USCAP 2007 San Diego, CA Senec, SK červen 2007

Basal-like karcinom ! Co je nového v patologii prsu u

Karcinom prsu - fenotyp a biologie heterogenní skupina nádorů s odlišnou biologií, prognózou a léčebnými možnostmi nejdůležitější prognostické / prediktivní faktory  stage (axilární LN)  resekční linie při konzervativním výkonu  velikost / grade tumoru  histologický typ  biologické parametry - ER/PR, Her2/neu, EGFR ?

Karcinom prsu - fenotyp a biologie cDNA microarray (imunohistochemie) rozčlenily podle profilů genové exprese 5 základních fenotypů karcinomu prsu s odlišnou biologií, prognózou a citlivostí k terapii luminální (A, B) - ER + „normal breast-like“ Her2/neu + „basal-like“ „null-type“ tripple negative ( 3N )

Basal-like karcinom prsu - klinika 5 - 10% všech karcinomů (duktální typ) agresívní a prognosticky nepříznivé mnohem častější u hereditárních karcinomů časné vzdálené metastázy - mozek, plíce většinou rezistentní na běžné léčebné režimy

Basal-like karcinom prsu - histologie high-grade duktální karcinomy (NOS) - 90% metaplastické/skvamózní a medulární karcinomy ER, PR, Her2/neu - negativní ( „3N“ tumory ) exprese HMW CK (5/6, 14), p53, EGFR, vim, c-kit in situ složka „komedo typu“ má obdobný fenotyp ! nekróza, lymfoidní/hyalinní/myxoidní stroma, bazaloidní/eozinofilní/světlé bb., ohraničené léze

Karcinom prsu - geno/fenotyp ER + luminal A luminal B Her 2/neu + tripple negative familiární BRCA1 basal- like většina sporadických ! high grade IDC (NOS) (atypické) medularní metaplastické

Karcinom prsu - exprese CK a VIM ER + Her 2/neu + tripple negative basal-like LMW CK ? HMW CK Vim

_____________________________________________ Rakha EA et al.: Breast carcinoma with basal differentiation: proposal for pathology definition based on basal cytokeratin expression ( Histopathology 2007 ) _____________________________________________ bez ohledu na profil genové exprese ? : BF určuje HMW CK (není omezen pouze na 3N tumory či expresi vim, p63, EGFR, myoepiteliálních markerů,..) prognostická nepříznivost ER- u lézí s BF se stírá při zohlednění gradu - existence ER+ karcinomů s BF ! BF u ER+ tumorů (LN –) zkracuje DFS a OS

Epidermal growth factor receptor (EGFR) transmembránový receptor s tyrosin kinázovou aktivitou; kódující gen - 7p (28 exonů) aktivuje kaskádu nitrobuněčných signálních mechanizmů regulujících - růst, diferenciaci, motilitu, migraci, apoptózu, angiogenezu,.. genetická porucha EGFR se uplatňuje v onkogeneze některých tumorů - plíce, GIT, hlava/krk, glioblastom, mléčná žláza

Epidermal growth factor receptor (EGFR) typ alterace EGFR  amplifikace (orgánově specifický )  bodové aktivující mutace  delece prognostický a biologický význam - obecně agresívní nádory s rychlou generalizací ( kratší DFS a OS ) predikce odpovědi na „target“ terapii  protilátky - cetuximab (Erbitux)  malé molekuly - gefitinib (Iressa) ; erlotinib (Tarceva)

EGFR - aktuální diagnostická a klinická praxe NSCC plic (aktivační bodové mutace EGFR - exon 18 a 21)  agresivní tumory v pokročilém stadiu  efektivní terapie s inhibitory TK - gefitinib glioblastom, karcinom kolon (overexprese/amplifikace EGFR)  efektivní terapie s EGFR protilátkou - cetuximab  odpověď na cetuximab v colon i bez exprese EGFR ?! mléčná žláza  dosud jen klinické a experimentální studie  rozporuplné výsledky

EGFR - současné poznatky u karcinomu prsu exprese EGFR u 15 - 45% basal-like karcinomů (nejčastěji u skvamózního a metaplastického ca) exprese EGFR nekoreluje s typem genetické poruchy (mutace exonu 20 ; amplifikace není častá (x Her2/neu) mutace EGFR častěji u hereditárního ca (BRCA1) mutace EGFR časté ve stromatu karcinomu  modifikace stromo-epiteliální interakce  důvod rozdílné citlivosti k inhibitorům TK ?

…často se jedná o dobře ohraničené léze, někdy s pseudokapsulou

Medulární karcinom jako varianta „basal-like“ fenotypu Reaktivní lymfoidní příměs je v „basal-like“ nádorech častá - zde napodobuje lymfoepiteliální karcinom

Solidní hnízda basaloidních bb. v dezmoplastickém stromatu Rozsáhlé mapovité nekrózy jsou pro „basal-like“ karcinom typické

Světlobuněčná přeměna nádorových bb. není vzácností Raritní projev paradoxní „sekreční“ aktivity

Basal-like karcinomy jsou vesměs high-grade tumory s vysokou mitotickou aktivitou Častá je i exprese vimentinu

High-grade in situ komponenta doprovázející invazívní karcinom Exprese HMW CK14 svědčící pro „basal-like“ fenotyp

Skvamózní diferenciace (metaplázie) v karcinomu je archetypem exprese EGFR Abortivní skvamózní diferenciace s obrovskými vícejadernými bb.

Metaplastický karcinom je prototypem „tripple negativního“ tumoru s myoepiteliálně/bazálním fenotypem a častou expresí EGFR

Exprese vykomolekulárních cytokeratinů (CK14, CK5/6) je pro basal-like karcinomy určující

Exprese (mutace) p53 je v „basal-like“ karcinomech častá Vysoká proliferační aktivita nádorových bb. je běžná (MIB1)

Rozdílná intenzita membránové exprese EGFR Míra exprese EGFR nekoreluje s typem genové alterace (amplifikace, mutace, delece,..)

GefitinibErlotinib EGFR Cetuximab TK ligand (protilátka) (malé molekuly) ligand (mutace, delece,..) (amplifikace) exon 18-21 TK proliferace apoptóza diferenciace.. nucleus

Farmakogenetika EGFR „target“ terapie (different target - different effect) Protilátky kompetice o ligand s destrukcí receptoru  specifita ireverzibilní efekt nízká toxicita Inhibitory TK reverzibilní, nespecifický blok TK domény (  jiné TK ! ) nemění koncentraci a dostupnost receptoru  toxicita (GIT, kůže) overexprese EGFR postrádá prediktivní validitu overexprese EGFR nekoreluje s genovou alterací

Take home message basal-like karcinomy jsou agresívní tumory s rychlou progresí a život ohrožujícím metastázováním, - existuje DCIS prekurzor prvotní skríning - tripple negativní high-grade léze s medullary-like morfologií častý morfotyp BRCA1 hereditárního karcinomu stále biologicky značně heterogenní skupina nádorů exprese/alterace EGFR - potenciální „target“ terapie