HODNOCENÍ KVALITY, BEZPEČNOSTI A ÚČINNOSTI LÉČIV I Ústav farmakologie a farmacie, VFU, Brno Zimní semestr 2012

V DOBÁCH MINULÝCH léčitelé šarlatáni lékaři

Thalidomid

Thalidomid - aplikační období: 21.-22. den – chybí vnější ucho, onemocnění obličejových nervů 24.-27. den – fokomelie (zejm. ruce) 27.-28. den – fokomelie (zejm. nohy) 34.-36. den – hypoplastické prsty, zúžení konečníku

BEZPEČNOST VET. LÉČIV Veterinární léčiva (VL) musí být bezpečná: pro léčená zvířata, pro uživatele (veterinární lékaře, chovatele), pro konzumenty živočišných produktů (VL určená pro potravinová zvířata), pro životní prostředí. Prospěch z léčby daným LP musí převážit rizika z jeho podání.

CO ZAJIŠŤUJE BEZPEČNÉ POUŽÍVÁNÍ VLP v ČR? tři pilíře A/ legislativa B/ kontrola kvality léčiv C/ systém uvádění léčiv na trh

BEZPEČNÉ POUŽÍVÁNÍ VLP v ČR pokr. A/ Legislativa zákony a vyhlášky, vazba na EU především Zákon o léčivech, dále Zákon o potravinách, Zákon o krmivech, Zákon o veterinární péči

Zákon o léčivech, č. 378/2008 Sb. Je základním legislativním podkladem k problematice zacházení s léčivy (např. výzkum, výroba, distribuce, registrace, prodej).

Vyhláška č. 228/ 2008 Sb., o registraci LP: Na Zákon o léčivech navazuje řada prováděcích vyhlášek. Vyhláška č. 228/ 2008 Sb., o registraci LP: část 3 registrační dokumentace - Zkoušení bezpečnosti a reziduí část 3 A = Zkoušky bezpečnosti část 3 B = Zkoušky reziduí Novelizace č. 13/ 2010 Sb. č. 177/2010 Sb.

B/ KONTROLA KVALITY LÉČIV Přísluší v ČR státním ústavům pro kontrolu léčiv. SÚKL, Praha, HLP ↔ zařízení Min. zdravotnictví ÚSKVBL, Brno, VLP ↔ zařízení SVS Min. zemědělství Náplň činnosti obou ústavů je rámcově shodná, ústavy také v odborných otázkách, včetně legislativních, úzce spolupracují.

C/ ZPŮSOB UVÁDĚNÍ NA TRH I. Registrace VLP II.Schvalování VP III.Evidence VTP

I. Registrace VLP Proces, kterým musí projít každý VLP, který má být uveden v dané zemi na trh.

Registrace - předpisy zákon č. 378/2007 Sb. o léčivech a o změnách některých souvisejících předpisů (zákon o léčivech) směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/28/ES Prováděcí předpis - vyhláška č. 228/2008 Sb. o registraci léčivých přípravků (a novelizace)

Typy registrace Národní – vnitrostátní Vzájemné uznávání Decentralizovaná Centralizovaná

Vnitrostátní registrace National Procedure Stále méně používaná, probíhá pouze v jednom státě Použití vnitrostátní registrace je limitováno, tento postup bude nadále aplikován v případě, že půjde o zahajující fázi postupu vzájemného uznávání (udělení registrace v referenčním členském státu) a nebo u přípravků, které nebyly dosud registrovány ve více než jednom členském státu.

Postup vzájemného uznávání Mutual Recognition Procedure, MRP žádáno o registraci shodného VLP ve více než jednom členském státu přípravek je v okamžiku předložení žádosti již registrován v některém členském státě vzájemné uznání vnitrostátní registrace udělené příslušným orgánem referenčního členského státu Výstupem je udělení vnitrostátních registrací v dotčených členských státech, které se postupu účastnily.

Decentralizovaný postup Decentralised Procedure udělení registrace pro veterinární léčivý přípravek ve více než jednom členském státě příslušný přípravek nebyl v okamžiku předložení žádosti registrován v žádném členském státě provádí příslušný orgán referenčního členského státu a dotčených členských států. V závěru decentralizovaného postupu a v případě souhlasu dotčených států s registrací je vydáno rozhodnutí o registraci na vnitrostátní úrovni v referenčním členském státě i v jednotlivých dotčených státech.

