PharmDr. Josef Suchopár Tato přednáška je podpořena společností GSK Inhalační lékové formy - jejich specifika z hlediska vlastností, dostupnosti důkazů a zaměnitelnosti jednotlivých léčiv PharmDr. Josef Suchopár Ostrava, 16. 10. 2014 Tato přednáška je podpořena společností GSK CZ/RESP/0069/14

„Originální“ lék účinná látka (případně i další know-how) je chráněna patentem, je obvykle výsledkem výzkumu držitele rozhodnutí o registraci, je uveden na trh po potvrzení účinnosti a bezpečnosti zákon o léku originální lék nedefinuje

preklinické a klinické studie syntéza patent ORIGINÁL/GENERIKUM generika preklinické a klinické studie terapeutická praxe ? 8-12 let 8-12 let 15 let 5 let patentová ochrana (20 let + případně dodatkové ochranné osvědčení až 5 let)

Generický lék má kvalitativně i kvantitativně shodné složení LL (může se lišit např. použitou solí a použitými pomocnými látkami), má obdobnou lékovou formu, má obvykle průkaz bioekvivalence, je uváděn na trh po uplynutí lhůty ochrany duševního vlastnictví, může však být registrován i před tím § 25, odst. 4 písm. b) zákona o léku

Bioekvivalence Princip bioekvivalence vychází z předpokladu, že chemicky totožné látky, které mají totožnou rychlost a rozsah absorpce jsou zaměnitelné. Zásadními parametry jsou plocha pod křivkou, výše maximálních hladin (cmax) a rychlost absorpce (tmax), jejichž hodnoty musí u generik obecně nabývat hodnot 80-125 % referenčního léčiva, aby bylo léčivo bioekvivalentní.

Základní hodnocené farmakokinetické parametry (volně dle Xiao J et al, BioMed Res Int 2014) 1. AUC0-inf 2. cmax 3. tmax AUC, cmax i tmax bez rozdílů = bioekvivalence

Základní hodnocené farmakokinetické parametry u jednotlivých (12) dobrovolníků jsou rozdíly, mezi jednotlivci rozdíly mohou být i značné, ale průměrně (statisticky) je vše v pořádku Základní hodnocené farmakokinetické parametry

Interpretace bioekvivalence meze bioekvivalence ±10 % (tj. 90-112,5 %) proto od 90. let, zúžení meze bioekvivalence pro léčivé látky s úzkou terapeutickou šířkou s problémovou farmakokinetikou. meze bioekvivalence ±10 % (tj. 90-112,5 %)

CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1 (ze dne 22.1. 2009) Směrnice řeší problematiku inhalačních lékových forem: tlakových inhalátorů inhalátorů ovládaných dechem roztoků a suspenzí pro aerosoly dalších netlakových inhalační lékových forem

CPMP/EWP/4151/00 Rev. 1 (ze dne 22.1. 2009) Způsob hodnocení: obecně (vždy) in vitro pokud není totožná léková forma (inhalátor), pokud není inhalační objem v rozmezí ±15 % a pokud nejsou plněny některé další podmínky je nutno doložit ekvivalenci in vivo: plicní depozice (zobrazovací, případně kinetická studie) systémová depozice, u látek s vysokou variabilitou lze namísto ±20 % připustit ±25 % (tj. 75-133 %)

Jak se vlastně pozná generický nebo originální lék… Podle způsobu registrace (důkazů předložených regulátorovi): samostatná registrace založená na vlastních experimentálních datech registrace využívající literární data (WEU) hybridní forma registrace (část dokumentace je s odkazem a část dokumentace je doložena vlastními experimentálními daty) registrace odkazem řada dalších forem a kombinací

Příklad (ne)jednoduchosti a (ne)jednoznačnosti Eltroxin vlastní experimentální data Euthyrox vlastní experimentální data Letrox literární data Levothyroxine TEVA registrace odkazem na přípravek Levothyroxine Hennig (není registrován) Syntroxine hybridní registrace (Euthyrox+vlastní data) Jsou jednotlivé přípravky zaměnitelné?

