Parasympatikus

LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ CHOLINERGNÍ RECEPTORY Parasympatomimetika Parasympatolytika

Cholinomimetika Napodobují stimulaci cholinergního nervového systému Ovlivňují muskarinové (M) a nikotinové (N) receptory

Muskarinové a nikotinové (cholinergní) receptory

M1, M3, M5 receptory muscarinic receptor

M2, M4 receptory muscarinic receptor

Stimulace muskarinového receptoru

Stimulace muskarinového receptoru

Stimulace muskarinového receptoru

Stimulace muskarinového receptoru

Stimulace muskarinového receptoru

Stimulace muskarinového receptoru

Cholinomimetika 1. přímá 2. nepřímá (inhibitory ACHE) působící na M receptorech - estery cholinu, alkaloidy N receptorech 2. nepřímá (inhibitory ACHE) krátce-edrofonium středně a dlouho - karbamáty velmi dlouho- organofosfáty

Přímá parasympatomimetika

Acetylcholin špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HE bariérou rychlá hydrolýza AChE pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až zástava zčervenání, pocení, salivace, slzení, mukózní sekrece nauzea, kašel dyspnoe dilatace cév uvolnění EDRF (NO)

Pilocarpin terciální N atom - zvýšená lipofilita, dobře prochází do CNS i do rohovky M i N účinky zejména oftalmologie - vyvolává miózu a snižuje nitrooční tlak

Karbachol kvartérní N, neproniká do CNS, vyšší odolnost vůči AChE stimuluje vylučování + GI trakt atonie trávicího systému miotikum a antiglaukomatikum KI - obstrukce GIT

Metacholin, betanechol kvartérní N, neproniká do CNS, vyšší odolnost vůči AChE zvýšení GIT motility, pro překonání močové retence po anestezii či vagotomii KI - obstrukce GIT

Symptomy intoxikace jsou snadno predikovatelné podle účinků ACH a jejich projevy závisí na selektivitě farmak: z nadměrné stimulace až excitace M receptorů vyplývá stimulace CNS, mióza, akomodace do blízka, dyspnoe (bronchokonstrikce, hypersekrece bronchiálních žlaz), průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT), sklon k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie. Podobně ovlivnění N receptorů vede ke svalovým záškubům až křečím (vliv na CNS), ke zvýšení TK (stimulace N receptorů v gangliích a nadledvinách).

INDIKACE poměrně úzké: zahrnuje postoperační a neurogenní ileus, retenci moče (betanechol), glaukom (karbachol, pilokarpin).

Nepřímá cholinomimetika - inhibitory ACHE Váží se na ACHE a podléhají rychlé hydrolýze. Alkoholová část jejich molekuly se z enzymu rychle uvolňuje, zatímco část kyselá zůstává vázána déle. Dokud se zbytek molekuly z enzymu neuvolní, působí jako inhibitor a enzym není dostupný pro hydrolýzu endogenního ACH. Důsledkem je zvýšení koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů a jeho následné M a N účinky. T1/2 ACH se prodlužuje, účinky ACH se zesilují a jejich trvání se prodlužuje.

Reverzibilní (kompetitivní) inhibitory ACHE

INDIKACE Postoperační a neurogenní ileus, retence moče – neostigmin Glaukom- fyzostigmin Myastenia gravis – neostigmin, pyridostigmin, edrophonium Zvrat neuromuskulární blokády (pachykurarové látky, antiacetylcholinové) Demence Alzheimerova typu rivastigmin, donezepil

Ireverzibilní inhibitory ACHE - organofosfáty M a N účinky aktivita ACHE na 70% - mírná intoxikace aktivita ACHE  30% - závažná intoxikace

Význam v toxikologii přípravky využívané v zemědělství (herbicidní, pesticidní př.) bojové chemické látky: tabun, sarin, soman (dobrý průnik kůží a mukózními membránami) Otrava - nauzea, zvracení, cefalea, slabost, pocení, slinění, bradykardie, svalové křeče, ztížené dýchání až zástava dechu Využití pro farmakoterapii: Málo časté: glaukom: echothiofát scabies: malathion

Terapie otravy zamezit vstřebávání atropin - blokuje muskarinové NÚ umělá ventilace reaktivátory AChE - pralidoxim krátkodobé IAChE - ochrana ještě nezasažené AChE

