Diabetes mellitus – pozdní komplikace ANA 1197 Summary slides Diabetes mellitus – pozdní komplikace

Diabetes mellitus je chronické onemocnění, vede k ireverzibilním změnám, nejzávažnější jsou abnormity v pojivu. diabetická mikroangiopatie ( retino-, neuro-, nefropatie) diabetická makroangioaptie ( ICHS, ICH DK, ICH CNS) změny ve vazivu kloubů, šlach a kůže jsou důsledkem dlouhodobého působení změněného metabolismu při diabetu Pozdní diabetický syndrom je hlavní příčinou zvýšené mortality a morbidity diabetiků v porovnání s nediabetickou populací.

Pathogeneza pozdních komplikací : „toxicita glukózy“´= akutní nebo chronické nežádoucí účinky glukózy na buněčné struktury a funkce. Lze sem zahrnout: mikro a makrovaskulární komplikace poruchy buněčné imunity poruchy růstu a diferenciace buněk abnormální metabolismus sacharidů – porucha sekrece inzulínu a inzulínová rezistence způsobená hyperglykémií

Mechanismy působení hyperglykémie : A/ reverzibilní abnormity – odstranitelné normalizací glykémie - polyolová cesta - změny hemodynamiky, zvýšení hydrostatického tlaku v cirkulaci - zvýšená aktivita proteinkinázy C To je spojeno s intermitentním zvýšením permeability cévní stěny a prosakováním bílkovin přes stěnu cév do okolí, také zvýšení produkce extracelulární matrix B/ ireverzibilní, chronické abnormity – nejsou odstranitelné normalizací hladiny krevního cukru – tvorba „AGE“ produktů - komponent cévní stěny, extracelulární matrix, plasmatických proteinů, lipoproteinů včetně chromosomální DNA mají tendenci se hromadit, jsou obtížně odbouratelné a vedou ke změnám struktury a funkce tkání

1/ Neenzymová glykace - proteiny váží glukózu kovalentní vazbou a Integrují ji do své= molekuly R O CH R N CH R NH CH2 + HO CH HO CH O C AGE NH2 R R R protein cukr aldimin ketoamin advanced (Schiffova báze) glycation endproduct Výsledek děje závisí na : Koncentraci glukózy Době jejího působení Biologickém poločasu proteinu AGE produkty vedou k funkčním a strukturálním abnormitám tkání, váží se na receptory makrofágů a endoteliálních buněk, čímž vyvolávají další kaskádu reakcí, které vedou ve svých důsledcích k dalšímu poškození tkání.

NEENZYMOVÁ GLYKACE : proliferační stimulus pro buňky (mesangium, hladké svaly cév) a matrix (kolagen), aktivace trombocytů AGE  produkce TNF-α, IL-1, IGF-1, bFGF Indukce prokoagulačních změn - redukce aktivity trombomodulinu, čímž se ↓ aktivita cesty proteinu C  aktivity tkáňového faktoru, který Aktivuje f.IX a X přes vazbu VIIa AGE receptor na endotelové buňce Indukce produkce endotelinu – 1 (vazokonstrikční peptid) Vazokonstrikce Fokální trombóza Endoteliální dysfunkce

Glykace některých molekul má specifický význam : Kolagen – -změny pevnosti, elasticity vazivových tkání elektrostatický náboj některých molekul, hlavně glykosaminoglykanů, čímž se porušuje permeabilita bazálních membrán, -glykace stěny erytrocytu vede ke snížení deformability červené krvinky -DNA – mutace a alterace genové exprese LDL cholesterol – glykace usnadní peroxidaci, což vede ke zvýšení oxidačního stresu a navíc je snadněji zachycen scavengerovými receptory makrofágů a snadněji integrován do AS plátu

2/ Polyolová cesta : Nadměrně se spotřebovává NADPH - ↓ antioxidační potence tkání Hromadí se NADH – „diabetická pseudohypoxie“ Osmotické postižení buněk hromaděným sorbitolem Poškození nervových buněk – přes snížení myoinositolu vzniká porucha funkce Na/K ATPázy, což vede k hormafění Na+ v buňce a snížení rychlosti vedení impulsu sorbitoldehydrogenáza aldosoreduktáza glukóza sorbitol fruktóza NADP+ NAD+ NADH NADPH pentózový cyklus pyruvát laktát

3/ Tvorba volných radikálů, oxidační stres : Vznik volných radikálů – možnost poškození struktury buněčných membrán Peroxidace lipidů s následnou poruchou permeability a fluidity.