Centralizovaný postup Společenství Centralised Procedure, CP žádosti se podávají přímo EMEA posuzuje Výborem pro veterinární léčivé přípravky (CVMP) Evropská komise navrhne rozhodnutí o registraci a po konzultaci se Stálým výborem pro veterinární léčivé přípravky vydá rozhodnutí o registraci Společenství platí na území všech členských států ES → žadatel obdrží Evropský registrační výměr (European Marketing Authorisation) platný pro všechny státy EU ÚSKVBL: zajistí dle předpisu ES: zkoušení LP, kontrolu držitele rozhodnutí… eviduje a zveřejňuje LP takto registrované, přidělí kód

EMEA Evropská agentura pro LP Instituce EU, sídlo: Londýn Agentura spojuje vědecké zdroje z více než 40 příslušných národních orgánů ve 30 členských zemích EU Instituce EU, sídlo: Londýn Odpovídá za hodnocení žádostí o registraci v rámci EU – centralizovaný postup Rok založení: 1995 Ředitel: Thomas Lönngren Adresa: 7, Westferry Circus, Canary Wharf London E14 4HB United Kingdom

EMEA. 6 výborů / Committees: the Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP), the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), the Committee for Orphan Medicinal Products (COMP) – výbor pro LP pro vzácná onemocnění, 2001, the Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) – výbor pro rostlinné LP, 2004, the Paediatric Committee (PDCO), 2006, the Committee for Advanced Therapies (CAT), 2007.

EMEA Databáze LP = EUROPHARM Farmakovigilanční databáze EMEA přispívá k mezinárodním aktivitám Evropské unie prostřednictvím práce v rámci Evropského lékopisu, Světové zdravotnické organizace a účasti na třístranných (EU, Japonsko a USA) mezinárodních harmonizačních konferencích (ICH) a mezinárodních veterinárních harmonizačních konferencích (VICH).

PODROBNOSTI O REGISTRACI VLP Žádosti a další dokumentace se předkládají Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv. V elektronické podobě. V jazyce českém, slovenském nebo anglickém SPC, PIL a info na obal – český jazyk. K žádostem se přikládá potvrzení o zaplacení správního poplatku.

REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE VLP Souhrn registrační dokumentace Farmaceutické informace - jakost Zkoušky bezpečnosti a reziduí Předklinické zkoušení a klinické hodnocení

1.Souhrn registrační dokumentace administrativní údaje SPC, PIL, označení na obalu podrobné a kritické souhrny

Část 2: Farmaceutické informace – jakost např. Kvalitativní a kvantitativní údaje o složkách Popis způsobu výroby Kontrola výchozích surovin Zkoušky konečného přípravku Zkoušky stability Doba použitelnosti Skladovací podmínky

Část 3: Zkoušení bezpečnosti a reziduí A: Zkoušení bezpečnosti B: Zkoušení reziduí

TESTY BEZPEČNOSTI A REZIDUÍ Musí prokázat případnou: toxicitu léčivého přípravku (LP) a nebezpečné nebo nežádoucí účinky, při podávání zvířatům; škodlivé účinky reziduí VLP v živočišných potravinách a nepříznivý vliv pro průmyslové zpracování potravin (rezidua ATB); rizika související se selekcí nebo přenosem rezistence k antimikrobiálním látkám; inkompatibilitu nebo interakce mezi léčivy; rizika pro osoby při podávání LP zvířatům, při přípravě medikovaných krmiv, manipulaci s krmivem; rizika plynoucí z používání LP pro životní prostředí (ekotoxicita). Pro pomocnou látku použitou ve vet. léčivech platí stejná pravidla jako pro léčivou látku !!!!!

!! Dodržovat !! ETIKU práce s laboratorními zvířaty Zákon na ochranu zvířat proti týrání Zákon o veterinární péči Předpisy EU Evropská konvence o ochraně obratlovců používaných pro pokusné a jiné vědecké účely Zásady správné laboratorní praxe OECD – Organisation for Economic Cooperation and Development

TESTY - obecně „In vitro“ „In vivo“ Alternativní metody Orgánové a tkáňové explantáty, buněčné tkáňové kultury, bílé krvinky, jaterní bb Jednoduché organismy Bakterie, prvoci, kvasinky „In vivo“ Nejdříve „in vitro“, pozitivní výsledky → „in vivo“ 2 druhy zvířat, jeden není hlodavec Alternativní metody

TESTY TOXICITY Všechny testy jsou zaměřeny ke stanovení: Existující testy toxicity, požadované pro VLP, jsou odvozeny z toxikologických testů používaných v humánní medicíně pro krmná aditiva a pesticidy. Všechny testy jsou zaměřeny ke stanovení: NOAEL (No-Observable Adverse Effect Level) ADI (Acceptable Daily Intake) pro veterinární léčiva. Vhodnost testů pro stanovení bezpečnosti potravin pro člověka je založena na jejich schopnosti předpovědět nežádoucí nepříznivý účinek u člověka.

