Jištění kvality technologických procesů 3. Procesy ve farmaceutické výrobě

Procesy ve farmaceutické výrobě 3.1. Základy výrob lékových forem Základní lékové formy (definice, pojmy, názvy forem, technologická schémata ) 3.2. Základní procesy a zařízení Příklady typických procesů ve faramaceutické výrobě s ukázkami výrobních zařízení 3.3. PLF a jejich specifické parametry

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem Gastrointestinální – perorální léky Léky aplikované zažívacím systémem - kapalné a tuhé dispersní systémy Pevné (PLF Pevné lékové formy – SDF Solid dosage forms ): (hrubé disperzní systémy - tuhé fáze ve fázi plynné): prášky, granulované prášky, granuláty, pelety , želatinových tobolky tvrdé nebo měkké, želatinové perly, tablety, obdukované - potahované tablety Kapalné a polotekuté (TLF, PTLF) : (roztoky,kapky, emulze, suspenze) ve formě kapek, sirupů apod.

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem Parenterální léky léky aplikované vpichem Injekce, infúze Tekuté lékové formy sterilní TLF ( LDF Liquid dosage forms )

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem Topické léky Léky aplikovatelné povrchově Masti, krémy - emulze, suspenze, čípky, sterilní masti a krémy Polotekuté lékové formy nesterilní i sterilní PTLF ( SLDF Semi-liquid dosage forms )

Pevné lékové formy Nejfrekventovaněší léková forma se snadnou aplikací. Zde bude uvedena pouze základní informace k této formě a to forma tablet, tobolek a dávkovaných granulátů nebo směsí prachů a granulátů.

Pevné lékové formy Tablety Tuhé pevné tvarově definované výlisky práškových směsí připravených mísením, granulací a smísením ( příprava směsi pro tabletování ) Tablety např. ploché válcovité, čočkovité, čtverce apod.

Pevné lékové formy Želatinové tobolky s pevným, kapalným nebo pastovitým obsahem Tvrdé tobolky Tvoří je dva duté válcové části, které do sebe zapadají. Do užší části se naplní léčivo, které se uzavře širší částí. Aplikace těchto tobolek je výhradně perorální. Měkké tobolky Jsou lékové formy různého tvaru a pevností želatinové stěny, která tvoří obal ze želatinové hmoty, ve chvíli kdy dochází k plnění dávkovaného léčiva. Podávají se rektálně nebo orálně.

Schéma výroby tablet Navažování Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina Tabletování Obdukce Adjustace

Tekuté lékové formy sterilní Injekce ( sterilní roztoky,emulze, suspenze ) Intravenozní infúze (vodné roztoky nebo emulze o/v ) Sterilní lék : lék ve kterém se odstranily nebo zničily živé a životaschopné mikroorganismy Bezpyrogenost parenterálií: nepřítomnost bakteriálních endotoxinů ( pyrogennost roztoků kontaminovaných gram- negativními mikroorganismy - lipopolysacharidy )

Schéma výroby injekcí Rozpouštění Roztok Navažování Sterilizace Filtrace Suspendace Rozplňování Injekce Adjustace

Polotekuté lékové formy Nejčastější formou je forma aplikovatelná topicky nebo-li na určitém místě povrchu organismu Formy jsou založeny na aplikacích Mastí Gelů Pěn Emulzí - krémů (hydrofilní o/v, hydrofobní v/o), Suspenzí Ve formě : balených mastí a krémů a gelů tekutých suspenzí Čípků ………

Schéma výroby topických léků Směšování Navažování Suspendace Emulgace (Sterilizace) Homogenizace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace

3.2. Základní procesy a zařízení V kostce se seznámíme s výrobními procesy, které jsou specifické pro výrobu ve farmacii. Vycházíme ze znalosti základních procesů z chemického inženýrství. Specifická zařízení,budou stručně popsána.

