(interaktivní seminář pro studenty FaF UK) Lékové interakce (interaktivní seminář pro studenty FaF UK) Riziko lékové interakce stoupá s počtem léků, které pacient užívá. Češi – velcí farmakofágové, 32 balení léků za rok (Francie – 49, druzí Maďaři) DDD/1000 obyv./den ČR 1400 , Fr: 1800 Vývoj ČR – 1200 – 900 – 1400 nyní Neexistuje zdravý člověk, ale špatně vyšetřený pacient „Normální“ evropská země polovinu – NL Vyhýbání se polypragmazie = jedna ze zásad účelné farmakoterapie Lékaři léky nasazují, málokdy vysazují NL: 60% pacientů odchází od lékaře s předpisem ČR: 96% Lékař se domnívá, že pacient vždy očekává předpis léku, většinou má pravdu. První kasuistika: Pacient léčený statiny. Které statiny známe? PharmDr. Josef Suchopár Hradec Králové, březen 2007

Metabolismus statinů: Isoenzymy P450 CYP3A4 CYP2C9 Simvastatin + Lovastatin Pravastatin Fluvastatin (+) Atorvastatin Rosuvastatin Jaké nemoci se léčí statiny? Kde dochází k biotransformaci statinů cytochromy P450? Střevo = presystémová biotransformace, játra

Charakteristika simvastatinu (z hlediska lékových interakcí) - významná presystémová biotransformace (F kolem 6 %) Substrát - CYP3A4 - glykoproteinu P STATINY – velká spotřeba, nárůst Podobný účinek, ale různý metabolismus. Simvastatin – biologická dostupnost = F = 6 % Biotransformace CYP3A4 a glykoprotein P – již ve střevě Pokud zpomalíme biotransformaci, zvýšíme biol. dostupnost ze 6 % třeba až na 60 % - dramatické Zvýšení biol. dostupnosti – Zvýšení NÚ – jaké jsou? Myopatie – co to je, jak se projevuje. Rhabdomyolýza. Hepatopatie

Charakteristika atorvastatinu (z hlediska lékových interakcí) - relativně významná presystémová biotransformace (F kolem 14 %) Substrát - CYP3A4 - glykoproteinu P Plně syntetická látka Biotransformuje se nejen na CYP3A4, ale i CYP2C9 a beta-oxidací – blokace CYP3A4 nemá tak dramatický efekt O něco méně se biotransformuje presystémově než simvastatin

Charakteristika fluvastatinu (z hlediska lékových interakcí) - zanedbatelná presystémová biotransformace (F kolem 98 %) Substrát - CYP2C9 Nemetabolizuje se na CYP3A4 prakticky celé požité množství se vstřebává

Kasuistika č. 1

Kasuistika pacienta K.B., 45 let dlouhodobě léčen simvastatinem v dávkách 40 mg denně, jinak žádná medikace, pacient často jí grapefruity a pije jejich šťávu nově: bolesti břicha, nauzea, dyspepsie specialistou prokázána gastritida, bulbitida, HP+ doporučena eradikace HP: AMO+KLA+OME po 3 dnech bolesti svalů, přičítal přetrénování po 8 dnech za příznaků rhabdomyolýzy hospitalizován na JIP s akutním selháním ledvin Dávky simvastatinu – OK? Studie 4S – snížení MORTALITY o 30 %. Dávky průměrně 27 mg Dyspepsie..??? Jak dlouho se AMO+KLA+OME podává – dnes 7 dní, OME ovšem několik týdnů Bolesti svalů, slabost – přetrénování…? Důvody uvedených příznaků? Důvody?

Grapefruitová šťáva (statiny) Grepefruit.džus – v ČR polovina spotřeby pomerančového (!)

