Lékové formy Pomůcky část 2

Léky jako aplikační systémy

Hlavním důvodem formulace léčivých přípravků z léčivých a pomocných látek je umožnění jejich podání. Podle místa aplikace a účelu léčivého přípravku rozdělujeme léky na gastrointestinální, parenterální a topické.

Lékové formy Část 5 -Léčiva pro GIT

5. Léčiva - GIT Pro pacienta je nejpohodlnější podání léčiva do zažívacího traktu. Různé rozdělení: podle způsobu podání, podle místa vstřebání a podle fyzikálního typu lékové formy. Gastrointestinália se podávají orálně a perorálně.

Léčiva - GIT Podle místa absorpce: přípravky orální, přípravky vstřebávající se v žaludku, přípravky uvolňující léčiva vstřebávající se v tenkém střevu a vstřebávající se v tlustém střevu. Podle fyzikálního typu: přípravky kapalné, pevné lékové formy.

Orální přípravky (Oromucosalia) U orálního přípravku léčivá látka může působit místně nebo systémově po absorpci. Absorpce je dobrá, rychlý nástup účinku a vyhneme se působení žaludeční šťávy. Rozlišujeme: - kloktadla, - roztoky pro ústní výplachy, - roztoky na dásně, - orální roztoky a orální suspenze, - polotuhé orální přípravky (např. gel na dásně, orální pasta),

Orální přípravky (Oromucosalia) - orální kapky, orální spreje, sublingvální spreje, - pastilky (různé druhy), - sublingvální tablety, - bukální tablety, - orální tobolky, - mukoadhezivní přípravky. Patří sem i Gummi manducabile medicinale – léčivé žvýkací gumy.

Perorální přípravky (Peroralia) Po polknutí může být léčivá látka vstřebána v žaludku nebo střevech. Jde většinou o systémově působící léčiva, méně často místně. Léčivo z GIT se dostává žilní krví do jater kde již podléhá metabolizaci (first pass effect). Rozlišujeme: - Capsulae - tobolky (tvrdé, měkké, enterosolventní, s řízeným uvolňováním, škrobové), - Granula – zrněné prášky (šumivé obalené, s řízeným uvolňováním, enterosolventní)

Perorální přípravky (Peroralia) - Liquida peroralia – perorální tekutiny (roztoky, emulze, suspenze, prášky a zrněné prášky pro perorální roztoky a suspenze, perorální kapky, prášky pro perorální kapky, sirupy, prášky a zrněné prášky pro sirupy), - Pulveres perorales – perorální prášky (normální a šumivé), - Tabulettae – tablety (perorální neobalené, obalené, šumivé, pro přípravu roztoku, pro přípravu disperze, dispergovatelné v ústech, s řízeným uvolňováním, enterosolventní). Z veterinarií sem patří např. Inserta intraruminália a Praedmixta ad alimenta meticata.

Další údaje u jednotlivých typů lékových forem.

5.1. Kapalné léky pro orální a perorální užití

5.1 Kapalné léky Patří sem: -léčivé roztoky, kapky, kloktadla, -aromatické vody a lihy, -sirupy, -výluhy z čerstvých rostlin a rostlinných drog. I zde rozlišujeme léčivé přípravky perorální a orální.

5.1.1. Léčivé roztoky a kapky Liquida peroralia – perorální tekutiny uvedené v lékopise jsou roztoky, emulze, suspenze, perorální kapky, sirupy a řadíme sem i předléky- prášky a zrněné prášky pro perorální roztoky a suspenze, prášky pro perorální kapky, prášky a zrněné prášky pro sirupy. V lékopise je řada léčivých roztoků, ale jen malá část představuje perorální a orální přípravky.

5.1.1. Léčivé roztoky a kapky Solitiones medicate a Guttae jsou dvou a vícesložkové homogenní disperze léčivých látek ve vodě, lihu a glycerolu (hydrofilní), nebo v oleji (hydrofobní). Kapky se dávkují po kapkách, roztoky se podávají ve větším objemu. Hlavní fáze výroby – navažování, míchání a filtrace. Následuje plnění a adjustace. U léčivých roztoků se hodnotí čirost, barevnost, aroma, chuť a řada chemických i fyzikálně-chemických parametrů.

5.1.1. Léčivé roztoky a kapky Orálními kapalnými přípravky jsou: - kloktadla, - roztoky pro ústní výplachy, - roztoky na dásně, - orální roztoky a orální suspenze, - orální kapky, orální spreje a sublingvální spreje.

Léčivé roztoky a kapky Klotadlo (Gargarisma)- je orální přípravek (kloktání a proplachování ústní dutiny). Obvykle se jedná o dezinfekci při zánětlivých a infekčních onemocněních.

Aromatické vody a lihy Aromatické vody (Aquae aromaticae)– nasycené vodné roztoky silic většinou s malou přísadou ethanolu. Mají jen omezený terapeutický význam. Používají se jako karminativa nebo příjemná korigencia chuti a vůně. Krátká doba použitelnosti.

Aromatické vody a lihy Aromatické lihy (Spiritus aromatici)– lihové roztok silic nebo těkavých látek. Příprava: silice se rozpustí v 96% ethanolu, roztok se částečně zředí vodou a filtruje. Používají se jako korigencia chuti a vůně, terapeuticky jako karminativa a spasmolytika.

Sirupy Jsou to roztoky cukrů ve vodě, výluzích z drog a v ovocných šťávách. Cukr zpravidla sacharosa, popř. glukosa, fruktosa, nebo i vícesytné alkoholy (mannitol, sorbitol). Jsou to chuťová korigencia, ale mohou obsahovat i účinné léčivé látky. Sirupy musí být téměř čiré, nesmějí mít cizí zápach a chuť.

Sirupy Roztoky cukrů jsou živnou půdou pro mikroorganismy. Jen vysoce koncentrované roztoky se jeví jako autosterilní. Proto bývalo zvykem připravovat roztoky sacharózy o koncentraci nad 65%. Postup: rozpouštění cukru za varu v menším objemu vody a po ochlazení doplnit na předepsaný objem.

Otázka rozpustnosti Při vývoji kapalných LF hraje důležitou roli rozpustnost LL a použitých PL. Když pomineme otázku možných srážecích reakcí použitých látek, bývá problém v malé rozpustnosti (pod limitem požadovaným farmakology k dosažení účinku).

Otázka rozpustnosti (bez teoretických podkladů – byly v jiných oborech) se zaměřujeme u vodných roztoků na: Vliv pH na rozpustnost (soli, slabé kyseliny, slabé zásady). Vytváření komplexů (látka + solubilizátor, uzávěrové komplexy). Hydrotropní efekty (dobře rozpustné soli a polární neelektrolyty). Micelární solubilizace. Přídavek kosolventu.

5.1.2. Výluhy z čerstvých rostlin a rostlinných drog Patří do skupiny kapalných léků pro perorální aplikaci, ale slouží i jako léky na kůži. Řadíme je mezi fytofarmaka. Získávají se zpracováním léčivých materiálů rostlinného původu (natě, květy….). Mají zpravidla podobu roztoků (pravé, koloidní, případně suspenze).

5.1.2.1. Droga Definice – ve farmacii je to sušená nebo jinak konzervovaná rostlina (nebo její část), mikroorganismus, živočich (nebo jeho orgán), nebo produkty jejich metabolismu (např. škrob, silice), které slouží k výrobě léčivých látek a přípravků, nebo se přímo používají na léčení a pro technické cíle. Droga obsahuje směs chemicky a terapeuticky rozdílných látek!!! Většinou považujeme drogu za výchozí surovinu pro přípravu léčivých přípravků. Dále uvažujeme jen rostlinné drogy.

Droga Drogu lze podávat samotnou, nebo ve směsi, nebo z ní získat léčivý podíl (vhodné léčivé látky). Pokud podáváme perorálně drogu samotnou, je vhodné ji upravit na určitou velikost částic (řezání nebo mletí). Někdy se aplikuje samotná droga na kůži nebo sliznice. Seznam oficinálních drog najdeme v ČL.

5.1.3. Výroba perorálních a orálních LP Hlavní fáze výroby – navažování, míchání, rozpouštění a filtrace. Následuje plnění a adjustace. Připomeňme obvyklé vyjádřování koncentrací farmaceutických kapalných přípravků: hmotnostní procenta pm (%m/m), objemová procenta pv (%v/v), hmotnostní koncentrace cm (m/V). Molarita, molalita a molární zlomky se prakticky nepoužívají.

Navažování léčivých a pomocných látek se uskutečňuje podle SOP - podnikových předpisů v čistých prostorách. Rozpouštědlo se plní do kotle v objemu menším, než je objem konečný. Podle daného přípravku se použije jedna kapalina, nebo se připraví směs a upraví se i teplota (případně další parametry).

Pak se přidávají jednotlivé složky v pořadí dle výrobního předpisu (např. napřed složky pufru, důležité pomocné látky a pak léčivá látka). Za míchání (a dalších podmínek – např. zabránění přístupu světlu, kyslíku apod.) se substance postupně rozpouštějí. Po případném ochlazení se doplní objem rozpouštědla na požadovanou hodnotu (a odebere se vzorek na mezioperační kontrolu).

Kapaliny před plněním obvykle filtrujeme

Plnění roztoků po MOK do vhodných obalů se uskutečňuje často pod laminárním stropem, nebo v jinak zajištěném prostředí požadované čistoty. Při plnění se kontrolují objemy. Následují analytické a jiné kontroly a další části adjustace.

Rozpouštění Teorii rozpouštění pevných látek máte popsánu v jiných přednáškách (např. Noyesova-Whitneyova rovnice, rozpouštění v uzavřeném systému, rozpouštění za sink podmínek atd.). Zde jen uvádíme jak rozpouštění substancí (rychlost) lze kontrolovat pomocí lékopisných metod: Disoluce pravá a Disoluce zdánlivá.

Pravá disoluce 2.9.29 Pravá disoluce (nové včetně přístroje) Pro samotné látky (léčivé i pomocné) v pevném stavu. Rychlost rozpouštění po kompaktaci (výlisek) za podmínek konstantní plochy povrchu ve styku s mediem. Exp.podmínky pro každou látku – teplota, medium, iontová síla, pH, rychlost míchání.

Pravá disoluce pevných substancí Přístroj s pádlem , do nádoby se na dno dá pevný výlisek (jako tableta) upevněný v držáku s jedním otvorem. Pevný výlisek je smáčen jen s jedné strany disolučním mediem.

Zdánlivá disoluce Zkouška 2.9.43 Zdánlivá disoluce. Zkouší se substance, prášky (směs) i zrněné prášky průtokovou disoluční metodou. Exp.podmínky pro každou látku – např. teplota, medium, iontová síla, pH, rychlost průtoku, časy odebírání vzorků atd..

5.2. Tuhé (pevné) léčivé přípravky pro orální a perorální užití Část – prášky, zrněné prášky, lékové mikroformy

5.2. Do této kapitoly patří: Prášky – jako surovina i jako léková forma. Granuláty (zrněné prášky) – jako surovina i jako léková forma. Lékové mikroformy. Perorální želatinové tobolky (tvrdé i měkké). Perorální a orální tablety. Obalené tablety a tablety s řízeným uvolňováním. Pastilky tvrdé, měkké a lisované.

Tuhé orální a perorální léky jsou hrubé disperzní systémy tuhé fáze ve fázi plynné. V omezeném množství v nich může být i fáze kapalná. Tablety a tobolky se podávají i dalšími cestami nejen ústy, a tobolky mohou obsahovat nejen tuhé částice ale i léčiva polotuhá a tuhá. Prášky jsou i dermální (zásypy), ale u všech těchto LF bude se probírat základní farmaceutická technologie již v této kapitole.

Tuhým perorálním lékem byly i pilulky a ve veterinárním lékařství velké pilule - boly. Základem u nich býval plavuňový prášek.

5.2.1. Prášky jako výchozí substance Tuhá dispergovaná fáze (v plynné fázi) není kontinuální. Prachové částice se jen vzájemně dotýkají. Prachové částice – zrno- jsou krystal, úlomek krystalu, aglomerát menších částic. Sledují se fyzikální vlastnosti prášků: velikost částic, tvar částic, sypnost, teplota tání, mísitelnost, obsah vody, hustota prášků a jejich specifický povrch.