Parasympatolytika terciární amoniové báze (farmaka s terciálním dusíkem, terciární aminy) a ty dále na: přirozené alkaloidy, které se nejčastěji v přírodě vyskytují v rostlinách z čeleďe lilkovitých (solanaceae). Patří sem atropin z rulíku zlomocného (Atropa belladonna) nebo durmanu obecného (Datura stramonium) a skopolamin vyskytující se v blínu černém (Hyosciamus niger). polosyntetické analoga jež lze získat esterifikací přirozené báze tropinu s různými kyselinami (na př. atropin je tropinester kyseliny tropové a polosyntetický derivát homatropin je tropin ester kyseliny mandlové.) kvarterní amoniové báze (obsahující kvarterní dusík, kvarterní aminy)

Atropa belladonna

Hyoscyamus niger Datura stramonium

Rozdíly ve farmakokinetice a farmakodynamice absorpce: přirozené alkaloidy a jejich polosyntetické deriváty se dobře vstřebávají jak z GIT, tak přes biomembránu spojivkového vaku. Kvarterní amoniové báze se pro svou nízkou rozpustnost v tucích vstřebávají z GIT pouze z 10-30% (jsou disociovány a tudíž více polární) distribuce: přirozené alkaloidy a jejich polosyntetické deriváty se široce distribuují. Pronikají přes hematoencefalickou membránu do CNS již během 0.5-1h po podání, takže jejich centrální účinky mohou dokonce nežádoucím způsobem konkurovat terapeutickým účinkům periferním. Kvarterní amoniové báze do CNS pronikají špatně, a proto jejich účinky projevující se v CNS jsou zanedbatelné. (z tohoto důvodu byli vyvinuty)

Mechanismus účinku Atropin způsobuje reverzibilní kompetitivní inhibici účinku ACH na muskarinových receptorech. (není selektivní při působení na jednotlivé podskupiny M receptorů) To znamená, že tato inhibice způsobená malými dávkami atropinu může být překonána vyššími koncentracemi ACH nebo ekvivalentními muskarinovými agonisty. Efektivita účinku antimuskarinových látek záleží na typu ovlivňované tkáně. Nejcitlivější na podání atropinu jsou slinné, bronchiální a potní žlázy. Nejméně citlivá je sekrece HCl parietálními buňkami žaludeční sliznice. Hladká svalovina efektorů a srdce jsou svou citlivostí uprostřed. Rozdílné citlivosti cílových struktur odpovídá závislost účinku atropinu na dávce:

Účinky atropinu

CNS účinky účinek je patrný zejména u skopolaminu, který se využívá pro svou antiemetickou složku uplatňující se při kinetoźách (předpokládá se, že muskarinový mechanismus se uplatňuje v poruchách vestibulárního aparátu). V toxických dávkách dochází naopak k excitaci CNS. potlačení třesu při Parkinsonově chorobě. Třes je považován za následek nedostatečné dopaminergní aktivity a převahu cholinergní aktivity v bazálních gangliích a ve striatu. stimulace vagových center v míše (bradykardie), jež je při zvyšování dávky vystřídána přímým antimuskarinovým účinkem na sinoatriální uzel (tachykardie)

Účinky na oko m. sphincter pupillae je aktivován prostřednictvím muskarinových receptorů. Tím je navozena aktivní mióza. Jsou-li M receptory inhibovány (lokálním podáním farmak s terciárním dusíkem), pak převládne aktivita m.dilatator pupillae s následnou mydriázou. zároveň dochází k paralýze m. ciliaris, k cykloplegii. Oko ztrácí schopnost akomodovat na blízko, vidění se stává neostré. Oba tyto účinky se využívají terapeuticky, jsou však potencionálně nebezpečné u nemocných trpících glaukomem pro nebezpečí vyvolání akutního glaukomatózního záchvatu (viz dále) snižuje se sekrece slz, což nemocný vnímá jako “suché oči”

Kardiovaskulární systém Sinoatriální uzel je ciltivý na inhibici M receptorů protože atria jsou silně inervována parasympatickými nervovými (vagovými) vlákny (rr. retardantes). Po přechodné výše zmíněné bradykardii (výraz stimulace n.vagus v prodloužené míše) dochází naopak k tachykardii ze zablokování zpomalujícího účinku vagu na srdce (antimuskarinový účinek), bez výrazného vlivu na TK. Bronchodilatace a snížení sekrece