TYPY TESTŮ TOXICITY I/ Základní testy pro nová veterinární léčiva určená pro potravinová (i nepotravinová zvířata) ke stanovení bezpečnosti reziduí pro člověka: akutní toxicita, toxicita po opakované dávce, reprodukční toxicita, vývojová toxicita, genotoxicita.

ZÁKLADNÍ TESTY Akutní toxicita (toxicita po jednorázovém podání) hlavní typy: akutní orální toxicita, akutní inhalační tox., akutní dermální tox., akutní dermální dráždivost, akut. podráždění oka Stanovení: determinace stupně toxicity chemické substance vztahu mezi dávkou a nežádoucím účinkem možných účinků toxicity v případě akutního předávkování u cílových druhů zvířat možných účinků náhodného podání lidem dávek, které mohou být efektivně sledovány ve studiích chronické toxicity nebezpečí pro uživatele – zkoušky dráždivosti sliznic, kožní senzibilizace, akutní toxicita při vdechnutí (prach)

Nejčastější: orální akut. toxicita Zkoušky toxicity po jedné dávce musí odhalit akutní toxické úč. látky a časový průběh (začátek-odeznění) Nejčastější: orální akut. toxicita účinek → po aplikaci jedné dávky v krátkém časovém intervalu (např. 24 hod) Výsledek: LD 50 – g, mg, µg / kg; LC 50 – mg, ml / l, m3 vzduchu Metoda fixní dávky 5, 50, 300 a 2 000 mg/ kg 14 dní pozorování

Toxicita po opakované dávce (28-, 90- denní) Perorální, další možné: inhalační, dermální Definuje toxický účinek založený na opakované dávce nebo kumulativní expozici substancí nebo jejími metabolity. Definuje nejvýznamnější změny způsobené látkou, odhalení nejdůležitějších cílových orgánů, popsání příznaků intoxikace Nezbytná k získání podkladů pro výpočet hodnot, např. definuje NOAEL. V průběhu testu se sleduje: Fyziologické parametry (chování, spotřeba potravy, růst – přírůstky, vylučování, hematologické parametry) a patologické změny, které jsou navozeny opakovaným podáním léčivé látky nebo kombinací sledovaných léčivých látek; pitva a histopatologické vyšetření, tkáňové léze

Reprodukční toxicita Cílem vícegenerační studie reprodukční toxicity je detekovat vliv látky nebo jejích metabolitů na reprodukci savců (vlivy na následující generace). zaznamenává se vliv na fertilitu samců i samic, zabřeznutí, nidace, doba gravidity, porod, mateřské chování, laktace, vitalita mláďat, růst a vývoj potomstva od početí do porodu přes dospělost až k reprodukční funkci potomků u F1, vývoj F2 generace do odstavu. testy reprodukční toxicity nejsou určeny k detekci malformací (zničení malformovaných potomků matkou  vývojová toxicita).

Vývojová toxicita studie embryotoxických, fetotoxických, včetně teratogenních účinků Vliv na prenatální vývoj Detekuje nežádoucí efekt na pregnantní samice, vývoj embrya a fetu Vliv od početí do dne před sectio caesarea, alterace embryonálního a fetálního růstu, strukturální změny (embryoletalita, fetotoxicita Určení dávky, po které jsou nežádoucí účinky pozorovány.

Genotoxicita Zhodnocení potenciálu látek působit / poškozovat na genetický materiál buněk (DNA) Standardní série testů – krátkodobé/screeringové testy Jednoduchost Ekonomika Krátkodobost Pro veterinární léčivadoporučeny jako screening genotoxicity: A/ Bakteriální testy genotoxicity, reverzní testy= rychlý a levný screering B/ Detekce chromozómových aberací C/ Cytogenetická analýza „in vivo“

A/ Test na genovou mutaci u bakterií, reverzní mutace… IN VITRO Salmonella typhimurium (OECD 471) – Amesův test E. coli (OECD 472) *** Krátkodobé testy, agarové plotny – do 1 týdne Měření odpovědi = počet kolonií

B/ Test na chromosomální poškození - IN VIVO Detekce chrm. aberace (strukturální ∆ - zlomy, výměny) detekce clastogenicity (schopnost způsobovat aberace), změna ploidie (počet sad chromozomů.) Mikrojaderný test – micronucleus test In vivo - periferní krev lidí a myší Mikrojádra vznikají chrm. zlomem Detekovatelná mikroskopem