Prášky jako výchozí substance Velikost částic. -Průměr(Feretův,Martinův), střední průměr, rozdělení částic dle velikosti (distribuce – rozdělení do tříd). -Měřící metody: optickým mikroskopem, laserovou technikou, Coulter Counter, sedimentační analýza, sítová analýza.

Prášky jako výchozí substance Tvar částic – podle ČL optickou mikroskopií. Habitus tvaru krystalu – slovní vyjádření (např. izometrické – stejnoměrné). Někdy se počítá povrch či objem částic. Polymorfie krystalů.

Zkouška 2.9.37 Optická mikroskopie Dopl.ČL 2006 str. 3364-3367 – látky lze pozorovat i fotit Charakterizace krystalinity, velikosti částic, tvaru částic (jehlicovité, sloupcovité, šupinovité, destičkovité, lištové, stejnoměrné), otázky shlukování (stupeň popsán termíny: lamely, agregáty, aglomeráty, konglomeráty, sférolity, drůzy), vlastnosti částic a povrchové charakteristiky.

Měření velikosti částic Distribuce velikosti částic se rovněž stanovuje pomocí laseru. Metody i přístroje popisuje ČL. Jiná možnost je použití sít (např. Odhad distribuce velikosti částic analytickým proséváním). Nový článek je 2.9.35 Jemnost prášků.

Prášky jako výchozí substance Tokové vlastnosti. Hodnotí se jako: sypný úhel, index stlačitelnosti a Hausnerův poměr, vytékání otvorem, metody střihové cely.

Jsou i další lékopisné metody popisující vlastnosti prášků nebo pevných krystalických látek. Mezi ně patří nově zařazené zkoušky : 2.9.33. Charakterizace krystalických a částečně krystalických pevných látek rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD). 2.9.34 Zdánlivá a setřesná hustota prášků. 2.9.32 Porozita a distribuce velikosti pórů pevných látek rtuťovou porozimetrií.

Prášky jako výchozí substance Teplota tání. Důležitý údaj pro sušení a dále pro tabletování, kdy při lisování ve směsi prachových látek se mohou tvořit eutektika. Mísitelnost. Souvisí s tokovými vlastnostmi a(tvarem částic), poměrem průměru částic a s rozdílnou hustotou

Prášky jako výchozí substance Hustota prášků: obecně podíl m/V. Hmotnost určíme přesně, objem se mění podle manipulace s práškem – kolik je v celém objemu vzduchu. Proto mluvíme o zdánlivé hustotě. Sypná hustota – volně nasypaný prášek s nepravidelně uspořádanými částicemi. Ve válci můžeme naměřit sypný objem. Setřesná hustota – prášek po otřásání. Na zařízení uvedeném na obrázku v ČL po x otřesech se určuje setřesný objem.

Prášky jako výchozí substance Specifický povrch. Lze měřit adsorpcí plynu nebo pomocí průniku vzduchu. Poměrně náročné metody popisuje platný lékopis.

Prášky jako výchozí substance Obsah vody. V tuhé látce může být voda vázané krystalicky nebo sorpcí. Sorbovaná voda zhoršuje tokové vlastnosti, mění kohezivnost, proto se jí zbavujeme sušením. Látky hygroskopické. Sorpční izoterma.

5.2.2. Prášky jako léková forma Pulveres perorales jsou tvořeny pevnými sypkými suchými částicemi různého stupně rozdrobnění. Obsahují jednu nebo více léčivých látek (s látkami pomocnými jako jsou plniva, včetně korigencií). Obvykle se podávají rozpuštěné nebo dispergované ve vodě (jiné tekutině), mohou se polykat i přímo.

Prášky jako léková forma V lékárnách prášky jednoduché (Pulveres simplices) s jednou léčivou látkou, nebo složené prášky (Pulveres compositi) více léčivých a pomocných látek. Podle dávkování – prášky dělené (jednodávkové) a nedělené (vícedávkové). Podle stupně rozdrobnění. Hrubý prášek (95% projde sítem č.14OO a nejvýše 40% sítem 355). Středně jemný prášek (síta 355 a 180). Jemný prášek (síta 180 a 125). Velmi jemný prášek (síta 125 a 90).

Prášky jako léková forma Oleosacharosa – v lékárnách směs kapky etherického oleje se 2 g sacharosy jako korigens. Triturované prášky – směs velmi účinné látky s laktosou v poměru 1:9, 1:99 nebo 1:999. Titrované prášky – práškovaná velmi účinná droga upravená přísadou laktosy na předepsaný obsah účinných látek.

Prášky jako léková forma Šumivé prášky obsahují kyselé látky a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnsoti vody uvolňují oxid uhličitý. Jsou určeny k rozpuštění nebo dispergování ve vodě před podáním. Ve veterinární praxi – Premixy pro medikaci krmiv k veterinárnímu použití. Jsou to směsi léčivých látek s vhodným vehikulem. Medikovaná krmiva se pak získají smícháním premixu se standardním krmivem.

Prášky jako léková forma Okrajově sem patří i čajové směsi – Species. Směs drog rozdrobněných na předepsanou velikost (někdy i s přísadou dalších práškovitých léčiv), určené nejčastěji na přípravku nálevu nebo odvaru.

Prášky - výroba Základní kroky u perorálních prášků jsou: Příprava substancí z hlediska velikosti částic (mletí, sítování, mikronizace), navažování, mísení, plnění, adjustace. Tato výroba bývá náročná na vzduchotechniku (prašnost prostředí). U šumivých prášků bývá nutné udržovat vhodnou vlhkost prostředí a balí se do vzduchotěsných obalů.

Lékopisné kontroly Hodnocení jakosti humánních prášků - u dělených prášků se stanovuje: hmotnostní stejnoměrnost, obsahová stejnoměrnost, stejnoměrnost dávkových jednotek.

5.2.3. Granuláty – zrněné prášky Jsou tvořené z pevných, suchých, hrubších agregátů práškových částic (zrn). Jsou buď určena k perorálnímu podání,nebo jsou poloproduktem při výrobě tablet. Důvody granulace před tabletováním – zlepšení tokových vlastností tabletoviny a rovnoměrné rozptýlení fixací léčivých látek na pomocné látky.

Granuláty – zrněné prášky Zvláštní druhy granulátů: šumivý, obalený, enterosolventní a s řízeným uvolňováním. Šumivý granulát- obsahuje kyselinu a uhičitan, které spolu reagují ve vodě a uvolňují oxid uhličitý. Doba rozpadu do min ve 2OO ml vody 15-25°C. Obalený granulát –zrna se obalují jednou nebo více vrstvami excipientů nanášených ve formě roztoku nebo suspenze.

Granuláty – zrněné prášky Granuláty s řízeným (modifikovaným) uvolňováním – dosahují vhodnou rychlost, místo nebo čas uvolňování. Enterosolventní granulát – zrna obalená látkou odolávající žaludeční šťávě. Léčivo se uvolňuje ve střevní tekutině. Obalované, enterosolventní a granuláty s řízeným uvolňováním se plní do tobolek nebo jsou poloproduktem pro perorální tablety s řízeným uvolňováním léčiva zásobníkového i matricového typu.

Granuláty Soudržnost částic v zrnu se vysvětluje účinkem elektrostatického náboje, kohezními interakcemi a vznikem můstků (kapalinových nebo z tuhých látek). Elektrostatický náboj vzniká třením. Pozor –zhoršuje tokové vlastnosti prášků. Kohezivní interakce umožňuje vrstvička vody vázaná sorpcí na povrchu primárních částic. Suché prášky nejsou kohezivní.

Granuláty Při zvýšení obsahu vody na povrchu částic vznikají mezi nimi kapalinové můstky. Můstky z tuhých látek vznikají buď z roztoků pojiv nebo léčiv při sušení (granuláty slepené nebo krustovité). Granulační metody – suchá granulace a vlhká (mokrá) granulace.

Suchá granulace Postup při němž se přechodně vytvoří větší shluky (agregáty) a ty se pak rozdrobní na granulátová zrna. Je to postup bez rozpouštědla a sušení. Vhodný pro léčiva nesnášející vlhkost. Agregáty jsou – brikety (velké tablety) -jinak tvarované výlisky (válcovité). Stroje na suchou granulaci jsou válcové kompaktory.

Vlhká granulace Má širší použitelnost protože přidáním kapalné fáze do tuhých prášků se zlepší jejich deformovatelnost a usnadní aglomerace. Kapalná fáze: voda, ethanol, roztoky polymerů, vlhčiva (škrobový hydrogel, roztok želatiny, povidonu a roztoky celulosových etherů jako je methylcelulosa a hydroxymethylcelulosa).

Vlhká granulace Metody – nejčastěji hnětením a ve fluidní vrstvě, dále rozdělováním vlhké granuloviny (oscilační granulátor), extruder spojený se sferonizerem. Metoda hnětení: mísa z nerezu a míchadla. Hlavní míchadlo materiál hněte s přidávanou kapalnou fází, druhé vysokootáčkové dělí materiál na granule.

Vlhká granulace Při granulaci rozdělováním vlhké granuloviny se rozdělení na zrna uskuteční v oscilačních nebo štěrbinových granulátorech. V extruderu se vlhká granulovina protlačuje děrovaným kotoučem (stačí méně vlhkosti – urychlení sušení). Zrna mají válcovitá tvar, který lze zakulatit ve sferonizeru (marumerizeru).

Obalování granulí se dělá v tzv. driamacouterech, nebo ve vznosu Obalování granulí se dělá v tzv. driamacouterech, nebo ve vznosu. Obalovací vrstvy se nastřikují za vhodné teploty a pohybu granulí. U řízeného uvolňování mohou se použít i LL s obalenými částicemi, pokud při technologii výroby se nepoškodí jejich obal. Šumivé zrněné prášky jsou ve vzduchotěsných obalech.

Vícedávkové přípravky – perorální granuláty – plnění např. vibračně

Lékopisné kontroly zrněných prášků U jednodávkových přípravků granulí: stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahová a hmotnostní stejnoměrnost a hmotnostní stejnoměrnost jednotlivých dávek ve vícedávkových baleních. Zkouška rozpadavosti u šumivých zrněných prášků. Disoluce u obalovaných granulí a granulí s řízeným uvolňováním.

Novou lékopisnou zkouškou je 2.9.41 Oděr granulí a sféroidů.

5.3. Lékové mikroformy Jsou to pelety, mikročástice, nanočástice, liposomy, niosomy, farmakosomy a uzávěrové komplexy cyklodextrinů. Významně se uplatňují v lécích s řízeným uvolňováním a cílenou distribucí léčiv. Pelety sférické částice s vysokou homegenitou, ale mohou mít i jádro a stěnu, velikost 0,5-2,0 mm.

Lékové mikroformy Mikročástice –velikost jednotky až stovky µm. Mohou být opatřené obalem – mikrotobolky, nebo bez něj – mikrosféry. Nanočástice –velikost 60-300 nm. Jako cílené nosiče léčiva do orgánů i buněk po perorálním, parenterálním i lokálním podání. Opět nanotobolky a nanosféry.

Lékové mikroformy Liposomy jsou vezikuly (měchýřky) lamelární struktury vzniklé z disperze fosfolipidů ve vodném prostředí. Velikost O,6-2,O µm s tloušťkou membrány 5 nm. Jádro i povrch liposomu je hydrofilní, vnitřek membrány lipofilní (umístění léčiv dle typu). Povrch lze upravovat (prodloužení cirkulace v krvi). Aplikace parenterálně a lokálně.

Lékové mikroformy Niosomy jsou unilamelární a multilamelární vezikuly z neiontových tenzidů – analogy fosfolipidových liposomů. Farmakosomy jsou vezikuly nebo micely v kterých je léčivo kovalentně vázáné. Jejich koloidní disperze prostoupí biologickými membránami.

Lékové mikroformy Uzávěrové komplexy cyklodextrinů jsou molekulové inkluze kde hostující molekula nebo část je včleněna do „otvoru“ cyklodextrinu. Perorálně se využívají hlavně pelety a mikročástice. Důležitá je omezení dráždivosti žaludku, řízená liberace léčiv i v místě účinku. Nanočástice pak umožňuje usměrnit léčivo do oblasti jinou LF nedosažitelné.

Další výhody lékových mikroforem Jádro opatřené obalem je chráněno před atmosférickými vlivy. Překrývá se nepříjemná chuť nebo aroma. Sníží se těkavost (silice). Oddělí se inkompatibilní LL.

Lékové mikroformy- technologie Technologie lékových mikroforem jsou často patentově chráněné. Zde je několik pojmů: vrstvení (na jádra), extruze a sféronizace, rotační aglomerace, sprejové sušení, fázová separace, koacervace, polymerace a polykondenzace.

Technologie lékových mikroforem. Vrstvení. Nanášení roztoku, suspenze nebo prášku LL na neaktivní sférická jádra. Sférická jádra – sacharosa, škrob, mikrokrystalická celulosa. Zařízení – fluidní (ve vznosu), bubny (coatery).

Technologie lékových mikroforem. Extruze a sféronizace. Extruze tuhých částic – protlačování zvlhčené směsi děrovanou přepážkou. Extrudát tvořený v podobě provazců se rozdělí na částice, které se zakulatí ve sféronizéru (rotací v komoře nebo bubnu). Gravitační nebo odstředivá extruze – formování mikročástic s kapalným jádrem.

Technologie lékových mikroforem. Extruze a sféronizace. Odstředivá extruze: Dvě trubice s kapalinami – vnější roztok obsahuje látku, která bude tvořit stěnu mikročástice. V lázni se chladí a vytvoří mikrotobolky. Kvalitnější než pouhá gravitace je použití rotace – rychlost rotace a průtok kapaliny určí velikost mikrotobolek. Extruze taveniny – materiál typu plastu vytvoří jádra částic nebo směs s LL vytvoří matrice – podle vlastností plastu lze ovlivnit liberaci LL.

Technologie lékových mikroforem. Rotační aglomerace. Kombinace fluidního zařízení a sferonizéru na výrobu pelet.

Technologie lékových mikroforem. Sprejové sušení a chlazení. Využije se rozprašovací sušárna. Rozprašuje se tavenina, nebo roztok.

Technologie lékových mikroforem. Fázová separace, koacervace. Průběh koacervace:

Technologie lékových mikroforem. Fázová separace, koacervace. Koacervace je typ fázové separace. Koacervát = spojený, shluknutý. Dva typy koacervace – jednoduchá a komplexní. Při jednoduché fázové separaci se používá jeden koloid (např. želatina ve vodě), u komplexní jde o interakci dvou koloidů. Jádro – kapalné nebo tuhé. Často se enkapsulují olejové systémy.

Technologie lékových mikroforem. Fázová separace, koacervace. Tuhé jádro nesmí bobtnat. Fázovou separaci může vyvolat zředění, změna pH, změna teploty, cizí rozpouštědlo, elektrolyt. Fázová separace v nevodném prostředí se používá pro enkapsulaci silně hydrofilních a dobře ve vodě rozpustných LL. Stěnu často tvoří ethylcelulosa.

Technologie lékových mikroforem. Odpaření rozpouštědla. LL se rozpustí (disperguje) v roztoku polymeru v organickém rozpouštědle. Tento roztok se emulguje ve vodné fázi s hydrofilním koloidem (+tenzid) – emulze o/v. Snížením tlaku nebo zahřátím se odpaří org. rozpouštědlo a tvoří se za míchání mikročástice, které se pak separují (filtrace, odstředění).

Technologie lékových mikroforem. Polymerace a polykondenzace. Polymerace z monomerů – fyziologicky nezávadné substance. Produkt musí být však prostý monomerů a katalyzátorů. Typy polykondenzace: mezipovrchová, mezifázová, objemová (bloková), perlová a emulzní.

Technologie lékových mikroforem Lékové mikroformy, jako poloprodukt, se převedou na konečný tvar LP naplněním do tvrdých želatinových tobolek pro p.o. podání, nebo do ampulek pro aplikaci parenterální. LL v peletách – ISDN, pankreatin, diclofenac. LL v depotech – tryptorelin, leuprorelin. Liposomy v injekčních přípravcích – s amphotericinem, daunorubicinem atd.

Lékové formy část 6 GIT – Tuhé – pevné perorální a orální přípravky. Tobolky, tablety, orální přípravky

6.1. TOBOLKY Podle materiálu tvořícího stěnu tobolky rozlišují se tobolky želatinové (tvrdé, měkké), škrobové a tobolky z derivátů celulosy i jiných materiálů. U želatinových tobolek se přidává při výrobě voda, glycerol nebo sorbitol. Podle místa aplikace pak rozlišujeme tobolky orální, perorální a další dle dutin do nichž jsou aplikovány. Podle velikosti pak tobolky běžné a velké, mikrotobolky a nanotobolky.

Perorální želatinové tobolky Stěna je tvořena želatinou s přísadou glycerolu, nebo sorbitolu a vody. Mohou zde být i další pomocné látky (barviva). Tobolka rozpouští se ve vodné fázi, proto je náplní tuhá fáze nebo lipofilní tekutina či pastovitá hmota. Rozlišují se tobolky tvrdé, měkké, enterosolventní a s řízeným uvolňováním.

6.1.1. Tvrdé perorální želatinové tobolky Tvrdé tobolky se skládají z těla a víčka tobolky. Léčiva (prášky granuláty, mikroformy) se plní do těla, víčko tobolka uzavírá a vhodně zajišťuje a těsní.

6.1.2 Perorální želatinové tobolky- další druhy Měkké tobolky jsou útvary (často kulovité nebo elipsoidní) které se vesměs formují, plní i zavírají v jedné fázi. Méně často se předem vyrobí a až po naplnění v další fázi uzavírají. Léčivo může obsahovat i stěna tobolky. Enterosolventní tobolky z měkkých i tvrdých tobolek se vyrobí potažením stěny vhodným, žaludeční šťávě odolávajícím potahem. Případně se plní enterosolventním granulátem (částicemi).

Perorální želatinové tobolky Tobolky s řízeným uvolňováním jsou tvrdé nebo měkké tobolky jejichž stěna nebo jádro obsahují pomocné látky nebo byly vyrobeny způsobem který upravuje rychlost uvolňování nebo určuje místo uvolnění léčivých látek. Plovoucí tobolky mají nižší hustotu než obsah žaludku a tak plavou na povrchu tohoto obsahu a dlouhodobě uvolňují léčivou látku.

6.1.3. Výroba želatinových tobolek Při výrobě tvrdých tobolek se želatina s přísadami rozpustí při 65°C v kotli, formy tvaru tyčky se namočí a na vzduchu se nechají uschnout. Dnes se na těle a víčku tobolky dělá výstupek nebo proužek soužící k pevnému uzavření.

Výroba želatinových tobolek Plničky tvrdých želatinových tobolek jsou krokové a novější kontinuální. U krokových se vloží do stroje zavřené tobolky, které si stroj otevře, oddělí víčko a tělo, naplní tobolku, vyřadí vadně naplněné, správné uzavře a vypustí do zásobníku. Pak vyčistí vzduchem držáky částí tobolek a celý cyklus se opakuje.

Výroba želatinových tobolek Kontinuální plničky (průběžný přísun tobolek i náplně) jsou schopné naplnit až 120000 tobolek za hodinu. Moderní stroje mají jako samozřejmost vlastní kontrolu, ale často naplněné tobolky procházejí dalším kontrolním automatem. Naplněné tvrdé želatinové tobolky se mohou upravovat potiskem, odstraněním prachu a leštěním, zapečetěním, páskováním a vytvořením odolnosti vůči žaludeční šťávě.

Adjustace tobolek

Výroba želatinových tobolek se švem.

Výroba želatinových perel.

Klady a zápory želatinových tobolek S výhodou řeší některé stabilitní problémy u citlivých léčiv: ochrana před kyslíkem, světlem, případně maskování změn. V žaludku se rozpouštějí asi za 10 minut a ihned uvolní jemné prášky – může být rychlejší nástup účinku než u tablet. Méně problémů při formulaci léčivého přípravku než u tablet. Negativa – dražší LF a pomalejší výroba.

6.1.5. Hodnocení želatinových tobolek Obsahová a hmotnostní stejnoměrnost, stejnoměrnost dávky. Rozpadavost (běžné a enterosolventní tobolky). Disoluční test u přípravků s řízeným uvolňováním.

6.2. Tablety -Tabulettae , Compressi Mechanicky pevné, tvarově určité, pórovité výlisky z práškovitých nebo granulovaných směsí léčivých a pomocných látek. Různý tvar – ploché válcovité, čtvercové…. Aplikace do GIT, tělních dutin, nebo i jako transplantát, předlék. Podle místa uvolnění LL v GIT- dutina ústní, žaludek, tenké střevo. Forma předléku – tbl. rozpustit nebo dispergovat a pak podat jako léčivo.

Tablety s běžným a řízeným uvolňováním Tablety s běžným a řízeným uvolňováním. Řízení – s hlediska místního a časového. Historie: předchůdce jsou pilulky. První lis – ruční - v polovině 19, stol. Na přelomu 19. a 20. stol. první výstředníkové lisy s pevným stolem a první rotační lisy s pohyblivým stolem. Dnes hlavně vysoce výkonné rotační lisy s automatickou kontrolou. V dalším se zabýváme především tabletami pro GIT

6.2.1. Tablety - vlastnosti a význam Mechanická odolnost – důležité pro balení a transport. Pórovitost tablety – vnik trávicích tekutin do výlisku a jeho rozpad nebo rozpuštění. Stálost – důležité pro stabilitu – dobu použitelnosti. Klady: - přesnost dávkování, dnes dokonale zvládnutá technologie výroby a adjustace, dospělí pacienti je rádi přijímají, možnost řízeného uvolňování. Zápory:- nižší využití obsahu LL než u injekcí, LL je biologicky dostupná až po rozpadu tbl., tedy pomaleji než u roztoků, nelze podávat při poruchách zažívacích orgánů, obtíže při podání malým dětem.

6.2.2. Druhy tablet Rozdělení z více hledisek: neobalené, obalované tablety, tablety do GIT, jiná místa aplikace a tablety jako předlék, tablety s běžným a řízeným uvolňováním (rychlost, nebo místo), tablety rozpustné, dispergovatelné a šumivé, (v ČL máme kontrolní metody pro tablety běžné velikosti a velké).

Vybrané druhy tablet – dělení dle místa aplikace Orální: Sublingvální Žvýkací Bukální Mukoadhezivní Perorální: Neobalené Obalené Pro přípravu roztoků a disperzí Implantační Pro přípravu parenterálií a topických Roztoků Vaginální Rektální Diagnostické

Druhy tablet Různý tvar – ploché válcovité, čtvercové, obdélníkové, čočkovité (i jako polotovar pro obalované tablety), tvar „oblong a rakvičkovitý“. Tablety s dělícími rýhami a bez nich. Tablety jednovrstvé a dvouvrstvé. Tablety pro humánní léčbu a veterinární.

Tvar tablety určují razidla

6.2.3. Tablety – pomocné látky: plniva (laktosa, škrob), rozvolňovadla (škrob, deriváty škrobu, kyselý uhličitan sodný), pojiva (suchá – mikrokrystalická celulosa), vlhčiva při vlhké granulaci (želatina, škrobový hydrogel, ethery celulosy) , stabilizátory vlhkosti tabletoviny (škrob, glycerol, sorbitol), adsorbenty – adsorbují určitá kapalná léčiva a tím umožní vznik tablety (koloidní oxid křemičitý), kluzné látky – snižují tření (mastek) a brání lepení tabletoviny na matrice a razidla (stearan hořečnatý).

6.2.4. Výroba neobalených tablet Příprava tabletoviny- míchání léčivých a pomocných látek, nebo smíchání granulátu s extragranulárními pomocnými látkami (rozvolňovadla a látky kluzné). Lisování. Kontrola tablet. Plnění do primárních obalů a adjustace. (Kontrola léčivého přípravku).

6.2.4.1. Neobalené tablety- lisování. Směs pevných částic se působením tlaku zhustí do pevného, tvarově určitého výlisku. Lisovatelnost – vlastnost sypkého materiálu –při působení lisovacího tlaku se uplatní vliv plastické deformace, zvýšená adheze styčných ploch, vzájemné vklínění částic.