Vývoj informací simvastatin-klarithromycin Dnes víme, že klarithromycin 10 x zvyšuje biologickou dostupnost simvastatinu. Jacobson: Am J Cardiol 2004

Vývoj informací Vývoj SPC přípravku Zocor® KI: 0 LI: silné inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin) mohou zvýšit riziko myopatií… SPC 21.2.2001 KI: současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. klarithromycinu) LI: je-li nutná terapie (např.) klarithromycinem je třeba terapii simvastatinem vysadit… SPC 25.1.2006

Kasuistika pacienta K.B., 45 let léková interakce klarithromycin-simvastatin klarithromycin je inhibitor CYP3A4 simvastatin je citlivý substrát CYP3A4 podávání všech léků bylo ukončeno, stav se upravil doporučena změna terapie na atorvastatin v dávkách 20 mg denně Bylo rozhodnutí správné?

Grapefruitová šťáva (atorvastatin)

Kasuistika pacienta K.B., 45 let pravděpodobně NE grapefruitová šťáva je inhibitor CYP3A4 atorvastatin je substrát CYP3A4 po 6 měsících byly dávky atorvastatinu zvýšeny na 40 mg denně po 6 dnech bolesti svalů, červenavé zbarvení moči pacient navštívil lékaře Co je třeba učinit?

Kasuistika pacienta K.B., 45 let vysadit atorvastatin a: zvážit zahájení podávání odlišného statinu z hlediska cesty biotransformace: pravastatin, fluvastatin zahájeno podávání fluvastatinu v dávkách 80 mg denně stav pacienta bez problémů po dalších dvou měsících onychomykóza a zahájeno azolového antimykotika Jaké azolové antimykotikum bude nejvhodnější?

Kasuistika pacienta K.B., 45 let nabízí se: ketokonazol itrakonazol flukonazol fluvastatin je substrátem CYP2C9 ketokonazol i itrakonazol jsou inhibitory CYP3A4 flukonazol je inhibitor CYP2C9 a CYP3A4 Ketokonazol – nově zjištěno, že hepatotoxicita významná Riziko u onychomykózy převažuje nad užitkem. Zrada: CYP2C9 je polymorfní: pomalí metabolizéři 6 – 9 % populace střední metabolizéři: 10 – 20 % populace rychlí metabolizéři: většina populace Až 30 násobné rozdíly Flukonazol u onychomykózy 150 mg 1x týdně Ruce: 3 – 6 měsíců Nohy: 6 – 12 měsíců Itrakonazol: Pulz 2x200 mg 7 dní, pak 3 t. přestávka, 2 pulzy ruce, 3 nohy nebo kontinuálně 1x200 mg denně 3 měsíce nohy Terbninafin-inhibitor CYP2D6, zvyšuje konc.TCA a dalších Nejvhodnějším azolovým antimykotikem bude itrakonazol?

Zvýšení plochy pod křivkou (AUC) fluvastatin-azolová antimykotika N á r ů s t AUC f l u v a s t a t i n u n.s. n.s. Kivistö: Br J Clin Pharmacol, 1998; Kantola: Eur J Clin Pharmacol 2000

Kasuistika č. 2

Hypertenze sTK dTK < 85 a < 130 85-89 a/nebo 130-139 90-94 Normotenze 85-89 a/nebo 130-139 Vysoký normální TK 90-94 a/nebo 140-149 „hraniční h.“ 90-99 140-159 Mírná hypertenze 100-109 a/nebo 160-179 Středně závažná h. 110 a více nebo 180 a více Těžká hypertenze < 90 a 140 a více Izolovaná systolická hypertenze 140-149 „hraniční ISH“

Cíle léčby hypertenze Obecně: Normalizace TK pod 140/90 mm Hg Mladí hypertonici a diabetici: TK pod 130/85 Renální onemocnění a hypertenze: TK pod 130/80 Hypertenze s renálním onemocněním a proteinurií nad 1 g/24 hod: TK pod 125/75 Izolovaná systolická hypertenze: TK pod 140 pozvolné snižování TK o cca 10 mm Hg za měsíc u sTK nad 180 : nejprve mezicíl sTK pod 160

Kasuistika pacienta J.S., 75 let dlouhodobě léčen amlodipinem v dávkách 10 mg denně a kombinací hydrochlorothiazidu s amiloridem v dávkách 25/12,5 mg denně, nově: zjištěno degenerativní postižení kyčelních kloubů provázené velmi výraznou bolestivostí doporučeno podávání ibuprofenu zpočátku v dávkách 3.200 mg denně, s jejich snížením po týdnu na 1.600 mg denně po týdnu bolesti hlavy, přičítal pracovnímu vypětí, při kontrole TK 185/105 mmHg Jaké onemocnění JS má? Dávky amlodipinu, ibuprofenu Důvody?

