Jištění kvality technologických procesů 3. Procesy ve farmaceutických výrobách Jištění kvality technologických procesů

Chemické a farmaceutické inženýrství Řada procesů – jednotkových procesů- které jsou předmětem Chemického inženýrství jsou ve farmaceutické výrobě aplikované ve vlastní výrobě. Jde vedle navažování o granulace, rozpouštění, sušení, mletí, homogenizace atd.

Obsah Procesy ve farmaceutických výrobách Základy výrob lékových forem Procesy a zařízení PLF Ukázky zařízení Témata a otázky

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Výrobní procesy probíhají na zařízeních, které přímo nebo nepřímo ovlivňují nebo mohou ovlivnit kvalitu produktu resp. meziproduktu. Máme na mysli veškeré operace na surovinách a materiálech, které jsou postupně zpracovávány účinkem těchto procesů. Rozhodující vliv na kvalitu procesu a tím i na kvalitu produktu jsou tedy prvky zařízení a systémů , které do výrobku vstupují nebo proces ovlivňují. Kvalitu produktu ovlivnění rovněž prostředí ve kterém je materiál opracováván resp. krátkodobě nebo dlouhodobě uložen.

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Prostory a jeho parametry jsou z tohoto hlediska nedílnou součástí výrobních procesů Počítačové systémy hrají ve výrobě podobnou roli jako člověk se svými výhodami i nevýhodami. Čím dál více operací probíhá automaticky a řízeně. Počítačové systémy nahrazují nejen lidskou sílu, ale rovněž zastávají úlohu kontrolní.

PROCESY VE FARMACEUTICKÝCH VÝROBÁCH Každá operace nebo její fáze, která je součástí procesního stupně má být nastavena tak, aby celý proces bylo možno parametricky řídit. To znamená, že každá operace musí být definována vstupními parametry materiálu a procesními parametry. Je samozřejmé, že pokud technologie opracování materiálu, to je parametrické hodnoty vstupní nejsou dostatečně dobře stanovené a prověřené, že veškerá snaha kontrolovaní procesu je neúspěšná. Stejně tak musí být významný stupeň jistoty, že nastavené hodnoty veličin odpovídají skutečnosti ( metrologické ověření ), že nastavené hodnoty parametrů jsou správné Následně se budeme zejména zabývat těmi parametry, které hodnotí a jistí kvalitu zařízení a systémů ve výrobě a podpůrných oblastech. ( Kvalifikace a validace )

Procesy ve farmaceutických výrobách VŠCHT JKTP pd 2011 Procesy ve farmaceutických výrobách Prvky, které mohou přímo nebo nepřímo ovlivnit procesy výrobní technologie – výrobu : Materiál Zařízení Prostory Řídící prvky ( člověk, počítačový systém )

Procesy ve farmaceutických výrobách Materiál Zařízení Prostory Řídící prvky ( člověk, počítačový systém )

Procesy ve farmaceutických výrobách VŠCHT JKTP pd 2011 Procesy ve farmaceutických výrobách Řídící prvky Proces je ovlivňován ( řízen ) zpravidla souhrou člověka a automatu Optimální je dobře vymyšlený a odladěný řídící sw Optimální je dobře proškolený pracovník

Procesy ve farmaceutických výrobách VŠCHT JKTP pd 2011 Procesy ve farmaceutických výrobách Operace nebo její fáze, která je součástí procesního stupně má být nastavena tak, aby celý proces bylo možno parametricky řídit.(výrobní technologie (procesy) a výrobní zařízení pod kontrolou ) Operace ( někdy označována jako jednotkový proces ) je např. homogenizace. Její fáze je nasypání správného ( parametricky popsaného) materiálu do kvalifikovaného homogenizačního zařízení, které je parametricky popsané např. frekvencí otáčení .

Procesy ve farmaceutických výrobách VŠCHT JKTP pd 2011 Procesy ve farmaceutických výrobách Operace ( součástí operačního listu )musí být tedy definována parametry Materiálu (vstupní parametry surovin) Zařízení ( druh zařízení, objem nádoby, druh míchadla ) Procesů technologie výroby ( velikost vsádky, doba míchání, frekvence otáčení míchadla, teplota procesu apod. )

Procesy ve farmaceutických výrobách VŠCHT JKTP pd 2011 Procesy ve farmaceutických výrobách Validace Systematické dokumentované ověření ( zkoušení ) procesů a jejich parametrů Prokázání toho, že nastavené hodnoty procesních parametrů vedou s vysokou pravděpodobností a reprodukovatelně k očekávaným výsledkům. ( pojem standard, pojem zaregisrovaný poždavek )

Procesy ve farmaceutických výrobách –Tok Materiálu VŠCHT JKTP pd 2011 Procesy ve farmaceutických výrobách –Tok Materiálu Tok materiálu výrobou musí být sledován. při přípravě výroby produktu ( nová nebo modifikovaná technologie ) při navažování materiálů při procesech opracování při změnách (jakýmkoliv řízeným procesem např. na zařízení) dokonalým přehled o stupních pohybu a zpracování materiálu a všech stupňů meziproduktů ( Operační list )

