Modelovací techniky v biologii Modely v praxi MODELOVÁNÍ A SIMULACE Modelovací techniky v biologii Modely v praxi

Modelovací techniky Kompartmentové modelování medicínské modely - např. regulace glykémie (množství glukózy v krvi) Celulární a jiné konečné automaty umělé systémy inspirované živými organismy – metabolismus, reprodukce, evoluce = evoluční systémy, multicelulární systémy, učící se systémy Petriho sítě Grafický a matematický nástroj Vhodné pro modelování a analýzu systémů diskrétních událostí Distribuovaný systém reprezentován orientovaným bipartitním grafem s ohodnocením Modely systémů hromadné obsluhy …

Petriho sítě Petriho sítě obsahují: místa (places) obsahují stavovou informaci ve formě značek (tokenů) v grafech jsou reprezentována jako kolečka přechody (transitions) vyjadřují možné změny stavu jejich aktivováním dochází k přesunu tokenů mezi místy, jež daný přechod spojuje v grafech reprezentovány jako obdélníky hrany (arcs) určují logické vazby mohou být pouze mezi místem a přechodem značky – tokeny (tokens) jejich počet vyjadřuje stavovou informaci systému rozložení značek v daném časovém okamžiku se nazývá označkování

Petriho sítě P…množina míst T…množina přechodů F…množina hran, platí: W : F N+…váhová funkce, jež každé hraně přiřazuje číslo, které nám říká, kolik tokenů touto hranou projde C : P N …vyjadřuje kapacitu jednotlivých míst M0 : P N…počáteční označkování

Příklad PS – postavení domu 5 míst P1 = počet stěn P2 = počet oken P3 = počet dveří P4 = počet střech P5 = počet domů 1 přechod T který je uschopněn, obsahuje-li: místo P1 alespoň 4 tokeny místo P2 libovolný počet tokenů místo P3 a místo P4 alespoň 1 aktivací přechodu se odeberou tokeny z P1-P4 postavení domu – v místě P5 přibude 1 token Příklad: nedojde k aktivaci přechodu – nutná střecha

Systémy hromadné obsluhy Systém, jež slouží k uspokojování požadavků, které do tohoto systému vstupují právě za účelem jejich uspokojení Základními částmi SHO jsou: Vstupní linka - přichází jí do systému nové požadavky Obslužný kanál - jsou jím uspokojovány požadavky Fronta - obsahuje požadavky, které nemohou být uspokojeny okamžitě (např. z důvodu „obsazení“ obslužného kanálu jiným požadavkem)

Systémy hromadné obsluhy Markovovy modely SHO V praxi bohatě zastoupeno Poissonovo exponenciální rozdělení vstupního toku a doby obsluhy Pravděpodobnost, s jakou najde nově příchozí požadavek systém ve stavu A je shodná s pravděpodobností, že systém se nachází ve stavu A Tj. Markovův model - jeho následující stav závisí pouze na stavu aktuálním Např. pro populační a epidemiologické modely

MODELY BIOLOGICKÝCH SYSTÉMU V PRAXI Populační modely Jednodruhové populace Dvoudruhové populace Epidemiologické modely Modely venerických onemocnění Biologické modely Modely celulární a tkáňové struktury Medicínské modely

Populační modely – jednodruhové populace A. Spojité deterministické modely jednodr. populací Modelování založeno na deterministickém způsobu chování populace, stav populace je charakterizován její velikostí (např. hustota osídlení) Základní otázky jak dlouho trvá, než dosáhne populace dané velikosti jak velká bude populace po určitém čase (příp. po daném počtu generací) jak dlouho může populace přežít v nevhodných podmínkách

Populační modely – jednodruhové populace Základní vztah charakterizující dynamiku dané populace je možno napsat ve tvaru: Δxb … automní přírustek – narození jedinci Δxd … autonomní úbytek – zemřelí jedinci Δxm … počet jedinců, kteří do populace přišli (imigrovali) z jiného prostředí, příp. odešli (emigrovali)

Populační modely – jednodruhové populace V limitním případě, kdy Δt → 0: Deterministické vyjádření dynamiky stavu populace x(t) za předpokladu, že tento stav můžu popsat spojitou funkcí Chování základního spojitého modelu jednodruhové populace definovaného tímto vztahem určuje tvar funkce γ(x,t)

Užívané spojité modely jednodruhových populací Malthusův model Nejjednodušší varianta spojitého modelu Předp. neměnnost prostředí (stálý rozdíl úbytku a přírůstku v populaci) lineární diferenciální rovnice 1. řádu Nevýhoda - neomezený růst populace Logistický model uplatňují se omezující faktory prostředí

Populační modely – jednodruhové populace B. Diskrétní ekvivalenty spojitých modelů jednodruhových populací Generace se v populace nepřekrývají (jedinci z jedné generace) C. Modely s věkovou strukturou Leslieho model Věkově struktur. model s diskrétním časem Popisuje dynamiku populace v definovaných věkových skupinách pomocí známých hodnot porodnosti a úmrtnosti v jednotlivých věkových kategoriích Věková struktura dána vývojovými stádii jedinců v populaci nebo jinými konvencemi