C/ Cytogenetická analýza - IN VIVO Test na chromosomální poškození haematopoetických buněk hlodavců buňky kostní dřeně hlodavců patologické vyšetření → dopad na orgány micronucleus test na savčích erytrocytech chromosomální aberace buněk savčí kostní dřeně

Pozitivní nebo nejasné výsledky vyžadují další testy: Hodnocení testů Negativní výsledky testů genotoxicity ve validovaných zkouškách musí zahrnovat absenci genotoxicity ve všech základních testech Pozitivní nebo nejasné výsledky vyžadují další testy: toxikologická charakteristika látky nebo příbuzných chemických látek.

TYPY TESTŮ TOXICITY II/ Doplňující testy jsou požadovány na základě specifických toxikologických vztahů odvozených z chemické struktury, způsobu účinku apod: A/ testy účinku na humánní intestinální mikroflóru B/ imunotoxicita C/ neurotoxicita D/ karcinogenita

DOPLŇUJÍCÍ TESTY A/ testy účinku na humánní intestinální mikroflóru u potravinových zvířat pro VLP s antibakteriálním účinkem pro zabránění nebezpečí: - selekce rezistentních bakterií ve střevní mikroflóře konzumenta potravin živočišného původu - změny složení střevní mikroflóry - potenciálního vlivu na mikroorganismy při technologickém zpracování surovin živoč. původu

DOPLŇUJÍCÍ TESTY B/ Imunotoxicita přistoupí se k ní v případě, že studie chronické toxicity prokáží působení změn ve velikosti či hmotnosti lymfoidních orgánů nebo histologické změny v lymfoidních tkáních, kostní dřeni nebo periferních lymfocytech posoudí se potřeba provedení dalších zkoušek

DOPLŇUJÍCÍ TESTY C/ Neurotoxicita U vet. léčiv pro potravinová zvířata testace neurotoxicity jestliže: substance náleží do tříd látek známých neurotoxickými účinky antiparazitika se prokazují v toxikologických studiích histologické, biofyz. nebo biochem. změny na nervovém systému

DOPLŇUJÍCÍ TESTY D/ Karcinogenita Expozice rezidui vet. léčiv je obvykle ve velmi nízkých koncentracích, ale po dlouhou dobu (často po celý život). Testy karcinogenity by měly být zvažovány: v případě pozitivních výsledků testů genotoxicity v in vitro a in vivo testech u látek strukturálně příbuzných se známými karcinogeny v případě, že výsledky dlouhodobé toxicity ukazují na možnou karcinogenitu

EKOTOXICITA Zjištění možných škodlivých vlivů VLP na ŽP 1. fáze…hodnocení rozsahu možného vystavení ŽP působení VLP -způsob aplikace, cílové druhy, vylučování přípravku či jeho metabolitů, přetrvávání v exkretech… 2. fáze…další sledování účinků na specifické ekosystémy -osud látky a její chování v půdě, ve vodě, ve vzduchu -účinek na půdní či vodní organismy aj. necílové org.

Část 4: Předklinické a klinické hodnocení Kapitola I – Požadavky na předklinické hodnocení Kapitola II – Požadavky na klinické hodnocení Kapitola III – Údaje a dokumenty

ZÁVĚR REGISTRACE ÚSKVBL vydá rozhodnutí o registraci, pokud jsou splněny požadavky na registraci stanovené zákonem a vyhláškou č. 228/2008 Sb., které jsou v souladu s právními předpisy Společenství (směrnice Evropského parlamentu a Rady 2004/28/ES). Rozhodnutí o registraci platí 5 let ode dne nabytí právní moci. Držitel registrace může požádat o prodloužení platnosti rozhodnutí o registraci, a to nejpozději 6 měsíců před uplynutím doby jeho platnosti. Jakmile je platnost registrace jednou prodloužena, je platná po neomezenou dobu.