Neobalené tablety- lisování Požadavky na materiál: Tvar krystalů – výhodný je tvar pravidelný – nejlépe soustava kubická. Horší soustava jednoklonná, velmi špatné u dlouhých vláken. Velikost částic a zrn – optimum 0,25-0,30 mm, obsah prachu do 5 – 10%. Pórovitost – granulát silně pórovitý (moc vzduchu) se špatně lisuje. Teplota tání – nízkotající látky (do 75 °C) se lepí na matrice. Vlhkost – určité % je dobré.

Neobalené tablety- lisování Čtyři stadia lisování: Počáteční – tabletovina nasypána do matrice. Zhutnění – počáteční působení lisovací síly- vyplnění mezičásticových prostor. U kohezních materiálů soudržný, ale nepevný výlisek. Stadium elastické deformace – výlisek se dále zhušťuje. Atomy, ionty, molekuly dostávají potenciální energii – po určitou hodnotu napětí – po tzv, hranici elasticity. Hookův zákon. Stadium plastické deformace- trvalé změny – fixace tvaru tablety. Často doprovázeno drcením původních částic a tvorba nových mezipovrchů. Dodaná práce se spotřebuje na vyvolání změn krystalové mřížky, vytvoření nových mezipovrchů a zahřívání materiálu.

Lisování Matrice a razidla. Lisy výstředníkové - a rotorové.

Matrice a razidla

Lisování Rovnice Heckelova: ln 1/(1-D) = KxF + A D – zdánlivá hustota tbl, (1-D) pórovitost, F použitý lisovací tlak, K a A jsou konstanty. Práce lisování (závislost mezi dráhou horního razidla a lisovacím tlakem- graf v učebnici). Rychlost lisování (optimum závisí na druhu materiálu). Zhuštění výlisku není homogenní, nejslabší místo těsně pod povrchem (víčkování).

Výstředníkový lis: Pevná matrice, pohyblivá násypka, zhušťování horním razidlem, vysouvání výlisku dolním razidlem. Lisovací tlak výstředníkem (excentr). Pracovní fáze: plnění, lisování, vysouvání. Tbl. na straně dolního razidla tvrdší. Výrobnost: 4000 – 15000 tbl za hod. Maximální průměr 12 mm. Výroba s menšími náklady, ale malá výrobnost.

Rotorový lis Rotující stůl – 5 – 30 matric, pevná násypka, zhušťování od obou razidel stejné. 1 -3 plnících a lisovacích míst. Výrobnost 200000 – 600000 tbl za hod. Max. velikost 20 mm průměr kulatých tbl. Dražší provozní náklady, ale vysoká výrobnost.

Přídavná zařízení tabletovacích lisů Mechanismy pro nucené plnění patric – násypky s míchadly, vibrátory, násypky s odsáváním vzduchu. Odprašovací zařízení – síta, bubny, kartáče, metaldetektor. Registrační a kontrolní zařízení (pro lisovací tlak, hmotnost tablet, teplota výlisku atd.). Zařízení kontrolující rozměry, hmotnost a pevnost tablet.

Modifikace tabletovacích lisů Lisy pro vícevrstvé tablety (např. dvakrát se plní a lisuje a až pak se tableta vysouvá). Lisy pro plášťové tablety – výroba obalených tablet s nalisovaným obalem. Lisy pro vložkové tablety – tyto tablety mají jen na jedné straně plášť- obal.

Dvojvrstevné tablety

6.2.4.2. Hodnocení jakosti neobalených tablet Metody farmaceutické technologie: hmotnostní stejnoměrnost, obsahová stejnoměrnost, stejnoměrnost dávková, oděr, pevnost (mechanická odolnost), zkouška rozpadavosti, disoluční test. U tablet s dělící rýhou se hodnotí obsahová a dávkové stejnoměrnost jednotlivých úlomků. Tak jako u všech jiných lékových forem, uskutečňují se kontroly analyticko-chemické a biologické (mikrobiologická jakost).

2 a) – Oděr a pevnost tablet 2.9.7 Oděr neobalených tablet ČL 2005 str. 27O-1 Zkouší se (100 otáček) cca 6,5 g neoblených tablet o hmotnosti do 650 mg, nebo 10 tablet větších. Přípravek vyhovuje, když oděr (snížení hmotnosti) je do 1 % a nejsou zřetelné větší úlomky. 2.9.8 Pevnost tablet ČL 2002 str. 419 Měří se síla potřebná k rozdrcení tablety.

6.2.5. Obalené tablety Lisovaná tableta tvoří tzv. jádro na které se různými metodami nanáší obal. Důvody obalování jsou estetické a organoleptické, dále technologické (stabilita, cílené místo uvolňování LL) a terapeutické (lék s řízeným uvolňováním LL). Metody: dražování, filmové obalování, obalování nalisováním obalu.

6.2.5.1. Obalené tablety - PL Pomocné látky Při dražování plniva (sacharoza, škroby, uhličitan a síran vápenatý, mastek…), pojiva a jejich roztoky (cukr, škrobový sirup, želatina, arabská klovatina…). Při filmovém obalování disperze kopolymeru kys. methakrylové a ethakrylátu nebo , methylmethakrylátu, disperze ethylcelulosy, celoftal. Dále barviva (různé pigmenty) a leštiva (tuky, vosky).

6.2.5.2. Obalené tablety- výroba Dražování v dražovacích bubnech různého tvaru, přívod materiálu rozprašovacími systémy. Fluidní zařízení. Dříve to byla „ars pharmaceutica“, dnes vše dle SVP postupů. Postup: izolace jádra, nanesení krycí vrstvy a případné zaoblení hran. Nanášení obalových vrstev a hlazení. Barvení. Leštění. Potahování filmotvornými látkami: vytvoří se tenký film,který nezmění tvar jádra. Dříve látky v org.rozpouštědlech, dnes častěji vodné disperze.

Dražovací bubny – konvenční, - s ponornou trubicí pro sušící vzduch, - válcové bubny (dvouotvorové), - perforované bubny. Dnes jsou dražovací bubny opatřeny rozprašovacími systémy pro přívod obalovací tekutiny.

Fluidní zařízení Tablety v komoře fluidního zařízení se pohybují nahoru a pak padají ke dnu, kde jsou v blízkosti trysky rozprašující kapalinu s obalovou látkou. Mohou být i přístroje s dvěma koexistujícími fluidními vrstvami.

Obalování cukrem Izolace jádra. Zaoblení hran, nanesení krycí vrstvy. Nanášení obalových vrstev do dosažení žádané hmotnosti a hlazení. Barvení. Leštění.

Obalování filmotvornými látkami Výroba potahovaných tablet: malá spotřeba materiálu, malé zvýšení hmotnosti, nápisy na tabletě mohou zůstat čitelné, proces bývá automatizován.

6.2.5.3. Hodnocení jakosti Metody farmaceutické technologie: hmotnostní stejnoměrnost, obsahová stejnoměrnost, stejnoměrnost dávková, zkouška rozpadavosti, disoluční test.

6.2.6. Tablety s řízeným uvolňováním Řízené uvolňování z hlediska místa a času. V Čl se uvádí uvolňování prodloužené, zpožděné a pulsní. Celá řada výhod : rovnoměrný obsah LL v krvi, zmenší se četnost aplikace, menší riziko vedlejších a nežádoucích účinků. Může se vynechat vliv na žaludek apod. Nevýhoda je v ceně léku. A ne všechny LL lze použít při řízeném uvolňování.

6.3.1. Řízené uvolňování - Léčivé a pomocné látky Ne všechny LL lze použít při řízeném uvolňování. Musí se předem posoudit: velikost dávky, rozpustnost, stabilita, velikost molekuly, distribuční objem, metabolismus, délka účinku, terapeutický index atd. Pomocné látky: vosky tuky, vyšší alifatické kyseliny a alkoholy, deriváty celulosy, methakryláty a řada další polymerů.

6.3.2. Řízené uvolňování- základní typy přípravků Pro řízené uvolňování z hlediska času se uvádějí tyto základní typy pevných LF podávaných do GIT. Zásobníkový typ – liberace na základě rozpouštění, dufuze nebo osmozy. Matricový typ – nemá mebránu, LL je dispergována v určitém objemu polymeru.

Řízené uvolňování z hlediska místa Sem patří u tablet především enterosolventní přípravky, které projdou nezměněné žaludkem a liberace nastává až v tenkém střevu. Pomocné látky jsou pro tyto účely stejné jako v případě tobolek. Naopak pro uvolňování LL jen v žaludku byl vyvinut typ přípravku s nízkou hustotou, takže plave na tekutém žaludečním obsahu. Nejdříve byl využíván ve veterinární medicíně (v bachoru krav), nyní pokusy i s přípravky humánními.

Tablety s řízeným uvolňováním vyžadují zkoušku disoluce V Lékopisu 2.9.3. Zkouška disoluce pevných lékových forem. Má více částí. Rozlišuje se uvolňování : běžné, prodloužené a zpožděné. Přístroje a metody. Nový oddíl vyhodnocení s kriterii přijatelnosti (akceptační kriteria). Oddíl pro informaci – Směrnice disolučního testování.

6.4. Tuhé (pevné) orální přípravky Pastilky tvrdé a pastilky měkké. Lisované pastilky. Sublingvální tablety a bukální tablety. Orální tobolky. Mukoadhezivní přípravky. Žvýkací tablety.

6.4.1. Pastilky tvrdé a měkké Pevné jednodávkové přípravky určené k cucání, přitom nastává jejich pomalé rozpouštění nebo rozpad. Obvykle mají místní účinek v ústech a ústní části hltanu. Tvrdé pastilky jsou mechaniky pevné přípravky vyrobené formováním. Měkké pastilky jsou pružné přípravky vyrobené tvarováním. Obsahují přírodní nebo syntetické polymery bevo gumy a sladidla.

Lisované pastilky Jsou mechanicky pevné jednodávkové přípravky určené k cucání s požadavkem místního nebo systémového účinku. Připraví se lisováním a mají často kosočtvercový tvar. Odpovídají všeobecné definici tablet. Mají ale pomalejší rozpad. Když mají systémový účinek, provádí se zkouška disoluce.

6.4.2. Sublingvální a bukální tablety Jsou mechanicky pevné jednodávkové přípravky určené k podání pod jazyk nebo do lícní dutiny, případně k dosažení systémového účinku. Připravují se lisováním směsí prachů nebo granulátů do tablet vhodného tvaru. Odpovídají všeobecné definici tablet. Obvykle se provádí zkouška disoluce.

6.4.3. Mukoadhezivní přípravky Obsahují jednu nebo více léčivých látek určených k absorpci sliznicí tváře v delším časovém období. Mívají systémový účinek. Mohou být dodávány jako mukoadhezivní bukální tablety nebo jako jiné pevné nebo polotuhé přípravky. Provádí se u nich zkouška disoluce. Mukoadhezivní bukální tablety jsou mechanicky pevné.

6.4.4. Žvýkací tablety. Tabulettae manducabiles – v mnoha zemích velmi používané. Oblíbené u dětí, rychlý nástup účinku u systémových léků i v dutině ústní. Požadavky u léčiv na chuť, vůni a pocit v ústech. Maskování v mikrotobolkách. Pomocné látky: směsi cukrů, látky kluzné, korigencia.

6.4.5. Orální tobolky Jsou to měkké tobolky určené ke žvýkání nebo cucání.

Lékové formy části 7 a 8 Parenteralia

7.1. Dělení parenterálií Parenteralia jsou LP, které se do těla podávají po propíchnutí kůže, sliznice apod., tedy injekcí, infuzí nebo implantací. Rozlišujeme : - Iniectiones - injekce, - Infusiones – infuze, - Implantata – implantáty.

Dále sem patří předem naplněné injekční stříkačky nebo náboje do nich a LP jako předléky (musí se upravit ředěním, rozpouštěním apod.). - Concentrata pro iniectionibus aut infusionibus – koncentrované roztoky pro injekce nebo infuze, - Pulveres pro iniectionibus aut infusionibus – prášky pro injekce nebo infuze.