Populační modely – dvoudruhové populace Spolužitím zpravidla ovlivněna dynamika každé z vyskytující se populace – vzájemná interakce (kladný vliv – stimulační, záporný vliv – inhibiční, neutrální) Interakce mezi druhy probíhají na úrovni jedinců, ale uvažujeme o nich na úrovni populace Mezidruhové vztahy vytváří síť vazeb, které regulují přílišné kolísání početnosti populací a udržují rovnovážný stav ekosystému Typy vzájemné interakce se rozdělují podle míry vzájemné prospěšnosti i těsnosti soužití z hlediska zúčastněných organismů

Užívané modely dvoudruhových populací (dravec – kořist) Gaussův model x = x(t) … velikost populace kořisti y = y(t) … velikost populace predátora Funkce V … tzv. trofická funkce Určuje množství kořisti, které dravec uloví za jednotku času v závislosti na stavu populace kořisti κ … znamená efektivitu, s jakou predátor přemění zlikvidovanou kořist na svoji biomasu f(x) … relativní rychlost rozmnožování populace kořisti g(y) … celkový přírůstek populace dravce

Užívané modely dvoudruhových populací (dravec – kořist) Lotka-Volterrův model konkurence druhů k1 … koeficient přírůstku do populace kořisti k2 … pravděpodobnost, že setkání dravce s kořistí skončí smrtí kořisti k3 … vyjadřuje účinnost přeměny biomasy kořisti na biomasu dravce k4 … koeficient přírůstku do populace dravce Předpoklad - každá populace roste logisticky Zobecnění - Model společenstva více druhů

Lotka-Volterrův model k1 = 0,4, k2 = 0,017, k3 = 0,7 a k4 = 1,2 Stavové trajektorie modelu pro různé hodnoty k1

Diskrétní model dravec - kořist

Užívané modely dvoudruhových populací (dravec – kořist) Spojitý model Jednoduchá implementace – modelování diferenciálních rovnic v Simulinku Přesnější numerická metoda – chyby Deterministické chování – pro určité parametry existuje pouze jediné řešení, není zahrnuta náhoda Diskrétní model (v úrovni) Markovovy modely – exponenciální rozdělení vzniku jednotlivých událostí Respektování počtu jedinců Stochastické chování

Užívané modely dvoudruhových populací (dravec – kořist) Základní matematický model Lotky-Volterry: předpokládal neomezený, exponenciální růst populace kořisti za nepřítomnosti dravce Může být splněno jen tehdy, když je zahubení dravcem výrazně hlavní příčinou smrti kořisti Není-li tato podmínka splněna, pak je nutné připustit pro kořist další omezující faktory růstu - Kolmogorovův model

Epidemiologické modely Modely časoprostorového šíření infekčních chorob I pro modelování principiálně blízkých procesů (např. šíření ohně, invaze rostlin do neobsazeného prostoru, dynamika potravinového řetězce) Základní předpoklady: jde o uzavřenou, autonomní, populaci – celkový počet jedinců se nemění v čase, tj. nepředpokládáme narození nových jedinců ani migraci a všichni zemřelí jsou zahrnuti ve skupině R(t) nemoc se šíří kontaktem mezi infikovanými a zdravými jedinci choroba nemá latentní období populace je homogenní, tj. všichni ohrožení jedinci jsou ohrožení stejně, všichni infikovaní jedinci jsou stejně infekční atd.

Epidemiologické modely Za uvedených předpokladů je možno populaci rozdělit do tří skupin: skupina S (susceptible) obsahuje tu část populace, která je náchylná k onemocnění tito jedinci netrpí chorobou, mohou však být infikováni při styku s nemocnými skupina I (infected) obsahuje část populace tvořenou infikovanými jedinci tito jedinci vykazují známky onemocnění a rozšiřují nemoc mezi členy skupiny S skupina R (removed) obsahuje tu část populace, která je tvořena jedinci, kteří byli dříve infikováni, ale nyní již nemohou šířit chorobu jsou zde obsaženi jedinci, kteří se uzdravili a zůstali trvale imunní, jedinci, kteří byli trvale izolováni, a v případě smrtelné nemoci jedinci, kteří uhynuli Veličiny S, I, R jsou obecně funkcemi času V libovolném časovém okamžiku t platí (tzv. podmínka autonomity systému):

Epidemiologické modely Předpoklady pro vývoj epidemie: rychlost přesunu jedinců ze skupiny S do skupiny I je úměrná počtu setkání infikovaných jedinců s jedinci náchylnými k onemocnění rychlost přesunu jedinců ze skupiny I do skupiny R je úměrná počtu infikovaných jedinců jedinci, kteří se ocitli ve skupině R v této skupině trvale zůstávají Počáteční podmínky (v  čase t = 0): existuje kladný počet jedinců, kteří jsou náchylní k onemocnění v populaci se vyskytuje kladný počet jedinců, kteří jsou nemocí infikováni a jsou přenašeči infekce nulový počet vyléčených (imunitních) jedinců (pokud je tato skupina populace v modelu zahrnuta)