Základy výrob lékových forem Základní lékové formy (definice, pojmy, názvy forem, technologická schémata )

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem Gastrointestinální – perorální léky Léky aplikované zažívacím systémem, týkající se trávící soustavy - kapalné a tuhé dispersní systémy Pevné (PLF Pevné lékové formy – SDF Solid dosage forms ): (hrubé disperzní systémy - tuhé fáze ve fázi plynné): prášky, granulované prášky, granuláty, pelety , želatinových tobolky tvrdé nebo měkké, želatinové perly, tablety, obdukované - potahované tablety Kapalné a polotekuté (TLF -LDF Liquid dosage forms , PTLF - SSDF Semi-solid dosage forms ) : (roztoky,kapky, emulze, suspenze) ve formě kapek, sirupů apod.

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem Parenterální léky léky aplikované vpichem Injekce, infúze Tekuté lékové formy sterilní TLF ( LDF Liquid dosage forms )

Základy výrob lékových forem Rozdělení lékových forem Topické léky Léky aplikovatelné povrchově Masti, krémy - emulze, suspenze, čípky, sterilní masti a krémy Polotuhé lékové formy nesterilní i sterilní PTLF ( SSDF Semi-solid dosage forms )

Pevné lékové formy Tablety Tuhé pevné tvarově definované výlisky práškových směsí připravených mísením, granulací a smísením ( příprava směsi pro tabletování ) Tablety např. ploché válcovité, čočkovité, čtverce apod.

Pevné lékové formy Želatinové tobolky s pevným, kapalným nebo pastovitým obsahem Tvrdé tobolky Tvoří je dva duté válcové části, které do sebe zapadají. Do užší části se naplní léčivo, které se uzavře širší částí. Aplikace těchto tobolek je výhradně perorální. Měkké tobolky Jsou lékové formy různého tvaru a pevností želatinové stěny, která tvoří obal ze želatinové hmoty, ve chvíli kdy dochází k plnění dávkovaného léčiva. Podávají se rektálně nebo orálně.

Schéma výroby tablet Navažování Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina Tabletování Obdukce Potahové vrstvy : složení deriváty celulózy : methyl a ethyl celulóza ; hydroxypropyl celulóza ; poly methakryláty v závislosti na pH. jako např. Eudragit . Ethery celulózy ; deriváty kyseliny methakrylové; polyaminoalkymethakryláty. Adjustace

Tekuté lékové formy sterilní Injekce ( sterilní roztoky,emulze, suspenze ) Intravenozní infúze (vodné roztoky nebo emulze o/v ) Sterilní lék : lék ve kterém se odstranily nebo zničily živé a životaschopné mikroorganismy Bezpyrogenost parenterálií: nepřítomnost bakteriálních endotoxinů ( pyrogennost roztoků kontaminovaných gram- negativními mikroorganismy - lipopolysacharidy )

Schéma výroby injekcí Rozpouštění Roztok Navažování Sterilizace Filtrace Suspendace Rozplňování Injekce Adjustace

Polotuhé lékové formy Nejčastější formou je forma aplikovatelná topicky nebo-li na určitém místě povrchu organismu Formy jsou založeny na aplikacích Mastí Gelů Pěn Emulzí - krémů (hydrofilní o/v, hydrofobní v/o), Suspenzí Ve formě : balených mastí a krémů a gelů tekutých suspenzí Čípků ………

Schéma výroby topických léků Směšování Navažování Suspendace Emulgace (Sterilizace) Homogenizace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace

Procesy a zařízení PLF Ve vybraných případech se seznámíme s výrobními procesy pro výrobu pevných lékových forem, které jsou specifické pro výrobu ve farmacii. Vycházíme ze znalosti základních procesů z chemického inženýrství. Specifická zařízení,budou stručně popsána.

Navažování Navažování je prvním procesním krokem při výrobě lékových forem . Je nutné vnímat ho z pohledu tokového, tedy materiálového (tok materálu – vstup materiálu , logistický pohled, materiálový pohyb ), z pohledu technologického - procesního kroku spojeného s farmaceutickými zásadami SVP (kvalita, druh, množství ). (o vahách a systémech navažování viz dále spec. Přednášky) Navažovací - vzorkovací box Ro.jpg Navažovny doprava sudů.jpg Navažování zkoušky.jpg

Procesy granulace, směšování a homogenizace Spojování částic do větších shluků za účelem rovnoměrnější distribuce částic. Granulát je zpravidla směsí účinné látky s látkami pomocnými a plnícími. Granulát pak po prosítování případném smísení s dalšími látkami, homogenizaci směsi a vytvoření tabletoviny umožňuje tabletování nebo briketování nebo jinou formu kompaktace