Kasuistika pacienta J.S., 75 let

Kasuistika pacienta J.S., 75 let NSAID x diuretika, ACE-inhibitory, sartany ibuprofen (>400 mg/den) indometacin (>50 mg/den) naproxen (>1000 mg/den) piroxikam (>20 mg/den) ASA (>1000 mg/den) meloxikam (? patrně neinteraguje) koxiby (? chybí studie)

Kasuistika pacienta J.S., 75 let léková interakce antihypertenziva-ibuprofen ibuprofen snižuje průtok krve ledvinami a tím snižuje účinek diuretik a blokátorů vápníkového kanálu, navíc může dojít k akutnímu selhání funkce ledvin podávání ibuprofenu bylo ukončeno a bylo zahájeno podávání: kombinace paracetamolu s kodeinem Bylo rozhodnutí správné?

Kasuistika pacienta J.S., 75 let ANO během několika dnů došlo k rozvoji zácpy, pacient informoval lékaře, že bude pojídat pomelo, se kterým má velmi dobrou zkušenost z minulosti při zácpě je pojídání pomela, o kterém je z kusých informací známo, že interaguje obdobně jako grapefruitová šťáva vhodné a lze je doporučit Pojídat pomelo nebo ne?

Kasuistika pacienta J. S Kasuistika pacienta J.S., 75 let (vliv šťáva na plochu pod křivkou felodipinu)

Kasuistika pacienta J. S Kasuistika pacienta J.S., 75 let (vliv grapefruitové šťávy na plochu pod křivkou Ca-B)

Warfarin a regenerace vitaminu K vitamin K reduktáza oxidovaný vitamin K redukovaný vitamin K AFUNKČNÍ f. II,VII,IX a X proteiny C a S FUNKČNÍ f. II,VII,IX a X proteiny C a S

Polymorfizmus vit. K reduktázy Tři funkčně významné polymorfizmy v lidské populaci: genotyp GG (20 – 30 % populace) velmi aktivní enzym – rezistence na warfarin genotyp GA (40 – 60 % populace) středně aktivní enzym, střední citlivost na warfarin genotyp AA (20 – 30 % populace) málo aktivní enzym – výrazná citlivost populace

Metabolizmus warfarinu RM – rychlí metabolizéři warfarin R málo aktivní warfarin S velmi aktivní degradován CYP 2C9 polymorfizmus: RM – rychlí metabolizéři SM – středně rychlí m. PM – pomalí m. degradován CYP 1A1, 1A2, 3A4

Polymorfizmus vit. K reduktázy, CYP2C9 a dávkování warfarinu 12 mg denně Rychlí metab. + warfarin rezist. 8,9 8 mg 4 mg Pomalí metab. + warfarin senzit. 1,2 PM+AA SM+AA RM+AA PM+GG SM+GG RM+GG Prof. Bultas, podle Sconce EA, 2005

Warfarin – mechanizmus interakcí ovlivnění absorpce (pryskyřice) vytěsnění z vazby na albumin (fenylbutazon) léky interagující s enzymy CYP2C9: indukce: barbituráty, rifampicin inhibice: amiodaron, fluvastatin, klopidogrel, diklofenak potenciace farmakodynamického efektu (protidestičkové léky, heparin) antagonizmus farmakodynamického efektu (vit K, zelenina)

Amiodaron zvyšuje účinnost warfarinu, dávky warfarinu je třeba znovu vytitrovat dle INR Sanoski et al, Chest 2002; 121: 19-23