Navažování. \Navažovací - vzorkovací box Ro. jpg;. \Navažování zkoušky Navažování ..\Navažovací - vzorkovací box Ro.jpg; ..\Navažování zkoušky.jpg; ..\Navažovny zkoušky 2 Ro.jpg Navažování je prvním procesním krokem při výrobě lékových forem . Je nutné vnímat ho z pohledu tokového, tedy materiálového (tok materálu – vstup materiálu , logistický pohled, materiálový pohyb ), z pohledu technologického - procesního kroku spojeného s farmaceutickými zásadami SVP (kvalita, druh, množství ). ( o vahách a systémech navažování viz dále spec. Přednášky)

Síta a sítování ..\Sítovačka FREWITT.jpg Velikost – definice dle Lékopisu - viz dále Zhotoveny z tkanin a materiálů odolávajících korozi ( mosazná pletiva, nerez, polyamid) Prosévací plocha rovinná,válcová, hranolová, kuželová

Síta a sítování Nehybná ( prosévání proudem vzduchu ) Pohyblivá síta ( horizontálně: vratný posun, otáčení, vertikální : kolmo k prosévací ploše: chvění, vibrace )

Mlýny a mletí Kolíkový mlýn Kulový mlýn Fluidní mikromlýn Mletí hrubé, jemné, velmi jemné

Sušení Vlhkost materiálu Celková vlhkost, volná vlhkost, vázaná vlhkost Odstraňování vlhkosti mechanicky – odstředění, lisování, filtrace Odstraňování vlhkosti tepelně – obvykle sušící prostředí je vzduch Odstraňování vlhkosti FCH např. adsorpcí

Sušení Absolutní vlhkost vzduchu ( kg vody na kg vzduchu ) Relativní vlhkost vzduchu ( parciální tlak vody k nasycenému parciálnímu tlaku – rovný parciálnímu tlaku nasycené páry při teplotě vzduchu ) Vlhkost vzduchu - Wikipedie, otevřená encyklopedie.htm Fázová rovnováha mezi vlhkým materiálem a vzduchem a hnací síla

Sušení a Sušící zařízení ..\Sušárna Glatt.JPG Přetržité a nepřetržité – Diskontinuální - kontinuální Kontaktní ( skříňové, lískové, vakuové ) Konvekční (fluidní, rozprašovací) Fluidní sušárny – kombinace sušení a granulace ( přestup tepla konvekcí a difuzí ) Teplota materiálu Teplota výstupního vzduchu Průtok vzduchu Teplota vlhkého teploměru

Procesy granulace, směšování a homogenizace Spojování částic do větších shluků za účelem rovnoměrnější distribuce částic. Granulát je zpravidla směsí účinné látky s látkami pomocnými a plnícími. Granulát pak po prosítování případném smísení s dalšími látkami, homogenizaci směsi a vytvoření tabletoviny umožňuje tabletování nebo briketování nebo jinou formu kompaktace

Procesy granulace, směšování a homogenizace Mokrá granulace Směs účinných a pomocných látek se důkladně promíchá a následně zvlhčí vlhčidlem např. vodou. Významnou roli hraje druh pojiva (želatina, upravený škrob apod.) .

Procesy granulace, směšování a homogenizace Mokrá granulace Doba granulace , kompaktnost granulátu – „odpor“ odpovídající nárustu příkonu míchadla Vliv fyzikálních vlastností účinné látky a pomocných látek, vlastností vlhčiva vč, teploty a rychlosti dávkování

Procesy granulace, směšování a homogenizace Suchá granulace Granulace např. lisováním, briketováním Bez použití vlhčiva Vhodná pro látky citlivé na vlhkost Vliv tepla při vysokých lisovacích tlacích na účinnosu látku Zařízení : válcové kompaktory

Granulační zařízení Grall

Granulátor

Homogenizace Homogenizace je proces, který vede ke vzniku homogenní ( stejnorodé ) soustavy. Např. Směs pro výrobu před granulací, po granulaci, prosté mísení, tabletovina, triturace