Diabetická nefropatie = chronické progredující onemocnění ledvin u diabetiků V širším slova smyslu jakékoliv onemocnění ledvin u pacientů s diabetes mellitus, včetně TIN, analgetické nefropatie, GNF V užším slova smyslu - diabetická renální mikroangiopatie- - jedná o generalizované postižení cév - dominujícím znakem je proteinurie Postihuje pacienty s dianetes mellitus 1. i 2.typu. U DM1 je prevalence manifestní DN kolem 20% a cca dalších 25% má trvalou mikroalbuminurii U DM2 se vykytuje proteinurie cca ve 4-20%

Pathogeneza DN : Roli hrají faktory : genetické – souvislost s hypertenzí, zvýšení aktivity Na-Li kotransportu, abnormity RAAS hemodynamické – uplatní se  průtok krve glomeruly pod vlivem biologicky aktivních působků jako jsou kininy, PG, EDRF, dysbalance cytokinů vede ke zvýšení transkapilárního glomerulárního tlaku vliv chronické hyperglykémie – účinky na hemodynamiku, vliv neenzymové glykace, sorbitolové cesty, oxidačního stresu a funkčním a morfol. abnormitám cévní stěny = DN je důsledkem špatné kontroly glykémie za součinnosti genetické predispozice k hypertenzi

hyperglykémie  proteinkináza C  ACE  EDRF (pouze v ledvinách)  ANF Endoteliny  PGE, ↓ TXA2  AT II ↓kinin-kalikreinový systém ↓tonus v.afferens  tonus v.efferens  průtok ledvinami funkční a morfologické abnormity hyperfiltrace hyperfunkce hyperplasie

Morfologické léze při DN : zvýšení kapilárního tlaku ztlušťování bazální membrány, expanze mesangia únik bílkovin do moče a jejich depozice v glumerulech hyalinóza arteriol skleróza glomerulů Základní charakteristikou DN je zvýšená propustnost glomerulů pro albumin zánik glomerulů

Morfologické léze při DN : zvýšená propustnost pro albumin změna struktury bazální membrány, kapilár incipientní DN redukce průtoku krve expanze mesangia pozdní DN terminální DN difuzní skleróza glomerulů, hyalinóza arteriol urémie

STRUKTURA GLOMERULÁRNÍ MEMBRÁNY endotel laminin xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx lamina lucida gelový filtr – kolagen IV.typu xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx lamina densa podocyt – na jejich povrchu jsou hydratované molekuly s negativním nábojem – vzniká elektrostat.repulze, která udržuje architekturu buněk a jejich výběžků lamina lucida+densa = polyaniontový proteoglykan

C - terminála LAMININ KOLAGEN IV.TYPU N - terminála HEPARANSULFÁT (nejvíce negativních nábojů)

Aniontový repulzní filtr C – – C – – N – – N β2 albumin IgG – – C – – C – – N

Klinický obraz : vedoucími příznaky jsou : perzistující proteinurie snižující se renální funkce zvyšující se TK I.stadium = latentní Ia: hypertroficko-hyperfunkční stadium, po 0-2 letech DM, zvýšená GF a zvětšení ledvin na UZ Ib: stadium mikroskopických změn, za 2-5let DM, při biopsii ztluštění bazální membrány, reverzibilní II.stadium = incipientní nefropatie – po 5-10 letech DM IIa reverzibilní mikroalbuminurie < 45ug/min IIb ireverzibilní mikroalbuminurie > 45ug/min

III. : manifestní nefropatie – proteinurie >0,5g/24hod, po 15- III. : manifestní nefropatie – proteinurie >0,5g/24hod, po 15- 20 letech DM znamená trvalé a progredující postižení ledvin. GF klesá cca o 1ml/min/měsíc může vzniknout nefrotický syndrom IV.: renální insuficience – pokles GF pod dolní hranici normy, dochází k zániku nefronů

Klinický obraz : 1/ změny funkce ledvin : redukce GF, renální insuf., metabolická acidóza, renální osteopatie atd. 2/ změny v kompenzaci DM : - snížení degradace inzulínu v bb.prox.tubulů ledvin – prodloužení biologického poločasu inzulínu - u DM2 prodloužení biol.poločasu PAD, hl. sulfonylurey s možností vzniku protrahované hypoglykémie - v urémii se zvyšuje inzulínorezistence na postreceptorové úrovni - porucha kontraregulačních mechanismů - snížení zásob glykogenu - porucha glukoneogeneze a glykogenolýzy v játrech - zvětšují se abnormity lipidového spektra 3/ průběh vaskulárních komplikací – je ve stadiu renální insuf. urychlen

Léčba DN : rychlost, včasnost a AGRESIVITA léčby!! kompenzace DM, udržení normoglykémie udržení normotenze – podávání antihypertenzív již ve stadiu „mikrohypertenze“, udržení TK pod 125/80 s výhodou lze použít ACEI a sartany strava s omezením bílkovin na 1g/kg/den – aby nebyla stimulována hyperfiltrace léčba infekce močových cest Ve stadiu renální insuficience: udržovat bilanci tekutin příjem bílkovin se redukuje na 0,6g/kg/den+suplementace úniku do moči diuretická terapie terapie hypertenze suplementace Ca++, vazače fosfátů, alkalizace, erytropoetin Při selhání funkce ledvin : TxL nebo kombinovaná L+P CAPD HD

Diabetická neuropatie Difuzní nezánětlivé poškození funkce a struktury periferních nervů motorických, senzitivních a vegetativních Pathogeneze : teorie metabolická (hyperglykémie – zvýšení polyolové cesty), teorie vaskulární (ischemie vasa nervorum), teorie autoimunitní Histopatologicky jde o segmentární demyelinizaci a axonální degeneraci. Neurofyziologicky jde o ztrátu vodivosti vzruchu a snížení jeho amplitudy Prevalence 7,5% v době dg DM a 50% po 25 letech trvání DM