7.2. Místa parenterální aplikace Rozlišujeme místo aplikace, např. podkožní (subkutánní), žilní (intravenosní), svalová (intramuskulární) a řadu dalších. Nitrosvalová injekce aplikovaná do hýžďového – sedacího svalu se nazývá intragluteální. Podle místa podání se mění složení podávaného roztoku případně jeho kvalita.

Další místa aplikace Tato místa podání se využívají méně často: Intradermální – do kůže mezi dermis a epidermis, Intramedulární – do kostní dřeně (intrasternální – do hrudní kosti). Intrakardiální – do srdečního svalu. Intraarterální – do tepny. Intraperitoneální – do podbřišní dutiny. Intralumbální – do míšního kanálu. Epidurální – do prostoru před tvrdou míšní blánu a subdurální – za tvrdou blánu. Injekce do oblasti bederní je inj.lumbální, do oblasti křížové – inj.sakrální.

Další místa aplikace Intrapleurální – do pohrudnicové dutiny. Intracisternální (intracerebrální) – do mozkové dutiny. Intraokulární – do oka. Retrookulární – za oko. Intratekální – v podstatě lumbální injekce (do míšního kanálu mezi obratle).

7.3. Vlastnosti parenteralií U roztoků, emulzí i suspenzí sledujeme (mimo další specifické požadavky): Obsah léčivé látky, aktuální aciditu, osmotický (onkotický ) tlak, sterilitu, bezpyrogennost (bakteriální endotoxiny). U pravých roztoků navíc čirost, barvu, kontaminaci viditelnými a subviditelnými (pod hranicí viditelnosti) částicemi.

Obsah LL v parenteráliích Forma hmotnostně objemové koncentrace (g.l-1 , mg.l-1, mg.100ml-1 - údaj totožný s tzv. miligramprocenty –mg%). Ionty často jako molární koncentrace, nebo tisícina molu na litr – mmol.l-1 . Protože je sledován osmotický tlak, u infundibilií též v miliosmolech na litr – mosmol.l-1 , případně v kilopascalech kPa. Vzhledem k objemové roztažnosti kapalin, osmotický tlak závisí i na teplotě : 1 kPa = 0,39 mosmol.l-1 při teplotě 37°C a při 0°C je 1 kPa= 0,44 mosmol.l-1 ).

Obsah LL v parenteráliích Z důvodu závislosti koncentrace na teplotě u jednotek vztažených na objem roztoku, je správnější uvádět osmolalitu v jednotkách mosmol/kg, tak je popsána v lékopisu (stať 2.2.35 Osmolalita). Osmolalitou se uvádějí prakticky všechny rozpuštěné látky (ionty) v infuzních roztocích.

Osmolalita Aproximace pro osmolalitu vodného roztoku:ν počet částic z molekuly v roztoku, m je molalita roztoku a Φ molální osmotický koeficient.

Osmolalita Osmolalita vodných roztoků se obvykle stanovuje pomocí snížení teploty tuhnutí ΔT. Číslo 1,86 je tzv. kryoskopická konstanta pro vodu.

Měření ΔT se dělá na osmometru Měření ΔT se dělá na osmometru. Používají se pro kalibraci porovnávací roztoky chloridu sodného. Koncentrace NaCl [g/kg] Skutečná osmolalita Ideální osmolalita Φ ΔT °C 3,087 100 105,67 0,9463 0,186 6,260 200 214,20 0,9337 0,372 9,463 300 323,83 0,9264 0,558 12,684 400 434,07 0,9215 0,744

Osmolalita Roztoky izotonické s krevními tekutinami mají ΔT = 0,520 °C, což odpovídá koncentraci NaCl 9 g/kg (přibližně i 9 g/l).

Obsah LL v parenteráliích Pokud v roztoku máme komplex LL, nebo sůl tvořenou velkými částicemi a nebo když se často vyrábějí injekce s více typy solí téže LL, bývá zvykem uvést i obsah (koncentraci) účinné složky komplexu (soli…), tedy samotné LL např. jako baze.

Čirost parenteralií Parenterální pravé roztoky jsou čiré, prakticky prosté cizorodých částic. Nevhodné částice mohou být příčinou řady rizik (flebitida, tromboflebitida, embolie, granulomy). Cizorodé částice mají různý původ a velikost. Mohou pocházet z léčiva (endogenní – např. agregace součástí přípravku), vnikají v procesu výroby z přístrojů a materiálů, jsou z aplikačních pomůcek (inj. jehly a soupravy) a mohou vznikat smícháním různých léčiv (např. přidáním injekce k infúznímu roztoku)..

Čirost parenterálií Kontrola pro viditelné částice se uskutečňuje podle ČL visuálně, v průmyslu se používají speciální zařízení na bázi metod stínění světla. Pro částice pod hranicí viditelnosti lékopis předepisuje hodnocení pomocí laseru, nebo mikroskopicky. Jsou zde přísné limity, zejména pro infundibilia a injekce podávané intravenosně. Pro aplikaci subkutánně nebo intramuskulárně mohou být trošku vyšší limity.

Aktuální acidita Fyziologická acidita v organismu – pH 7,2 až 7,4. Pokud mají parenterália toto pH (přesněji 7,35 až 7,45) jsou izoacidní (izohydrické). Většinou pH parenterálií se nastavuje na hodnotu 4 – 8 a roztoky se nazývají euacidní (euhydrické). K úpravě pH se používají tlumivé roztoky, ale u infuzí nesmí v nich být použita kyselina boritá, tetraboritan sodný a draselné soli!

Osmotický a onkotický tlak Osmotický tlak krevní plasmy je 0,73 – 0,81 MPa. Parenterália s nižším osmotickým tlakem jsou hypotonická, s vyšším hypertonická. Po i.v. podání hypotonického roztoku vzniká hemolýza – vstup vody do krvinek a uvolnění hemoglobinu (nevratný proces). Aplikace hypertonických roztoků vyvolá u krvinek hemoptýzu (plasmolýzu) – voda vystupuje z krvinek přes semipermeabilní membránu (vratný proces). Úprava hypotonických roztoků izotonizačními přísadami je tedy nutná.

Osmotický a onkotický tlak Existují fyzikálně-chemické metody měření osmotického tlaku. Buď se jedná o přímá měření, nebo se použijí jiné, tzv. koligativní vlastnosti roztoků. Jsou to ebulioskopie - sledování zvýšené teploty varu roztoku oproti samotnému rozpouštědlu, nebo kryskopie – snížení teploty tuhnutí roztoku oproti samotnému rozpouštědlu, případně tenze par nad roztokem (např. parními osmometry) .

Osmotický a onkotický tlak Výpočty pomocí kryoskopických dat jsou nejčastější. Snížení ΔT teploty tuhnutí roztoku oproti čisté vodě : ΔT = K.c (K je kryoskopická konstanta pro vodu je 1,86 a c je molární koncentrace). U elektrolytů nastává elektrolytická disociace a zavádí se osmotický koeficient i : ΔT= i.K.c. Při zjednodušeném výpočtu nahrazujeme i teoretickou hodnotou n – počet částic (iontů) vznikajících z molekuly. Osmotický tlak krve odpovídá ΔT=0,520°C. Tedy isotonické jsou roztoky parenterálií které mají stejné ΔT.

Osmotický a onkotický tlak Teoreticky vypočítáme snížení teploty tuhnutí léčiva (elektrolytu) Δ1 = n1.K. g1.1000/(M1.L) Δ2=0,520 - Δ1 a g2=Δ2.M2.L/(n2.K.1000), kde Δ1 je snížení teploty tuhnutí léčiva, n1 a n2 počet iontů na které se rozpadá léčivo a izotonizační přísada, L je hmotnost rozpouštědla a izotonizační přísady, M1 a M2 jsou relativní molekulové hmotnosti léčiva a izotonizační přísady.

Osmotický a onkotický tlak Snížení teploty tuhnutí léčivých látek bývají také tabelovány. Interval v němž lze považovat roztoky za vyhovující z hlediska izotonicity s krevní plasmou je pro ΔT -0,520 až -0,580 ; pro osmotickou molaritu 280 - 320 mosm.l-1 a pro osmotický tlak 670 až 800 kPa.

Osmotický a onkotický tlak Koloidní roztoky mají onkotický tlak. Ten často bývá u látek s velkou molekulovou hmotností zanedbatelný oproti osmotickému tlaku elektrolytů, ale v gelech molekulárních koloidů dosahu onkotický tlak vysokých hodnot. Důvodem je skutečnost, že vzrůstá exponenciálně s koncentrací koloidu (vlivem tlaku bobtnání).

Sterilita a bezpyrogenita parenterálií Sterilita parenterálií je povinná. Metody sterilizace jsou součástí jiné přednášky. Metody hodnocení popisuje platný ČL. Rovněž zkoušku na pyrogeny injekcí a infuzí a nověji preferovanou zkoušku na bakteriální endotoxiny předepisuje ČL. U humánních parenterálií je tato zkouška povinná. U veterinárních injekcí je zkouška požadována jen při objemu jedné dávky od 15 ml.

Sterilita a bezpyrogenita parenterálií Zkouška na přítomnost pyrogenů se dělá na živých králících. Je jednoduchá a obecně popsatelná i použitelná. Ochránci zvířat prosazují zkoušku na bakteriální endotoxiny. Tato zkouška může předchozí ve většině případů nahradit, ale u každého přípravku je nutné metodu vyzkoušet a validovat. Hodnotí se totiž endotoxiny pocházející z gramnegativních bakterií hlavně pomocí zákalovýchči barevných reakcí při styku s biologickým materiálem.

Sterilita a bezpyrogenita parenterálií Použivá se lyzát z amebocytů ostrorepa (Lymulus polyphemus, nebo Tachypleus tridentatus). Metody jsou v zásadě tři – gelová (tvorba gelu v přítomnosti endotoxinů), turbidimetrická (zákal po vazbě endogenního substrátu) a chromogenní (zbarvení po interakci se syntetickým peptidochromogenním komplexem). Protože tyto metody mohou být limitní i semikvantitativní, kinetické nebo zaměřené na konečný bod, lékopis uvádí celkem 6 metod stanovení bakteriálních endotoxinů.

Depyrogenace Odstraňování pyrogenů z parenterálních roztoků je poměrně složité a ne vždy úspěšné. Pokud jsou pyrogeny látky s velkou molekulovou hmotností bývají v roztokui jako agregáty, lze tyto částice zachytit ultrafiltrací (filtry z polypropylenu, polyethylenu, polyfluorethylenu). Pyrogeny zachycují i polyamidové a acettocelulosové filtry v zařízeních na přípravu čisté vody (reverzní osmosou), ale lékopis dnes předepisuje přípravu vody na injekci destilací. Pyrogeny z emulzí a suspenzí se neodstraní.

7.4. Výroba parenterálních přípravků Obecně metody výroby byly popsány v dřívější přednášce. Běžný postup se skládá z navažování, přípravy roztoků (nebo disperzí), filtrací, plnění do obalů, sterilizací a dalších adjustací. U parenterálních přípravků, se mohou použít pomocné látky např. k izotonizaci, úpravě pH, ke zvýšení rozpustnosti, ke konzervaci nebo zajištění vhodných protimikrobních vlastností, ale bez nepříznivého ovlivnění požadovaného léčebného účinku, nebo bez dráždivých účinků a toxicity v dané kocentraci. Lékopis předepisuje pro parenterália použití sterilních, vzduchotěsně uzavřených a zabezpečných obalů.

Výroba parenterálních přípravků Základem úspěšné výroby je otázka čistoty, protože přípravky mají být sterilní, bez bakteriálních endotoxinů nebo pyrogenů a roztoky jsou čiré, bez mechanických viditelných nečistot i částice pod hranicí viditelnosti jsou limitovány. Proto se pracuje v čistých prostorách, všechny komponenty přípravků, zařízení a pomůcky jsou mikrobiologicky sledovány, kde lze sterilizovány.

Výroba parenterálních přípravků Je řada důvodů pro udržování mimořádné čistoty. Při akutním onemocnění se mobilizuje imunitní systém, přítomnost mikrobů, endotoxinů i mechanických nečistot by podstatně navíc imunitní systém zatížila. Mohly by vzniknout další onemocnění a komplikace. Zdroje kontaminace během výroby jsou na dalším schématu.