Kasuistika pacientky A.S., 58 let Warfarinizována několik let pro opakované trombózy hlubokých žil DK INR v rozmezí 2,5 až 3,0 Udržovací dávka warfarinu 5 mg denně Poslední půlrok od jiného lékaře dostávala Bellaspon 1 dražé na noc pro nespavost Lékař předepisující warfarin o tom nevěděl, dle prováděného INR zvyšoval dávky warfarinu na 8 mg denně

Kasuistika pacientky A.S., 58 let Postupně se nespavost zhoršovala, ošetřující lékař paní A.M. jí předepsal Stilnox, terapie Bellasponem byla ukončena Po týdnu pacientka pozorovala krev v moči, pobolívalo břicho, pozorovala černou stolici Zjištěno krvácení do moči a do GIT INR 7,5 PROČ...?

Kasuistika pacientky A.S., 58 let Stilnox (zolpidem) s warfarinem: Studie na 8 zdravých dobrovolnících 10 dní warfarin samotný (prodloužení protrombin. času o 50 %) 4 dny zolpidem 20 mg 1x denně na noc a warfarin v individuálně vytitrovaných dávkách Zolpidem PT čas neovlivnil Není pravděpodobné, že Stilnox způsobil krvácivou komplikaci u naší pacientky

Kasuistika pacientky A.S., 58 let Bellaspon v 1 dražé obsahuje: Ergotamini tartras 0,3 mg: množství nebezpečných interakcí, ale není známo, že by ovlivňoval účinek warfarinu Belladonae radicis alcaloida 0,1 mg: není popsána interakce s warfarinem Fenobarbital 20 mg: U některých lidí snižuje účinek warfarinu Po vysazení fenobarbitalu se účinek warfarinu může navrátit na původní vyšší hodnotu

Mechanismus interakce warfarin - fenobarbital Warfarin je biotransformován na těchto isoenzymech cytochromu P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 Fenobarbital je induktorem všech výše uvedených CYP Po nasazení fenobarbitalu se warfarin rychleji metabolizuje, je třeba zvýšit jeho dávky Po vysazení fenobarbitalu se sníží rychlost metabolismu warfarinu, jeho dávky je třeba opět snížit Což se v našem případě nestalo

Studie interakce warfarin - fenobarbital Robinson et al, 1966 16 dlouhodobě warfarinizovaných pacientů Dávky warfarinu individuálně vytitrovány, stabilní Nasazen fenobarbital 200 mg denně 4 týdny Dávky warfarinu průběžně upravovány dle PT FENOBARBITAL DÁVKA WARFARIN ČAS Dávky warfarinu zvýšeny z 5,7 mg na 7,1 mg denně Výjimka: jeden pacient potřeboval stále stejné dávky warfarinu

Studie interakce warfarin - fenobarbital Udall et al, 1975 10 dlouhodobě warfarinizovaných pacientů, stabil. dávky Nasazen fenobarbital 100 mg denně 4 týdny Průměrný PT čas klesl z 21 sec na 16,5 sec 4 týdny po vysazení F stoupl na 19,8 sec F.

Co potřebujeme o interakci znát Klinická významnost u lidí Mechanismus Jaké jsou projevy u lidí Jak často se klinicky projeví Co je třeba dělat klinicky nevýznamné: nic kontraindikované: lék vysadit, nahradit - lékař posoudit přínosy a negativa a sledovat - lékař Odkud čerpáme informace o Li

Jak a co může ovlivnit farmaceut v lékárenské praxi Bez vědomí lékaře může pacienta: upozornit na nutnost časového odstupu léků A a B upozornit na vyvarování se současného požití některých nápojů, potravin, alkoholu nedoporučit zakoupení některých volně prodejných léků nedoporučit zakoupení některých potravinových doplňků

Jak a co může ovlivnit farmaceut v lékárenské praxi Měl by kontaktovat lékaře: pokud jiný lékař (např. specialista) předepsal lék, který klinicky závažně interaguje pokud zjistí lékovou interakci významu kontraindikace pokud hrozí, že pacient bude užívat naprosto nevhodný volně prodejný lék nebo potravinový doplněk Lékové interakce – spolupráce lékárník, lékař a pacient!