Nejčastěji používané epidemiologické modely A. Model SIR Po prodělání choroby vzniká jistá forma imunity (většinou doživotní klasická či smrt) - např. plané neštovice Kermackův-McKendrickův (matematický) model definovaný třemi diferenciálními rovnicemi popisujícími dynamiku dílčích kategorií

Nejčastěji používané epidemiologické modely Koeficient r - koeficient šíření nákazy míra infekčnosti choroby a kvalita prevence proti dalšímu šíření Koeficient a - koeficientem léčení míra vážnosti choroby a schopnost (společnosti či jedince) se s chorobou vypořádat B. Model SI Zajímá nás dynamika počátku infekce (přechod ze skupiny ohrožených do skupiny infikovaných) - např. počáteční stádium horních cest dýchacích

Nejčastěji používané epidemiologické modely C. Model SIS Pro onemocnění, která nejsou smrtelná a při kterých nevzniká na danou nemoc imunita - jedná se tedy o „běžné“ nemoci, jako je např. chřipka či angína Rozlišujeme model SIS: s konstantními koeficienty – prodělaná choroba není smrtelná a současně prodělání choroby proti ní nevytváří imunitu s časově proměnnými koeficienty – v reálných systémech se zpravidla mění parametry – povědomí společnosti o nemoci, epidemiologická opatření apod. s konstantním počtem přenašečů – případ, kdy je nemoc vyvolána zprostředkovaně nakaženým prostředím, potravou apod.

Nejčastěji používané epidemiologické modely D. Model SIR s vakcinací Případ, kdy nemocí ohrožené osoby jsou buď posíleny očkováním nebo se převádějí do izolované karantény - navíc skupina V(t) E. Model SEIR Zahrnutí inkubační doby, která uplyne od nákazy do okamžiku, kdy se příznaky nemoci projeví – nutné u poměrně dlouhé inkubační doba nemoci - skupina E(t) - popisuje tu část populace, která je infikována, ale zatím není infekční

Modely venerických nemocí Oproti infekčním nemocím některé poněkud odlišné charakteristiky: omezeny na sexuálně aktivní část populace (výjimku tvoří přenos choroby z matky na dítě) přenašeči jsou často asymptomatičtí (bez vnějších projevů) nevyvolávají téměř žádnou imunitu vůči prodělané chorobě vzhledem k sociálnímu tabu se obtížně získávají údaje o dynamice přenosu

Modely venerických nemocí Při tvorbě modelu budeme předpokládat: přenos nemocí se bude uskutečňovat mezi dvěma vzájemně se ovlivňujícími skupinami (heterosexuální přenos), které budeme považovat za homogenní stejně promiskuitní chování u všech mužů a žen Křížový model SIR taková venerická onemocnění, po jejichž prodělání získává jedinec imunitu (jedinci, kteří nemoci podlehli)

Modely venerických nemocí Křížový model SIR Křížový model SIS

Modely šíření AIDS Narážíme na mnohé nejasnosti a neurčitosti s touto chorobou spojené: neznámá délka latentního období nemoci výchozí a současná délka seropozitivní části populace epidemiologické parametry šíření sociální problémy při pořizování dat vzhledem k různým sociálním tabu spojených s touto nemocí Zatím neexistuje žádný spolehlivý lék modelováno pomocí křížového modelu SIR, kde skupina R(t) udává počet jedinců, kteří této chorobě podlehli.

Modely šíření AIDS Spojitý model relativně dobře zachycuje interakci jednotlivých populačních skupin. Možné zpřesnění spojitého modelu - použití přesnější numerické metody (metoda Runge-Kutta či využití Richardsonovy extrapolace) Výhoda diskrétního modelu - větší přiblížení reálnému světu (nemusí dojít k vymření celé autonomní populace) Nevýhoda - generuje pouze jednu realizaci náhodného procesu, což při stejných počátečních podmínkách způsobí odlišné průběhy Uživatele nejčastěji zajímá střední hodnota - lze částečně vyřešit (použitím metody Monte Carlo)

Medicínské modely: Bergmanův model cukrovky I. typu nelineární, 2-kompart-mentový model matematický popis orgánů zdravého lidského těla, které jsou zapojeny do procesu metabolismu cukrů jsou zanedbány některé vlivy podílející se na regulaci metabolismu cukrů výstupem Bergmanova modelu na základě vhodně zvolených parametrů člověka je množství glukózy a inzulínu v krvi

Medicínské modely: Model činnosti srdce Balthasar van der Pol elektronkové modely lidského srdce - studium dynamiky pro stabilizaci srdeční arytmie Van der Polova diferenciální rovnice:

KONEC 