Homogenizace ..\Homogenizátor Scholl.jpg ..\Kontejner.png Homogenizační / mísící zařízení : možnost „expanze“ materiálu - dostatečný prostor Vliv vlastností míseného materiálu Nízký poměr účinné látky vyžaduje postupné mísení – triturace

Homogenizace Stupeň promísení Segregace částic ( velikost, měrná hustota, elektrostatické síly, proudění vzduchu ) Velikost částic a granulometrické složení směsi Sypná hustota a setřesná hustota

Homogenizační zařízení Mísící krychle Dvojkužel, V mísič, válcový mísič Hruška ( rotační homogenizátor ) Kontejnery – rotace na tamblerech – překlopných stolicích Verikální homogenizátory

Kontejner 500 l

Tabletování Tabletování je tvarování lisováním. Lisovatelnost resp. stlačitelnost sypkého materiálu je vlastností sypkého materiálu. Elastická a plastická deformace - překročení meze toku (zhutňování a uspořádávání částic, únik vzduchu ze sloupce tabletoviny) Vliv tvaru a velikosti částic, pórovitost, teplota tání, lepení na matrice a razidla, vliv vlhkosti tabletoviny

Tabletování Matrice a razidla , plnící botka Tabletovací zařízení Excentrické lisovací stroje Rotační tabletovací stroje ( 6 až 60 matric ), výkon okolo 50 – 150 tis. tablet za hodinu Fáze lisování: Naplnění matrice Lisování Vysunutí hotové tablety

Tabletovací zařízení

Zařízení a Specifikace Jištění kvality technologických procesů_kap 4. Doplněk_ ZAŘÍZENÍ Příprava realizace_ RR.ppt

3.3. PLF a jejich specifické parametry Částice Parametry : procesu API MZP HV

Měření velikosti částic Sítová analýza Kaskáda sít – stanovuje se množství zádrže na sítě nebo množství, které propadlo sítem Mikroskopické stanovení Laserová metoda Histogram : hmotnostní a počet částic

Klasifikace velikosti částic prášků Čísla síta ( jmenovitá velikost otvorů v μm ) dle lékopisu: 2000, 1400, 1000, 710, 500, 355, 250, 180, 125, 90, 63, 45, 38 Klasifikace velikosti částic prášků sítováním Hrubé 95 % menších 1400 μm, max 40 % pod 355 Středně jemné 95% menších 355, max 40% pod 180 Jemné 95% menších 180, max 40% pod 125 Velmi jemné 95% menších 125, max 40% projde 90 Super jemné nejsou definovány , ale zpravidla menší než 90, většina menší než 63 nebo 45

Příklad Částice

Příklad Počet a hmota

Parametrizace Příklad parametrů ( veličin ) sledovaných a měřených při procesech výroby PLF

Parametry Parametry procesu: doba granulace, výkon míchadla při granulaci, použité síto, otáčky při homogenizaci, doba homogenizace, rychlost nástřiku potahovací suspenze, rozmezí rychlosti tabletování nebo kapslování, úplnost a správnost balení při adjustaci

Parametry chemická identita obsah rozkladných produktů Parametry API: chemická identita obsah rozkladných produktů distribuce částic specifické zkoušky

Parametry Parametry meziproduktu: homogenita obsahu u tabletoviny nebo kapsloviny, příp. tablet nebo jader sypná hmotnost, vlhkost tabletoviny nebo kapsloviny  disoluční profil průměrná hmotnost a hmotnostní stejnoměrnost  pevnost, oděr, rozpad tablet – dle charakteru LF průměrný obsah účinné látky a obsahová stejnoměrnost pro LF s obsahem API méně než 25 mg nebo 25 % na hmotnost tbl.  

Parametry Parametry hotového výrobku: mikrobiologická kontrola přípravku v blistru    kontrola těsnosti v blistru (leak test); kontrola uzavření lahviček úplnost balení další specifické zkoušky HV ( šarže, expirace, identita skládačky, letáku.....)

JKTP Konec přednášky č.3