GIT Inhibice M receptorů významně potlačuje motilitu GIT, méně pak sekreci žláz. stěny GIT orgánů jsou relaxovány, tonus i pohyby střevní jsou potlačeny. Vyprazdňování žaludku je zpomaleno, doba průchodu střevem prodloužena. Tonus sfinkterů se naopak zvyšuje. Dochází k obstipaci. Tato “paralýza” je však přechodná. Obnovení peristaltiky se projeví za 1-3 dny. žaludeční sekrece na rozdíl od sekrece slinných žlaz je potlačena až vlivem vyšších dávek

Termoregulace atropin významně potlačuje pocení - důležitý termoreguláční mechanizmus. U dospělých osob může tímto mechanismus docházet ke zvýšení tělesné teploty, pouze však v případě podání vysokých dávek. U dětí se však může projevit “atropinová horečka” již po dávkách nižších.

Indikace I. Parkinsonismus, pomocná terapie vedle látek ovlivňujících aktivně dopaminergní systém. Kinetózy. Používá se skolopamin, nověji jako transkutánní léková forma udržující plazmatickou hladinu účinné látky po dobu 24-48 hod. Nevýhodou jsou nežádoucí účinky, především významný účinek sedativní a sucho v ústech ke zvýšení srdeční frekvence při bradykardii

Indikace II. oční lékařství k navození mydriázy pro diagnostické účely (vyšetření očního pozadí). K tomuto účelu se používají místně látky s krátkodobým účinkem k prevenci synechií při zánětech v přední oční komoře (uveitis, iritis). Používají se látky s dlouhodobějším účinkem.

Indikace III. Gastrointestinální poruchy. V této indikaci se používají především kvarterní amoniové báze. léčba peptického vředu jako komplementární terapie. Je třeba použít vyšších dávek. Léčba je provázena nežádoucími účinky vyplývajícími z antimuskarinového vlivu. V této indikaci se používá pirenzepin GASTROZEPIN a poldin NACTON spasmolytika GIT ke konservativní léčbě projevů cholelithiazy, urolithiázy. k ovlivnění střevní hypermotility (průjem cestovatelů), zde je zřejmě nejsilnější protiprůjmovou kombinací parasympatolytikum s opiátem. (př. atropin s difenoxylátem [REASEC], což je neanalgetický opiový derivát)

Indikace IV. .pro navození bronchodilatace a snížení sekrece v bronchiálním systému: k léčbě asthmatu: ipratropium (ATROVENT), nebo ta samá látka v kombinaci s fenoterolem (BERODUAL) prevence stimulace n.vagus v souvislosti s narkózou pro nebezpečí laryngospasmu, bronchospasmu, bronchiální hypersekrece, jež mohou vyůstit v pooperační atelektázy. Zároveň však vzniká riziko retence moče a střevní hypomotility. nadměrné pocení

Indikace V. léčba otrav inhibitory ACHE (organofosfáty). Atropinsulfát se podává ve vysokých dávkách (1-2 mg) i.v. po 5-15 min. dokud se neobjeví známky antimuskarinového účinku (sucho v ústech, mydriáza) otrava houbami s rychlým nástupem příznaků otravy (15-30min po požití), s příznaky muskarinového typu (nauzea, zvracení, průjem, tachykardie, pocení, slinění až známky bronchokonstrikce. Způsobuje je Amanita muscaria (muchomůrka červená), obsahující alkaloid muskarin. Účinnou léčbu představuje atropin (1-2 mg parenterálně)

Nežádoucí účinky periferních účinky (suchost kůže a sliznic, tachykardie, mydriáza a cykloplegie) simulace až excitace CNS (halucinace, obluzenost, křeče až koma). Kůže je příznačně teplá, suchá a šarlatově červená. Tělesná teplota bývá zvýšená. Terapie je symptomatická (prevence šoku, proti křečím diazepam). Intoxikace kvarterními amoniovými bazemi se vyznačuje perifermíni účinky antimuskarinovými s minimálními projevy vyplývajícimi z ovlivnění CNS. Účinky antinikotinové se mohou naopak projevit zřetelnou ortostatickou hypotenzí. Léčba spočívá v podání neostigminu (inhibitor ACHE s kvarterním dusíkem). Zvládnutí hypotenze může vyžadovat sympatomimetikum např. fenylefrin.

Kontraindikace glaukom, zejména typ s uzavřeným úhlem hypertrofie prostaty (zesílené nebezpečí retence moče) paralytický ileus