Procesy granulace, směšování a homogenizace Mokrá granulace Směs účinných a pomocných látek se důkladně promíchá a následně zvlhčí vlhčidlem např. vodou. Významnou roli hraje druh pojiva (želatina, upravený škrob apod.) . Doba granulace , kompaktnost granulátu – „odpor“ odpovídající nárustu příkonu míchadla Vliv fyzikálních vlastností účinné látky a pomocných látek, vlastností vlhčiva vč, teploty a rychlosti dávkování

Procesy granulace, směšování a homogenizace Suchá granulace Granulace např. lisováním, briketováním Bez použití vlhčiva Vhodná pro látky citlivé na vlhkost Vliv tepla při vysokých lisovacích tlacích na účinnosu látku Zařízení : válcové kompaktory

Granulační zařízení Grall

Granulátor

Sušení Vlhkost materiálu Celková vlhkost, volná vlhkost, vázaná vlhkost Odstraňování vlhkosti mechanicky – odstředění, lisování, filtrace Odstraňování vlhkosti tepelně – obvykle sušící prostředí je vzduch Odstraňování vlhkosti FCH např. adsorpcí

Sušení Absolutní vlhkost vzduchu (též hustota vodní páry nebo měrná hmotnost vodní páry) vyjadřuje hmotnost vodní páry obsažené v jednotce objemu vzduchu. V meteorologii se vyjadřuje nejčastěji v gramech vodní páry na metr krychlový vzduchu. Je-li m hmotnost vodní páry v daném objemu V, pak absolutní vlhkost vzduchu lze vyjádřit jako podíl Φ= m/V [g.m-3] Relativní vlhkost vzduchu udává poměr mezi okamžitým množstvím vodních par ve vzduchu m a množstvím par, které by měl vzduch o stejném tlaku a teplotě při plném nasycení M. Udává se v procentech (%). Ψ = m/M [%]

Sušení a Sušící zařízení Sušárna Glatt.JPG Přetržité a nepřetržité – Diskontinuální - kontinuální Kontaktní ( skříňové, lískové, vakuové ) Konvekční (fluidní, rozprašovací) Fluidní sušárny – kombinace sušení a granulace ( přestup tepla konvekcí a difuzí ) Teplota materiálu Teplota výstupního vzduchu Průtok vzduchu Teplota vlhkého teploměru

Síta a sítování Sítovačka FREWITT.jpg Velikost – definice dle Lékopisu - viz dále Zhotoveny z tkanin a materiálů odolávajících korozi ( mosazná pletiva, nerez, polyamid) Prosévací plocha rovinná,válcová, hranolová, kuželová

Síta a sítování Nehybná ( prosévání proudem vzduchu ) Pohyblivá síta ( horizontálně: vratný posun, otáčení, vertikální : kolmo k prosévací ploše: chvění, vibrace )

Mlýny a mletí Kolíkový mlýn Kulový mlýn Fluidní mikromlýn Mletí hrubé, jemné, velmi jemné

Homogenizace Homogenizace je proces, který vede ke vzniku homogenní ( stejnorodé ) soustavy. Např. Směs pro výrobu před granulací, po granulaci, prosté mísení, tabletovina, triturace

Homogenizace Homogenizátor Scholl.jpg Kontejner.png Homogenizační / mísící zařízení : možnost „expanze“ materiálu - dostatečný prostor Vliv vlastností míseného materiálu Nízký poměr účinné látky vyžaduje postupné mísení – triturace

Homogenizace Stupeň promísení Segregace částic ( velikost, měrná hustota, elektrostatické síly, proudění vzduchu ) Velikost částic a granulometrické složení směsi Sypná hustota a setřesná hustota

Homogenizační zařízení Mísící krychle Dvojkužel, V mísič, válcový mísič Hruška ( rotační homogenizátor ) Kontejnery – rotace na tamblerech – překlopných stolicích Verikální homogenizátory

Kontejner 500 l

Tabletování Tabletování je tvarování lisováním. Lisovatelnost resp. stlačitelnost sypkého materiálu je vlastností sypkého materiálu. Elastická a plastická deformace - překročení meze toku (zhutňování a uspořádávání částic, únik vzduchu ze sloupce tabletoviny) Vliv tvaru a velikosti částic, pórovitost, teplota tání, lepení na matrice a razidla, vliv vlhkosti tabletoviny

Tabletování Matrice a razidla , plnící botka Tabletovací zařízení Excentrické lisovací stroje Rotační tabletovací stroje ( 6 až 60 matric ), výkon okolo 50 – 150 tis. tablet za hodinu Fáze lisování: Naplnění matrice Lisování Vysunutí hotové tablety

Tabletovací zařízení

Obrázky zařízení Balící linka 2.JPG Balící linka1.JPG Granulátor_ Gral.jpg IMA obr..JPG Kontejner.png Tabletovačka Synthesis .png Sušárna Glatt.JPG Navažovny doprava sudů.jpg

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Vyberte si běžnou denní činnost (navrhněte ji ) a popište které procesy a nástroje + zařízení se uplatní při této činnosti

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Výroba potahovaných tablet : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě

Témata a otázky Uvažujte prakticky ! Výroba emulzní masti : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě