Současné možnosti farmakoterapie Alzheimerovy nemoci

Patologické charakteristiky AD mozková atrofie senilní plaky neurofibrilární klubka

Beta amyloid Amyloid beta je tvořen z tzv. amyloidového prekurzorového proteinu. Amyloidový prekurzorový protein je štěpen enzymy sekretázami (alfa sekretáza) na menší fragmenty – krátký beta peptid (39-40 AK). Tyto fragmenty jsou solubilní a mají pravděpodobně neuroprotektivní funkci

Postižení centrálního acetylcholinergního systému Typické – postižení syntézy a výdej acetylcholinu (AcCH ) z presynaptických zakončení. Dochází ke snížení nikotinových receptorů Tíže projevů ACH koreluje s poklesem množství cholinacetyltransferázy a se snížením hustoty nikotinových receptorů.

Presynaptické nervové zakončení Postsynaptické nervové zakončení Účinek Ach na pre- a postsynaptická nervová zakončení a jeho odstranění Ache Presynaptické nervové zakončení Acetyl CoA + Cholin Acetylcholin AChE = acetylcholinesteráza CAT = cholin acetyltransferáza CAT = acetylcholin N = nikotinový M = muskarinový M receptor N receptor AChE Postsynaptické nervové zakončení M receptor N receptor

Vazba acetylcholinu na nikotinový receptor Ca 2+ Na + Centrální iontový kanál Nikotinový receptor ACh K +

Cholinergní neurotransmise Presynaptické nervové zakončení ZDRAVÝ ČLOVĚK Acetylcholin = acetylcholin N = nikotinový M = muskarinový M receptor N receptor Postsynaptické nervové zakončení M receptor N receptor

Schéma degradace Ach acetylcholinesterázou + O C H 3 Acetylcholine ACh E Esteratic Site Anionic Site Choline Acetic acid

Redukce počtu nikotinových acetylcholinových receptorů u AD pacientů Presynaptické nervvové zakončení AD PACIENT Redukce funkčních receptorů = acetylcholin Acetylcholin N = nikotinový M = muskarinový M receptor N receptor Postsynaptické nervové zakončení M receptor N receptor

Přirozený průběh Alzheimerovy choroby Časná diagnóza Mírná až střední Těžká 30 Symptomy Diagnóza Ztráta funkční nezávislosti Problémy s chováním Umístění do domova s ošetřovatel. péčí Smrt 25 20 Mini-Mental State Examination (MMSE) 15 10 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Doba (roky) Reproduced with permission from Feldman and Gracon, 1996

Terapie Terapii ACH dělíme Kauzální terapie ACH není dosud možná Kognitivní Nekognitivní Kauzální terapie ACH není dosud možná

Kognitivní terapie Podávání prekurzoru acetylcholinu Podáním inhibitoru cholinesteráz Podání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů

Kognitivní terapie Podávání agonistů muskarinových a nikotinových receptorů Xanomelin – muskarinové Galantamin- alosterická modulace nikotinových receptorů Přechodně vede ke zvýšení počtu nikotinových receptorů

Strategie ke zvýšení cholinergních funkcí: dodání prekurzoru Presynaptické nervové zakončení Acetyl CoA + Cholin Dodání prekurzoru (lecithin, cholin, acetyl-L-carnitin) Omezení Omezený průnik přes hemato–encefalickou bariéru Krátké trvání účinku Minimální účinnost u pacientů s AD Zvýšená syntéza ACh v centrálním neuronu CAT Acetylcholin (ACh) M receptor N receptor Zvýšení ACh na synapsi Postsynaptické nervové zakončení

Kognitivní terapie Inhibitory cholinesteráz Nejúspěšnější farmakoterapeutický způsob ACH Symptomatická léčba Zpomalení průběhu choroby Oddálení těžkých stádii ACH Prodloužení soběstačnosti pacientů Přinos ve smyslu úlevy pečovatelů Kompetice molekuly inhibitora s AcCH na molekule cholinesterázy

Inhibitory cholinesteráz Akridinové deriváty – takrin – nepoužívan pro hepatoxicitu Piperidinové deriváty – donezepil (Aricept) Karbamátové deriváty – fyzostigmin, rivastigmin (Exelon) Alkoloidy – galantamin (Reminyl) - dualista

Strategie ke zvýšení cholinergních funkcí: AChEI Acetyl CoA + Cholin Omezení Pouze symptomatické zlepšení Postupná ztráta ůčinku Potenciál pro toleranci při opakovaném dávkování Nejistota, zda všechny AChEI zlepšují ADL a chování Presynaptické nervové zakončení AChEI (donepezil, rivastigmine) AChEI = inhibitory acetylcholinesterázy CAT Acetylcholin (ACh) M receptor N receptor Acetylcholinesteráza Cholin + acetát ACh Postsynaptické nervové zakončení

Galantamin má duální mechanizmus účinku Presynaptické nervové zakončení N = nikotinový M = muskarinový ACh = acetylcholin ACh, ostatní neurotransmitery M receptor N receptor galantamin Acetylcholinesteráza Postsynaptické nervové zakončení

Inhibice aktivity cholinesteráz nelineární lineární tvar „U“ korelace enzym. inhibice s klin. účinkem AChE > BuChE poměr BuChE/AChE 9 – 11 h. 4 – 8 h. 5 – 7 h. délka inhibice 40 – 62% 63 – 77% 30 – 74% mohutnost inhibice pseudo- reverzibilní reverzibilní, komp./nekomp. reverzibilní, kompetitivní typ inhibice AChE Rivastigmin Donepezil Galantamin Parametr

Srovnání farmakokinetických charakteristik inhibitorů acetylcholinesteráz P4501A2+2D6 17 55 - 75 2 - 4 1 - 2 Tacrin 35 40 1 – 2 0,8 Rivastigmin P4502D6+3A4 100 95 70 – 80 3 – 5 Donepezil 80 – 100 18 5 – 7 0,5 – 2 Galantamin Hepatální metabolizmus Biologická dostupnost (%) Vazba na bílkoviny (%) T1/2 (h.) Tmax (h.) Preparát

Strategie ke zvýšení cholinergních funkcí: muskarinoví agonisté Presynaptické nervové zakončení Nevýhody Špatná p.o. biologická dostupnost Krátké trvání účinku Vysoká incidence cholinergních vedl. ůčinků Malý klinický přínos pro léčbu AD M receptor N receptor Agonisté muskarinových receptorů Postsynaptické nervové zakončení

Nekognitivní terapie Kontrola behaviorálních a psychologických změn u dementních pacientů Neuroleptika – agresivita, agitovanost Hypnotika Antidepresiva – pozor KI – tricyklická antidepresiva (anticholinergní působeni) Nefarmakologická terapie Psychoterapeutie Kognitivní terapie – trénink paměti Realitně orientovaná terapie – zaměření na denní péči, starost o zvíře Práce a péče o pečovatele -edukace

Závěr Současnost Budoucnost ? ovlivnění cholinergní transmise – inhibitory ACHE Budoucnost ? tvorba plaků – inhibitory sekretáz agonisté AMPA receptorů protizánětlivé léky (NSA) hypolipidemika neuroprotektiva