Čisté prostory -velikost a počty částic v 1 m3 vzduchu v klidu a Čisté prostory -velikost a počty částic v 1 m3 vzduchu v klidu a *za provozu Velikost částic ≥ Třída A Třída B Třída C Třída D 0,5 µm 3 500 350 000* 350 000 3500 000* 3 500 000 5,0 µm 1 2000* 2 000 20 000* 20 000

Částice a mikroorganismy od člověka Činnost Částice >0,3µm za min. Místo výskytu Počet mikro-bů Vznik Počet kapiček Stání nebo sezení 100 000 Dlaně 100- 1000 na cm2 Vyslo-vení „D“ 30 Mírný pohyb paží 500 000 Vlasy >1 000 000 na cm2 Vyslo- vení “P“ 100 Pomalý krok 5 000 000 Kapič-ky z úst > 100000000 v g Kých-nutí 1 400 000

Výroba parenterálních přípravků Důležité je oblečení pracovníků. Pro každou třídu čistoty B, C, D je předepsané viz Směrnice Evropského společenství, sv.IV, z roku 2003 a Doplněk 1 –Výroba sterilních léčivých přípravků. Třída D – vlasy, vousy zakryty, normální pracovní bavlněný oděv, vhodná obuv, návleky. Třída C- vlasy vousy zakryty, oděv jednodílný nebo dvoudílný. Rukávy na zápěstí staženy, krk zakryt vysokým límcem, vhodná obuv nebo návleky.

Výroba parenterálních přípravků Třída B – vlasy, vousy zcela zakryty kuklou nebo čepec s rouškou. Kukla má sahat pod límec. Ruce zakryty sterilními a nezasypanými rukavicemi s pryže nebo plastu, na nohou sterilizovaná obuv nebo návleky. Otvory obleku staženy, aby se neuvolňovaly do prostoru částice pokožky. Oblek z materiálu neuvolňujícího částice nebo vlákna. Oblek nepropouští částice z pokožky. V třídě čistoty A se pracovníci nemají vyskytovat! Proto není ani oblečení definováno.

Výroba parenterálií Vybavení a uspořádání místností je rovněž přísně plánované a musí odpovídat předpisům SVP.

Výroba parenterálií – čištění a dezinfekce Další podmínky čistoty: čištění (sanitace) a dezinfekce (měnit chemické prostředky). První krok – běžný úklid a mytí, protože většina mikrobiální kontaminace (až 90%) je ve viditelné špíně. Mytí – vodný roztok detergentu (voda pitná demineralizovaná, případně k oplachům voda na injekce). Mechanické čištění – vysávání, stírání, leštění). Každá třída čistoty má vlastní vyčleněné čistící prostředky (kontroluje se, zda se nezaměňují). Pro třídy A, B a C nesmí materiál uvolňovat částice a vlákna.

Výroba parenterálií – čištění a dezinfekce Často následuje dezinfekce. Používají se hlavne roztoky dezinfekčních prostředků, vyjímečně i plyny. Pozor . Dodržovat předepsanou dobu expozice. Nároky na dezinfekční prostředky: -širokospektrální účinek, pokud možno v nízké koncentraci a krátké expozici, -malé ztráty účinnosti při styku s organickou hmotou a malé korozivní vlastnosti. Dále trvanlivost při skladování, minimální nebezpečí pro člověka, malý zápach, cena a dobrá dostupnost.

Výroba parenterálií – čištění a dezinfekce Vztah mezi koncentrací c dezinfekčního prostředku a dobou expozice t vyjadřuje koncentrační koeficient n : cn.t = konst. Zvýšení teploty obvykle zvýší účinnost dezinfekčního prostředku. Faktor Q10 vyjadřuje kolikrát je dezinfekční látka účinnější při zvýšení teploty o 10°C.

Výroba parenterálních přípravků Funkční vzduchotechnika. Systém vytváří v provozní místnosti podmínky pro pobyt osob, materiálu i umožnění vlastní výrobní činnosti: - filtrací čistí přiváděny vzduch na potřebnou úroveň, -udržují teplotu a vlhkost v požadovaných mezích a -odvádějí vydýchaný a aerosolem znečištěný vzduch.

Ve třídě A laminární proudění Pravidelná kontrola účinnosti (HEPA) filtrů – defektoskopie- jejich čištění a výměny.

Výroba parenterálních přípravků Primární obaly parenterálií (ampulky, lahvičky, láhve, zátky, uzávěry) je nutné nejen vyčistit, ale i sterilizovat. Ampulky a lahvičky (obojí nové skleněné výrobky, které obsahují jen skleněné úlomky a prach) se vymývají (vstřik dutou jehlou) vodou na injekce a vyfukují filtrovaným vzduchem (filtr 0,45µm). Doplnění ultrazvukem. Následuje sušení a sterilizace – často vše v jednom cyklu na pásovém posunu a v tunelu. Občas se používá silikonování vnitřního povrchu skleněného obalu.

Výroba parenterálních přípravků Zátky (pryžové pro injekční lahvičky) vyžadují mytí v bubnové pračce, oplachy vodou na injekce a pak sterilizace v autoklávu při 120°C. Kovové uzávěry pro zajištění zátek (pertle) se obvykle nasazují v čistých prostorách a je tedy nutné je dekontaminovat (odstranit nečistoty, částice a mikroorganismy). Dnes se zejména u infundibilií používají plastové obaly vyráběné na lince, kde se ihned po vytvarování teplem plní roztoky, tak odpadá nutnost mytí. Dříve se používaly tzv. NTS skleněné láhve. Nové byly čištěny detergenty v ultrazvukových myčkách a pak důkladně vypláchnuty vodou na injekce. Použité NTS láhve bylo navíc nutné nejdříve zbavit mikrobiální kontaminace sterilizací v autoklávu, nebo ponořením do vhodného dezinfekčního roztoku.

7.5. Injekce - Iniectiones Nejběžnější parenterální léková forma. Lékopis uvádí řadu požadavků na tuto LF.

7.5.1. Injekce Iniectiones – injekce jsou sterilní roztoky, emulze (typ o/v) nebo suspenze ve vhodném obalu a objemu. Připravují se rozpouštěním, emulgováním nebo suspendováním léčivých a pomocných látek ve vodě na injekci nebo vhodné sterilní nevodné tekutině (oleji apod.). Injekční emulze jsou homogenní, injekční suspenze mohou obsahovat snadno roztřepatelný sediment.

Injekce Injekce nemusí být jen roztoky, suspenze nebo emulze vhodného objemu ve vhodném obalu, ale patří sem i Concentrata pro iniectionibus – koncentrované roztoky pro injekce, Pulveres pro iniectionibus – prášky pro injekce. Gelata pro iniectionibus – gely pro injekce.

Injekce Vícedávkové přípravky obsahují vhodnou protimikrobní přísadu, kromě případu, kdy samotná léčivá látka má protimikrobní účinky. Vodné přípravky vyráběné za aseptických podmínek, které nelze tepelně sterilizovat, mohou obsahovat protimikrobní látku. Protimikrobní látka se nesmí přidávat když: objem v jednotlivé dávce je nad 15 ml, přípravek je podáván intracisternálně, epidurálně, intratekálně nebo jinou cestou při níž by se dostal do styku s mozkomíšním mokem, nebo při podání intra a retrookulárním. Tyto přípravky jsou v jednodávkových obalech.

7.5.2. Výroba injekcí Obecný postup výroby injekcí - roztoků: Příprava surovin a materiálů, navažování, rozpouštění, filtrace, plnění, sterilizace, balení. Při výrobě více kontrol – in proces control, MOK, kontrola analytická, kontrola konečného přípravku (analytická, biologická, mikrobiologická, farmaceuticko-technologická, kontrola balení).

Výroba injekcí - roztoky Navažování léčivých látek v čistém prostředí. Rozpouštění pomocí míchání. Záleží na pořadí přidávaných a rozpouštěných látek. Některá léčiva chránit před světlem. Jiné léčivé látky rozpouštět pod ochrannou atmosférou (např. dusík). Filtrace bakteriologickými filtry o velikosti pórů 0,22 µm.

Výroba injekcí - rozpouštění Rozpouštění. Nejčastěji rozpouštění léčivých a pomocných látek (v určitém pořadí) v nerozplněné vodě na injekce. Připravují se i olejové roztoky, nebo roztoky ve smíšeném vehikulu. Roztoky se připravují za míchání ve skleněných nebo nerezových nádobách. Rozlišujeme rozpouštění v běžné atmosféře a pod inertním plynem (tímto plynem se nejdříve nasytí vehikulum, rozpouštění probíhá za stálého probublávání tímto plynem a připravený roztok se uchovává pod tímto plynem v uzavřené nádobě, aby se zejména zabránilo přístupu kyslíku ze vzduchu).

Výroba injekcí - rozpouštění Některá léčiva vytvářejí při rozpouštění molekulové agregáty – micely až koloidních rozměrů. Označují se jako polokoloidy. Roztok má vyšší viskozitu než rozpouštědlo. Molekulové koloidy vytvářejí makromolekulární látky používané jako krevní náhrady – patří do skupiny infůzních roztoků. Voda na injekci nerozplněná (kvalita a výroba je v jiné přednášce), se přivádí k rozpouštěcím kotlům ze zásobníků, ve kterých se uchovává při teplotě 85°C.

Výroba injekcí - rozpouštění Do rozpouštěcí nádoby se dá obvykle asi 2/3 celkového předepsaného objemu rozpouštědla. Atestované (Oddělením kontroly a řízení jakosti propuštěné) výchozí látky se odváží. Pak se sypou do nádoby v pořadí předepsaném v technologickém reglementu a rozpouštějí. Pokud je součástí injekcí protimikrobní látka, obvykle se rozpouští na začátku. Roztok se promíchává a přidá se zbývající část vehikula. Odebere se vzorek na MOK.

Suspendování a emulgování Injekce ve formě suspenzí se obvykle používají k prodloužení účinku (depotní injekce). Obecně se vyžaduje, aby částice nepřekročily velikost 250µm a musí být deflokulované, aby prošly injekční jehlou. Používá se vehikulum vhodného složení (viz kapitola pomocné látky) omezující sedimentaci – vydělování tuhých částic. Léčivé látky bývají mikronizovány nebo připraveny srážecími reakcemi při řízené velikosti částic. Míchání při přípravě suspenze bývá intenzivnější a používají se vhodné typy míchadel.

Suspendování a emulgování Parenterální emulze jsou jen typu o/v. Připravují se přidáváním oleje do vodné fáze. Jako emulgátor se používají fosfatidy (většinou sójové nebo vaječné). Emulze se vyrábí v homogenizátorech protlačováním směsi přes štěrbinu. Důležitá je zejména velikost částic u parenterální výživy.

Výroba injekcí - filtrování Injekce typu pravých roztoků obsahují roztoky, které jsou čiré, prakticky prosté částic. Požadavek čirosti je oprávněný, protože by cizorodé částice mohly jednak ovlivňovat imunitní systém a navíc, podle zásad SVP, přípravek nesmí vzbudit svým vzhledem nedůvěru pacienta nebo lékaře. Proto se všechny tyto přípravky filtrují. Při použití filtru o velikosti póru 0,22µm se odstraní i mikroorganismy.

Výroba injekcí - filtrování Nejčastěji se používají filtry membránové. Jsou to makromolekulární materiály (např. acetylcelulosa a jiné estery celulosy) s definovanou velikostí pórů. Tvarem jsou kotoučové nebo tzv. membránové filtrační svíčky. Dnes se upouští od používání asbestocelulosových filtračních přepážek. U suspenzí je filtrování většinou nemožné, u emulzí je třeba použít jednak filtry z materiálu odolávajích olejům, jednak je třeba zvolit příslušnou velikost pórů. Pravé injekční roztoky se dnes fíltrují mebránovými filtry o velikost pórů 0,22 µm i když následuje tepelná sterilizace.

Výroba injekcí - filtrování Filtrační svíčka

Výroba injekcí - filtrování K filtraci se používá přetlaku (vyšší tlak nad filtrem). Podtlaková filtrace se dnes průmyslově nepoužívá. Filtry musí být před použitím vysterilizovány. Po vlastní filtraci se hodnotí integrita filtru tzv. bublinkovým testem nebo jinou validovanou metodou.