Registrační číslo slouží k identifikaci registrovaných léčivých přípravků a je přiděleno každému léčivému přípravku, který prošel procesem registrace Registrační číslo přiděluje SÚKL a ÚSKVBL (1): Má strukturu AA/BBBB/XX Jednotlivé části registračního čísla označují: AA - indikační skupina / terapeutická klasifikace je pouze orientační. slouží pro vnitřní potřebu Ústavu není důsledně provázána se systémem ATC kódů BBBB - přírůstkové číslo rozhodnutí o registraci v daném kalendářním roce, ve kterém bylo rozhodnutí o registraci vydáno XX - poslední dvě číslice  označující kalendářní rok, ve kterém bylo rozhodnutí o registraci vydáno

Registrační číslo přidělované EMEA (2) centralizovaně registrovaným léčivým přípravkům vyjadřuje, zda se jedná o humánní či veterinární přípravek nebo o přípravek typu „orphan“ (léčba vzácných onemocnění) Dále obsahuje rok registrace první varianty přípravku, pořadové číslo registrace první varianty přípravku a číslo rozlišující další následně registrované varianty přípravku (léková forma, síla, velikost balení, druh vnitřního obalu). Má strukturu: EU/A/BB/CCC/DDD (např. EU/1/04/285/001): A - označuje povahu léčivého přípravku (1 - humánní přípravek, 2 - veterinární přípravek, 3 - orphan) BB - rok registrace CCC - pořadové číslo registrace DDD - číslo varianty přípravku

Registraci nepodléhají: IPLP plná krev, plazma nebo krevní buňky medikovaná krmiva veterinární autogenní vakcíny Zjednodušený postup registrace mají: veterinární homeopatické přípravky tradiční rostlinné léčivé přípravky

Klasifikace VLP pro výdej a použití: VLP pouze na lékařský předpis VLP k výdeji bez předpisu zařazení mezi vyhrazené VLP * * * POUZE na veterinární předpis: obs. látku omamnou nebo psychotropní Tvoří riziko -pro cílové druhy zvířat - osoby, které lék podávají - spotřebitele potravin (potravinová zvířata) - životní prostředí při onemocněních, která vyžadují přesnou diagnózu

Vyhrazené VLP: absorční antidiarhoika antiseptika dermatologika derivancia insekticida a akaricidní přípravky určené k zevní aplikaci rehydratační roztoky určené k perorálnímu podání vitamínové a minerální přípravky dietetické přípravky antitympanika určené k perorálnímu podání

II. Schvalování VP

Veterinární přípravky jsou výrobky, které jsou určeny pro zvířata, přichází do styku se zvířaty nebo slouží k in vitro diagnostice v oblasti veterinární medicíny nejsou klasifikovány jako „veterinární léčivé přípravky“ podléhají zákonu č. 166/1999 Sb., o veterinární péči před uvedením na trh - schválení a zapsání do Seznamu schválených veterinárních přípravků (ÚSKVBL) Rozhodnutí o schválení platí po dobu 5 let a držitel rozhodnutí o schválení může požádat o prodloužení jeho platnosti a o schválení změn proti dokumentaci předložené v rámci schvalovacího řízení

a dále o výrobky, které neovlivňují fyziologické funkce zvířat: jde především o: biocidy krmiva a dále o výrobky, které neovlivňují fyziologické funkce zvířat: Dietetika, vit., minerální VP – přímé použití u zvířat, per os Diagnostické VP – není přímý kontakt s tělem Kosmetické VP – zevní LF, zejména šampóny VP pro akvarijní ryby – neobsahují silně účinné látky (ATB) Deodorační VP, ředidla ejakulátu, k ošetření podestýlky, podestýlka –tedy varia Př. Deolit - Deodorant kočičích WC v mini granulích s vůní jablečnou. Obsahuje extrakt z kozlíku lékařského, který kočky přitahuje.

III. Evidence VTP

Podle § 3 zákona č. 166/1999 Sb., o veterinární péči se veterinárními technickými prostředky rozumí: zařízení, přístroje, pomůcky, materiály, které jsou určeny k použití u zvířat pro účely prevence, vyšetřování, diagnózy, sledování, léčby nebo zmírnění nemoci, poranění nebo zdravotního postižení, náhrady nebo modifikace anatomické struktury či fyziologického procesu, anebo kontroly březosti; za veterinární technické prostředky se dále považují výrobky, které slouží k označování zvířat a které jsou za tímto účelem vpravovány do těla zvířete. Př. ultrazvuk, sonograf, mikročipy, háček na klíště.

Pro evidenci veterinárních prostředků je třeba předložit : Zák. o veterinární péči: osoby, které uvádějí v ČR poprvé do oběhu veterinární technický prostředek, jsou povinny před jeho uvedením do oběhu oznámit ÚSKVBL základní údaje o tomto přípravku Pro evidenci veterinárních prostředků je třeba předložit : Název veterinárního technického prostředku včetně typu přístroje Výrobce technického prostředku Návod k použití Prohlášení o shodě Na základě uvedeného oznámení je veterinární technický prostředek zaevidován v Seznamu technických prostředků pro veterinární použití.

Poděkování

DĚKUJI ZA POZORNOST