholesterol do 5.0 mmol/l Je zřejmé, že referenční intervaly se liší nejen podle věku, pohlaví, diety, ale též etnicky a regionálně. Hodnoty byly převzaty z Ústavu biochemie a patobiochemie 3. LF UK a FNKV

Jak je možno ovlivnit koncentraci LDL cholesterolu? snížení frakce LDL: dieta se zvýšeným obsahem nenasycených mastných kyselin, estrogeny, příjem malého množství alkoholu, farmaka zvýšení frakce LDL: přejídání (především potrava s vyšším obsahem živočišných tuků, deficit či mutace LDL-receptorů, diabetes, alkohol ve velkém množství, kouření prevence aterosklerózy: antioxidanty (vit. C a E), vláknina