Výroba injekcí - plnění Plnění injekčního roztoku bývá obvykle do ampulí. Některé přípravky se mohou plnit do skleněných nebo i plastových lahviček. Existují i tzv. předem naplnění injekční stříkačky, nebo Cartridge – náplně injekčních stříkaček. Objem plnění se kontroluje. Lékopis požaduje zkoušení na využitelný objem parenterálních přípravků. Tzn., že lze z ampulky odebrat tolik injekčního roztoku,aby pacient mohl dostat deklarovaný (na obalu přípravku uvedeny jmenovitý objem náplně injekce). Při výrobě je nutno plnit větším objemem než je deklarovaný objem přípravku.

Výroba injekcí - plnění Plnění bývá spojeno s další pojistnou filtrací před vlastním naplněním roztoku do ampule. Po naplnění ihned následuje zatavení ampulí nebo uzavření lahviček. Injekce které se tepelně nesterilizují musí se plnit v třídě A. Naplněné a zatavené ampule se označují na stonku barevným kruhovým kódem. Tím se zabraňuje záměnám přípravků. Injekční roztok se může nejen připravovat, ale i plnit v ochranné atmosféře. Z ampulky se inetrním plynem přes jehlu vyfoukne vzduch, na další pozici plničky ampulí se vstříkne do ampulky požadovaný objem injekčního roztoku (ten je stále probubláván tímto plynem) a opět na další pozici je jehlou naplněn prostor nad roztokem inertním plynem. Ihned následuje zatavení ampule.

Výroba injekcí – výroba a plnění Prášky pro injekce. Vyrábějí se často lyofilizací (popis v jiné přednášce). Plní se do injekčních lékovek (roztok se může v nich též lyofilizovat). K plnění slouží ve výrobě speciální plničky na tuhá léčiva. Výroba – plnění přirozeně za aseptických podmínek.

Výroba injekcí – mikrobiální dekontaminace Naplněné ampule, obsahující termostabilní léčiva, se obvykle sterilizují tlakovou párou v autoklávech (121°C/15min). Tím je zajištěna základní podmínka jakosti parenterálií – nesmí obsahovat živé a životaschopné mikroorganismy. Injekce s termolabilními léčivy se vyrábějí za aseptických podmínek. Používají se předem vysterilizované suroviny a pokud lze uskuteční se filtrace mikrobiálními filtry.

Injekce – označování a balení Ampulky míváme již z výroby označené barevnými kroužky na stonku. Po analytické a jiné kontrole se ampule polepují štítky. Využívá se balících strojů, které nalepují štítky a často i balí do vhodných obalů. Pro ampulky se používají kartonové skládačky (krabičky s plastovou vložkou). Do těchto krabiček je ovšem nutné dát i příbalovou informaci a pokud nejsou ampule samolámací i pilník.

Injekce – označování a balení Na krabičkách jsou podnikové kódy. Je to čarový kód vytištěný na všech součástech vnějšího obalu (štítek, skládačka a příbalová informace). Na balících linkách jsou čidla kontrolující tento kód – tím se zabraňuje záměnám. Nový požadavek UE – na krabičky jsou i údaje brailovým písmem pro nevidomé. Parenterální přípravky, stejně jako jiné léky se identifikují i EAN-kódy (European articles numbring). Teprve po konečné kontrole se mohou propouštět a vydávat z karanténních skladů.

7.5.3. Použití injekcí Aplikují se jimi prakticky všechny farmakologické skupiny léčiv. I když jsou bolestivé a pacienti je nemají rádi, jsou nenahraditelné. Např. když pacient nemůže polykat, nebo když se LL jinou cestou nedá podat. Mají nejrychlejší dobu nástupu účinku, prakticky úplně využitelné množství léčiva z lékové formy.

7.5.5. Požadavky ČL na injekce U všech typů injekcí: -Sterilita. Zkoušky na bakteriální endotoxiny nebo pyrogení látky. U emulzí homogenost. Suspenze nejvýše se snadno roztřepatelným sedimentem. U injekcí v jednodávkovém obalu -využitelný objem.

Vícedávkové vodné injekce – s vhodnou protimikrobní látkou, ale ta se nesmí přidávat když: - objem jedné dávce je více než 15 ml, - přípravek je podáván do míst, kde je to z lékařských důvodů zakázané (intercisternálně, epidurálně, intratekálně, nitroočně apod.). Pravé roztoky bez mechanických nečistot a limitované počty částic pod hranicí viditelnosti.

Jednodávkové suspenze pro injekce vyhovují zkoušce na stejnoměrnost dávkových jednotek, nebo obsahovou stejnoměrnost. Prášky pro injekce vyhovují zkouškám: stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahová stejnoměrnost, nebo hmotnostní stejnoměrnost

8. Infuze a další typy parenterálií.

8.1. Infuze Infusiones – infuze jsou sterilní vodné roztoky nebo emulze typu o/v (kontinuální fází je voda), obvykle izotonické s krví. Jsou určeny k podání ve velkých objemech i.v. Infuze neobsahují protimikrobní látky. Emulze nevykazují oddělování fází. Když infuzní roztok obsahuje dispergované částice, musí být prokázána nutnost jejich přítomnosti a kontrolována jejich velikost.

Infuze Infuze nemusí být jen roztoky nebo emulze, ale patří sem i Concentrata pro infusionibus – koncentrované roztoky pro infuze, Pulveres pro infusionibus – prášky pro infuze.

8.1.1. Infuze - výroba Obecný postup výroby infuzí- roztoků: Příprava surovin a materiálů, navažování, rozpouštění, filtrace, plnění, sterilizace, balení. Při výrobě více kontrol – in proces control, MOK, kontrola analytická, kontrola konečného přípravku (analytická, biologická, mikrobiologická, farmaceuticko-technologická, kontrola balení).

Výroba infuzí - rozpouštění Navažování léčivých látek v čistém prostředí. Rozpouštění pomocí míchání. Záleží na pořadí přidávaných a rozpouštěných látek. Některá léčiva chránit před světlem. Jiné léčivé látky rozpouštět pod ochrannou atmosférou (např. dusík).. Nejčastěji rozpouštění léčivých a pomocných látek (v určitém pořadí) v nerozplněné vodě na injekce. Připravují se i parenterální emulze typu o/v. Roztoky se připravují za míchání ve skleněných nebo nerezových nádobách.

Výroba infuzí - rozpouštění Některá léčiva vytvářejí při rozpouštění molekulové agregáty – micely až koloidních rozměrů. Označují se jako polokoloidy. Roztok má vyšší viskozitu než rozpouštědlo. Důležité u tzv. krevních náhrad jsou tzv. molekulové koloidy které vytvářejí makromolekulární látky. Patří sem např. dextran a modifikovaná želatina. Po rozpuštění vzniknou stálé, jednofázové soustavy s vizkozitou vyšší než má rozpouštědlo. Při rozpouštění látek tvořících koloidní systémy mohou vzniknout těžkosti při nedostatečném styku částic s rozpouštědlem.

Výroba infuzí - rozpouštění Voda na injekci nerozplněná (kvalita a výroba je v jiné přednášce), se přivádí k rozpouštěcím kotlům ze zásobníků, ve kterých se uchovává při teplotě 85°C. Do rozpouštěcí nádoby se dá obvykle asi 2/3 celkového předepsaného objemu rozpouštědla. Atestované (Oddělením kontroly a řízení jakosti propuštěné) výchozí látky se odváží. Pak se sypou do nádoby v pořadí předepsaném v technologickém reglementu a rozpouštějí. Roztok se promíchává a přidá se zbývající část vody na injekce a opět se míchá. Odebere se vzorek na MOK a roztok je připraven na filtraci.

Infuze - emulgace Parenterální emulze jsou jen typu o/v. Připravují se přidáváním oleje do vodné fáze. Jako emulgátor se používají fosfatidy (většinou sójové nebo vaječné). Emulze se vyrábí v (tlakových) homogenizátorech protlačováním směsi přes štěrbinu. Důležitá je zejména velikost částic u parenterální výživy. Zde částice mají mít velikost 0,1 až 1 µm (žádné nad 5). Tedy infuzní emulze patří mezi koloidy a někdy se jim říká i emulzoidy.

Výroba infuzí - filtrace Infuze typu pravých roztoků jsou čiré, prakticky prosté částic. Požadavek čirosti je oprávněný, protože by cizorodé částice mohly jednak ovlivňovat imunitní systém a navíc, podle zásad SVP, přípravek nesmí vzbudit svým vzhledem nedůvěru pacienta nebo lékaře. Proto se všechny tyto přípravky filtrují. Při použití filtru o velikosti póru 0,22 µm se odstraní i mikroorganismy.

Výroba infuzí - filtrace Nejčastěji se používají filtry membránové. Jsou to makromolekulární materiály (např. acetylcelulosa a jiné estery celulosy) s definovanou velikostí pórů. Tvarem jsou kotoučové nebo tzv. membránové filtrační svíčky. Dnes se upouští od používání asbestocelulosových filtračních přepážek. U emulzí je třeba použít jednak filtry z materiálu odolávajích olejům, jednak je třeba zvolit příslušnou velikost pórů. Pravé roztoky se dnes fíltrují mebránovými filtry o velikost pórů 0,22 µm i když následuje tepelná sterilizace.

Výroba infuzí - filtrace K filtraci se používá přetlaku (vyšší tlak nad filtrem). Podtlaková filtrace se dnes průmyslově nepoužívá. Filtry musí být před použitím vysterilizovány. Po vlastní filtraci se hodnotí integrita filtru tzv. bublinkovým testem nebo jinou validovanou metodou.

Výroba infuzí - plnění Infuze se dříve plnily do tzv. infuzních lahví s pryžovými zátkami a hliníkovými uzávěry. Dnes se většinou plní do plastových vaků (může se jednat o kontinuální linky Bottle-pack– aseptic-system v nichž se vak vytvaruje teplem a ihned naplní). Obalovým materiálem je polyethylen. Do stroje vstupuje jako granulát, z něhož se v extruderu tvaruje hadice a z ní pak láhve nebo vaky. Po naplnění se vytvaruje horní část obalu uzavírající celek. Má to řadu výhod, ale pozor na migraci částic z obalu do léčivého přípravku.

Výroba infuzí - sterilizace Ke sterilizaci infuzních roztoků se používá nasycená pára pod tlakem v autoklávech. Běžné podmínky pro vodné roztoky jsou 121°C/ 15min. Lze použít i jiné teploty a časy, ale proces musí být validován – ověřeno dosažení hladiny sterilizační jistoty 10-6 nebo lepší. Protože v lahvích i vacích je větší tlak než v autoklávu k plnění se využívá jen 80% jmenovitého objemu nádoby.

Infuze – označování a balení Na rozdíl od ampulek injekcí, vaky případně láhve se při výrobě infuzí neznačí barevně (injekce mají na stonku ampule barevné kroužky). Podnikové kódy se však používají podobně jako u injekcí.

8.1.2. Použití intravenózních infuzí Infuze se uplatňují jako náhrada krve a tělesných tekutin při jejich velkých ztrátách. Slouží pro parenterální výživu (přívod sacharidů, iontů, aminokyselin, vitaminů i tuků). Osmotická terapie – odnímání vody z tkání hypertonickými roztok cukrů, polyolů, močoviny. Někdy slouží jako vehikula do nichž se přidávají injekce. Mohou se používat jako laváže, perfúze a na perotoneální dialýzu.

Použití infuzí – roztoky elektrolytů Roztoky elektrolytů jsou izoiontové, hypoiontové, hyperiontové a koncentráty pro infuze. Izoiontové roztoky jsou sestaveny tak, že obsah iontů se přibližuje obsahu iontů v extracelulární tekutině. Obsahují NaCl, KCl, CaCl2, MgCl2, popř. mléčna, octan nebo jablečnan sodný. Ale v extracelulární tekutině jsou i fosforečnany hydrogenuhličitany a další soli. Protože se sráží s vápenatými a hořečnatými ionty, nelze je do roztoku přidat. Tyto izoiontové roztoky jsou vlastně polyiontové a požívají se hlavně na izotonickou dehydrataci. Solutio Ringeri, Hartmani a Foxův roztok.

Použití infuzí – roztoky elektrolytů Hypoiontové roztoky (závodňovací, ledvinové stratéry) obsahují ½ až 1/6 iontů roztoků izoziontových. Na správnou osmotickou aktivitu jsou upraveny přídavkem glukosy, fruktosy nebo sorbitolu. Mohou obsahovat i jiné ionty.

Použití infuzí – roztoky elektrolytů Hyperiontové roztoky obsahují soli ve vyšší koncetraci než odpovídá extracelulární tekutině (nemyslíme velikost osmotického tlaku, ale kocentraci jednotlivých iontů). Např. Solutionatrii chlorati isotonica (fyziologický roztok chloridu sodného) ve skutečnosti není fyziologický, protože vysoký obsah NaCl vyvolá acidosu a proto je vhodný při metabolické alkalose. Naopak roztoky hydrogenuhličitanu sodného, mléčnanu sodného a trometamolu se používají k zvládnutí metabolické acidosy.

Jiné použití intravenózních infuzí Ringerův roztok se používá i neparenterálně na laváže a perfúze. Laváž je oplachování velkých ran operačního pole. Perfúze je průtok tekutiny určitým prostředím, např. promývání ledvin určených na transplantaci.

8.1.3. Požadavky na kvalitu infuzí Sterilita. Bakteriální endotoxiny – pyrogenita. Využitelný objem infuze z obalu. Infuzní emulze jsou homogenní. Pokud jsou v infuzi částice, kontroluje se jejich velikost. Prášky pro infuze vyhovují zkouškám: stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahová stejnoměrnost, nebo hmotnostní stejnoměrnost

8.1.4. Infundibilia – terapeutické využití Infuzní přípravky, podle složení,mají celou řadu využití i bez přidání dalších léčivých látek. Část byla již uvedena u roztoků elektrolytů.

Infundibilia – roztoky sacharidů Připravují se roztoky cukrů (glukosa, fruktosa) a alkoholických cukrů (sorbitol, xylitol) izotonické i hypertonické. Obvykle slouží k parenterální výživě ve směsi s dalšími infuzními roztoky. Nejčastěji se používá glukosa, jejíž roztok se po rozpuštění ve vodě na injekce upraví na pH 3 až 4,5 (aby při sterilizaci nehnědl). Fruktosa je na teplotu ještě citlivější než glukosa. Sorbitol a xylitol jsou tepelně odolné. Hypertonicé roztoky mannitolu a sorbitolu slouží k více terapeutickým účelům.

Infundibilia – roztoky aminokyselin Slouží k parenterální výživě ve směsi se solemi, cukry a alkoholy. Používá se široká škála L- aminokyselin (D-aminokyseliny se těžko absorbují a některé jsou zcela nevhodné): Esenciální – valin, leucin, izoleucin, fenylalanin, methionin, lyzinacetát, treonin, tryptofan. Semiesenciální – arginin, histidin. Asistující – glycin, alanin, kys.glutámová a asparágová, prolin, serin, cystin, N-acetyl-tyrozin.

Infundibilia – roztoky aminokyselin Technologické potíže při přípravě infuzních roztoků – aminokyseliny se hůře rozpouštějí, roztoky bývají opalizující, je nutné volit směsi s ohledem na izoelektrické body (pH). Dobře však snášejí sterilizaci teplem. Skladovat se tyto infuzní roztoky musí v chladu a temnu.

Infundibilia – olejové emulze Parenterální výživa se bez olejů neobejde. Máme technologické postupy k přípravě stabilních a velikostí částic (0,1 až 1 µm) vyhovujících emulzí. Oleje mají vysokou nutriční hodnotu a jsou zdrojem esenciálních nenasycených kyselin (linolová, linolenová, arachidonová). Emulze o/v – tvoří voda na injekci (se sorbitolem nebo glycerolem), vhodný olej (většinou sójový) a emulgátor (fosfatidový koncentrát z vaječných žloutků nebo sójové fosfolipidy).

Infundibilia – olejové emulze Emulze se vyrábí v tlakových homogenizátorech, přitom se zahřívá (nutnost i chlazení). Emulze lze tepelně sterilizovat. Byly vyvinuty speciální, tzv.rotační sterilizátory. Olejové parenterální emulze jsou především složky výživy, ale bylo zjištěno, že mohou sloužit i k targetingu – usměrňování léčiv do retikuloendotelového systému a do kostní dřeně.

Infundibilia – fluorokarbonové emulze Tyto emulze mohou do tkání doručovat kyslík (náhrada krve). Ale je to jen ve stadiu pokusů.

Infundibilia – koloidní roztoky Jsou náhrady krve- objemové náhrady plasmy. Používají se tyto látky – dextrany, želatinové deriváty a hydroethylškrob. Dnes se preferuje poslední sloučenina (dextrany mohou vyvolat anafylaktický šok, jsou známé vedlejší účinky želatiny).

8.1.5. Složená infundibilia Při mísení infuzních a injekčních roztoků mohou vzniknout: A) směsné infuze B) směs infuzí C) směsný infuzní roztok. Ad A) – vzniká přidáním injekčního roztoku do celého objemu infuzního roztoku, nebo přidáváním injekce do hadičky infuzní soupravy.

Směsná infundibilia Ad B) – simultánní aplikace několika infuzních roztoků přes spojovací díly infuzní soupravy (Y). Ad C) – směsný infuzní roztok vzniká spojením několika infuzních roztoků v míchacím vaku. Používá se např. při úplné parenterální výživě. Pokud máme směs elektrolytů, cukrů a oleje v jednom vaku, označujeme to :all-in-one-bottle. Tyto tři možnosti jsou v klinické praxi často využívány. Jen nutné velice dávat pozor na inkompatibility (fyzikální, chemické, nebo terapeutické).

8.2. Infúzním roztokům jsou blízké následující typy přípravků. Roztoky pro hemodialýzu. Roztoky pro hemofiltraci. Roztoky na peritoneální dialýzu. Antikoagulační a konzervační roztoky. Roztoky na konzervaci tělních částí (uchovávání orgánů). V lékopisu jsou články pro tyto typy přípravků.

Roztoky elektrolytů blízké infuzním Solutiones ad haemodyalisi – Roztoky pro hemodialýzu – roztoky solí s koncentracemi podobnými jako v plasmě, mohou obsahovat i glukosu (mají svůj článek lékopisu). Připravují se ředěním koncentrovaných roztoků vodou příslušné kvality (Aqua ad concentratas solutiones diluendas haemodialysi).

Roztoky elektrolytů blízké infuzním Solutiones ad haemocolaturam haemodiacolaturam – Roztoky pro hemofiltraci a hemodiafiltraci – parenterální použití, obsahují elektrolyty v koncentraci a složení cca jako má plasma.

Roztoky elektrolytů blízké infuzním Solutiones ad peritoneal dialysim – Roztoky na peritoneální dialýzu . Obsahují ionty vesložení cca jako má plasma a něco glukosy. Podávají se do břišní dutiny. Solutiones anticoagulantes et sanguinem humanum – Antikoagilační a konzervační roztoky pro lidskou krev. Jsou sterilní a apyrogenní. Obsahují ve vodě na injekci citronan sodný, glukosu, hydrogenfosforečnan sodný.

Roztoky elektrolytů blízké infuzním Solutiones ad conservationem partium corporis – Roztoky pro uchovávání orgánů. Používají se vesměs pro orgány určené k transplantacím (uchovávání, perfúze). Jsou to sterilní vodné roztoky. Mají složení blízké intercelulárnímu, ale mohou obsahovat i cukry a pomocné látky stabilizující, izotonizující a uptavující pH.

Koncentrované roztoky pro injekce a infuze Jsou to předléky - sterilní roztoky určené k naředění, předepsaným objemem předepsané kapaliny, pro injekce a infuze. Po zředění vyhovují zkoušce na bakteriální endotoxiny nebo pyrogenitu. Jsou to většinou roztoky hyperiontové, které se použijí i na úpravu standardních infundibilií, tj. na zvýšení obsahu solí a dalších látek podle potřeby pacienta.

Prášky pro injekce nebo infuze Pevné sterilní látky dodávané v obalech v nichž se po protřepání s předepsaným objemem předepsané sterilní tekutiny ihned rozpustí na čiré roztoky prakticky prosté částic,nebo vytvoří homogenní suspenze. Připravují se aseptickým naplněním sterilních substancí do lahviček, nebo lyofilizací sterilních roztoků.

8.3. Implantáty Jsou to sterilní pevné léčivé přípravky o velikosti a tvaru vhodném pro parenterální implantaci. Umožňují dlouhodobé uvolňování léčivých látek. Jsou dodávány výhradně v jednodávkových obalech. Připravují se z mnohých polymerních materiálů. Některé z biodegradovatelných, když však mají uvolňovat LL více let, používají se materiály, které nejsou biologicky odbouratelné.

8.4. Další parenterália Zvláštní kapitoly představují krev, krevní deriváty a transfúzní přípravky (krevní plasma tekutá, sušená krevní plasma, krevní deriváty- frakce plasmy). Pro radiofarmaka ve formě parenterálií platí zvláštní požadavky na hodnocení jakosti.

8.5. Přehled hodnocení jakosti parenterálií Do skupiny obecných požadavků a kontrolních metod farmaceutické technologie patří: Vzduchotěsnost nádob. Čirost roztoků (částice viditelné a subviditelné). Využitelný objem parenterálních přípravků. Hmotnostní a jiná stejnoměrnost. Požadavek sterility a bezpyrogenity, nebo zkouška na bakteriální endotoxiny.

Hodnocení jakosti parenterálií Parenterália se zásadně dodávají ve vzduchotěsných a zabezpečených obalech. Při výrobě injekcí se např.dělá zkouška na probarvování a to v rámci výrobního cyklu u každé šarže. Když se umístí zatavené ampule s léčivem do barevného roztoku (např. methylenové modři) a nádoba je v prostoru se sníženým tlakem, u špatně zatavených ampulí se obsah zabarví.

Hodnocení jakosti parenterálií Čirost roztoků (částice viditelné a subviditelné). Toto zkoušení může mít dvě části – jednak se hodnotí čirost pravých roztoků lékopisnou zkouškou „Zkouška čirosti“. Je zde popsána metoda přípravy série modelových zákalů. Za čiré se považují roztoky, které jsou stejné jako referenční destilovaná voda R, nebo jako použité rozpouštědlo, nebo nemají větší opalescenci než porovnávací roztok č.I. Dále v roztoku nemají být viditelné částice (tzv.mechanika) a částice pod hranicí viditelnosti se hodnotí laserem nebo mikroskopicky ve dvou třídách – nad 10 a 25 µm (jsou limity pro počty částic).

Hodnocení jakosti parenterálií Lékopis požaduje uskutečnit zkoušku na Využitelný objem parenterálních přípravků. Jednoduše řečeno, z obalu jemožné odebrat a pacientu podat tolik tekutiny, kolik je uvedeno na obalu. Při zkoušce se dodržuje teplota a různé podrobnější podmínky při odběru injekční stříkačkou.

Hodnocení jakosti parenterálií Hmotnostní a jiná stejnoměrnost. Parenterální přípravky jsou kusové lékové formy a většinou jednodávkové přípravky. Podle typu se dělá zkouška na hmotnostní stejnoměrnost (např. prášky pro injekce), obsahovou stejnoměrnost (např. parenterální suspenze v injekcích), nebo dávkovou stejnoměrnost (nová zkouška).

Hodnocení jakosti parenterálií U všech parenterálií se uvádí požadavek sterility a bezpyrogenity, nebo zkouška na bakteriální endotoxiny. Obojí bylo uvedeno v předchozích kapitolách. Je zde jedna vyjímka pro veterinária: Zkouška na bakteriální endotoxiny nebo pyrogeny se dělá pro injekce a.u.v. jen když je podávaný objem jedné dávky 15 ml a větší a odpovídá dávce 0,2 ml nebo více na 1 kg hmotnosti zvířete.

Hodnocení jakosti parenterálií Některé typy parenterálií vyžadují i další zkoušky (např. na velikost částic), jak bylo naznačeno v předchozím textu. Parenterální přípravky skutečně vyžadují při výrobě mimořádnou pečlivost a dodržování všech požadavků SVP, aby nebyl ohrožen pacient.