Generická substituce levothyroxinu Hennessey JV et al: Endocr Pract 2010; 16: 357-370 199 nežádoucích účinků po podávání levothyroxinu 177 z nich (88,9 %) z důvodu substituce 13krát (7,3 %) byl informován lékař, ale 153krát (86,4 %) lékař nebyl informován 54 NÚ (27,1 %) bylo vyhodnoceno jako závažných 52 z nich (96,3 %) bylo v souvislosti se substitucí

Inhalační budesonid (www.sukl.cz) OW 0185108 BUDIAIR INH SOL PSS 200X200MCG O 0031572 GIONA EASYHALER 100 INH PLV 1X200DÁVEK 0031733 GIONA EASYHALER 200 0031575 GIONA EASYHALER 400 INH PLV 1X100DÁVEK S 0016302 MIFLONID 200 INH PLV CPS 120X200RG 0016306 MIFLONID 400 INH PLV CPS 60X400RG 0062697 PULMICORT TURBUHALER 100MCG INH PLV 200X100RG 0069242 PULMICORT TURBUHALER 200MCG INH PLV 200X200RG 0069243 PULMICORT TURBUHALER 400MCG INH PLV 200X400RG 0013033 PULMICORT 0,5 MG/ML INH SUS 20X2ML/1MG Jsou jednotlivé přípravky zaměnitelné?

Inhalátory a „osud léčiva“ (Kašák V: Remedia 2007; 17: 26-38)

Zaměnitelnost na Slovensku (www.sukl.sk) Názov lieku: Pulmicort Turbuhaler 200 µg kód: 69242, registračné číslo: 14/0005/13-S Právny základ žiadosti: Samostatná úplná na experimentálnych údajoch Účinná látka: Budezonid inhal. 200 mcg Originalita prípravku: Originálny prípravok Generická preskripcia: Nie Názov lieku: Miflonid 200 kód: 33315, registračné číslo: 56/0368/01-S Právny základ žiadosti: Odkazovaná žiadost - odkaz do vedeckých prác Účinná látka: Budezonid inhal. 200 mcg Originalita prípravku: Originálny prípravok Generická preskripcia: Nie

Inhalační formoterol (www.sukl.cz) OW 0184319 ATIMOS 12 MCG INH SOL PSS 100X12RG S 0015900 FORADIL INH PLV CPS 60X12RG O 0104897 FORMANO 0076334 FORMOTEROL EASYHALER INH PLV 120X12RG 0015708 FORMOTEROL-RATIOPHARM 12 MCG INH PLV CPS 60X12RG+APL 0019147 FORMOVENT 12 MCG 0126494 FOROTEL 12 MIKROGRAMŮ INH SUS PSS 120X12RG všechny přípravky jsou generika vyjma přípravku Foradil

Inhalační formoterol (www.sukl.cz) odměřená dávka odpovídá formoterol-fumarát formoterol-fumarát dihydrát (bezvodý) Atimos 12 11,49 Foradil 12 11,49 Formano 12,5 12 Formoterol Easyhaler 12 11,49 Formoterol-ratiopharm 12,5 12 Formovent 12,5 12 Forotel 12 11,49 Atimos uvádí: Každá jednotlivá dávka (73,8 mg) obsahuje 12 µg formoteroli fumaras dihydricus. To odpovídá dávce 10,1 µg formoterolum. To ale neodpovídá přepočtu, mělo by být 4,91 µg. Combair má v odměřené dávce 6 µg, v podané dávce 5 µg. DuoResp má v odměřené dávce 6 µg, v podané dávce 4,5 µg. Flutiform má v odměřené dávce 5 µg, v podané dávce 4,5 µg.

Zaměnitelnost fixních kombinací S Symbicort 200/6 astma+CHOPN OW Bufomix 160/4,5 astma Přípravky mají (mohou mít) odlišné indikace, což činí problém zaměnitelnosti ještě složitějším. Velikost rozdílů různě deklarovaných dávek je značná, např. jeden přípravek uvádí, že obsahuje v jedné tobolce (dávce) 22,5 µg (soli) to odpovídá 18,0 µg báze z tobolky se uvolní 10,0 µg báze

Zákon o léčivech (zákon č. 378/2007 Sb.) § 8 (4) Ošetřující lékař může, pokud není léčivý přípravek distribuován nebo není v oběhu léčivý přípravek potřebných terapeutických vlastností, použít registrovaný léčivý přípravek způsobem, který není v souladu se souhrnem údajů o přípravku, je-li však takový způsob dostatečně odůvodněn vědeckými poznatky. (5) Provozovatel zdravotnického zařízení odpovídá podle právních předpisů za škodu na zdraví nebo za usmrcení člověka, ke kterým došlo v důsledku použití neregistrovaného léčivého přípravku nebo použití registrovaného léčivého přípravku způsobem uvedeným v odstavci 4.

Zákon o léčivech (zákon č. 378/2007 Sb.) § 33 (5) Držitel rozhodnutí o registraci odpovídá za škodu způsobenou v důsledku účinků léčivého přípravku neuvedených v souhrnu údajů o přípravku, přičemž této odpovědnosti se nemůže zprostit; za škodu způsobenou v důsledku účinků léčivého přípravku v souhrnu údajů o přípravku uvedených odpovídá držitel rozhodnutí o registraci jen tehdy, prokáže-li se, že vznik takové škody zavinil.

Občanský zákoník (zákon č. 89/2012 Sb.) § 2950 Škoda způsobená informací nebo radou Kdo se hlásí jako příslušník určitého stavu nebo povolání k odbornému výkonu nebo jinak vystupuje jako odborník, nahradí škodu, způsobí-li ji neúplnou nebo nesprávnou informací nebo škodlivou radou danou za odměnu v záležitosti svého vědění nebo dovednosti. Jinak se hradí jen škoda, kterou někdo informací nebo radou způsobil vědomě.

Závěr (z pohledu regulátora a EBM) Obecně platí, že léčivé přípravky obsahující shodné léčivé látky (včetně těch s úzkým terapeutickým oknem) lze: hradit podle generického principu není je však možné volně substituovat nebo dokonce považovat za terapeuticky zaměnitelné Obecně platí, že léčivé přípravky obsahující shodné léčivé látky (včetně těch s úzkým terapeutickým oknem) lze: hradit podle generického principu

Závěr (z pohledu EBM) Ninane V et al: Expert Opin Drug Deliv 2014; 11: 313-323 Experts considered that the choice of inhalation device was as important as that of active substance (very good consensus) and should be driven by ease of use (good to very good consensus) and teaching (very good consensus). Experts recommended giving oral and visual instructions (good consensus) and systematic monitoring inhalation techniques. Pulmonologists and paramedics have predominantly educational roles (very good consensus). Experts discouraged inhalation device interchangeability (good consensus) and switching for cost reasons (good to very good consensus) without medical consultation (good consensus).

Závěr (z pohledu EBM) Björnsdóttir US et al: Int J Clin Pract 2013; 67: 904-910 Given the increasing pressure for reduced costs and efficient allocation of limited healthcare resources, an additional investment in ensuring high medication adherence may lead to greater savings due to a potentially decreased demand for healthcare services. In contrast, savings achieved in acquisition costs may result in a greater net loss due to increased healthcare consumption caused by decreased asthma control.

Závěr (z pohledu pacienta) pacient vůbec nemusí porozumět problému některé léčivé přípravky s totožnou léčivou látkou mohou mít odlišné indikace inhalační lékové formy mohou mít odlišnou techniku aplikace, složitost obsluhy, compliance, plicní dispozici, nežádoucí účinky… některé léčivé přípravky nemusí být zaměnitelné může dojít k duplicitnímu užívání (zejména u seniorů)

Děkuji za pozornost suchopar@drugagency.cz