Iritační – pocity chvění, pálení, mravenčení, zebání 1/ Periferní (somatická) neuropatie : Symetrické – distální senzitivně motorická, diabetická neuropatická kachexie, autonomní neuropatie Fokální a multifokální neuropatie – radikulopatie, mononeuropatie, úžinové neuropatie, kraniální neuropatie (n.III,IV,V,VII) Příznaky : Iritační – pocity chvění, pálení, mravenčení, zebání Výpadové – poruchy citlivosti, porucha vibračního a tepelného čití Motorické poruchy Léčba : neexistuje. Dobrá kompenzace diabetu, inzulín

2/ Autonomní (vegetativní) neuropatie Kardiovaskulární systém – porucha kolísání srdeční frekvence – chybí „sinusová arytmie“,později i reakce na zátěž, ortostatická hypotenze Trávicí systém – diabetická gastroparéza, diabetické průjmy Urogenitální systém – neurogenní měchýř, poruchy erekce, retrográdní ejakulace Pupilární a sudomotorické poruchy – anhidróza dolních končetin, profúzní pocení hlavy a horních končetinpo některých jídlech („gustatory sweating“) Porucha vnímání hypoglykémie a poruchy sekrece kontraregulačních hormonů, hlavně katecholaminů

Diabetická makroangiopatie ženy jsou postiženy stejně často jako muži –2-4x častější výskyt ženy jsou postiženy stejně často jako muži vzniká v mladším věku a rychleji progreduje poškození je difuznější a týká se i menších cév Etiopathogeneze : U DM 2 : Uplatňuje se kumulace rizik, podmíněná přítomností inzulínové rezistence a jejích projevů – hyperinzulínémie, hypertenze, dyslipidémie, nahromadění viscerálního tuku, poruchy fibrinolýzy a hyperglykémie U DM 1 : urychlení aterosklerozy v souvislosti s dyslipidémií a sekund. HPT Glykace, peroxidace lipidů – usnadnění vstupu do cévní stěny

Syndrom diabetické nohy : Je jím postiženo asi 15-25% diabetiků = postižení nohy distálně od kotníku nejčastěji ulceracemi nebo těžšími Deformitami. Závažnými následky diabetické nohy jsou gangrény ( asi u 4% diabetiků, tj. 20x častěji než u nediabetiků) a amputace (0,5 – 1% diabetiků, až 30x častěji než u nediabetiků) Etiologie : Neuropatie Ischémie Smíšená Podíl infekce, která vede k obtížnému hojení defektů Nejčastější vyvolávající faktory ulcerací : Nesprávná obuv s následnými otlaky Popáleniny Drobné úrazy a dekubity Ragády Plísňové infekce, panaricia

Lokalizace neuropatických ulcerací Lokalizace ischemických ulcerací

Léčba : Neuropatických ulcerací : Odlehčení nohy Lokální léčba ATB Metabolická kontrola – inzulín ve formě IIT!! Ischemických lézí : Zlepšení krevního zásobení – PTA, by-passy PG Vazoaktivní látky Metabolická kontrola Indikace amputace : Konzervativně nezvládnutelná progrese gangrény Septická reakce i při léčbě ATB Klidová bolest nereagující na běžná analgetika, pokud nelze revaskularizovat

Velmi důležitá je prevence !! Správná obuv, nechodit bosky Denně prohlížet nohy Denně mýt nohy, promazávat mastným krémem Důsledně odstraňovat hyperkeratózy Chránit se před horkými povrchy, poraněními atd.

Otázka výběru správné obuvi tuhá podrážka mezi patou a metatarzofalangeálními klouby, umožňující souhyb s flexí nohy pružná vložka, tlumící nárazy a přizpůsobí se deformitám podpatek maximálně 2 cm rovný mediální okraj k zabránění vzniku vbočených palců a stlačení prstů dostatek prostoru ve špičce dostatečně dlouhé a široké, prodyšné optimálně i s protiplísňovou úpravou neměly by mít vnitřní švy

Makrovaskulární komplikace diabetes mellitus : Diabetická makroangiopatie = souhrnné označení pro aterosklerotické projevy na velkých tepnách diabetiků Jejich důsledky jsou nejčastější příčinou zvýšené úmrtnosti a nemocnosti těchto pacientů Příčinou jsou změny průsvitu až uzávěry tepen, k nimž vedou tukové, vazivové a trombotické změny medie a intimy

Ateroskleróza u diabetiků : 2 – 4x častější výskyt Ženy jsou postiženy stejně často jako muži Makroangiopatie vzniká v mladším věku a rychleji progreduje Postižení je difuznější a týká se i menších cév Důležitá je kumulace rizik, podmíněné přítomností inzulínové rezistence a jejích projevů, jako je hyperinzulinémie, hypertenze, dyslipidémie, nahromadění viscerálního tuku, poruchy fibrinolýzy a hyperglykémie ( syndrom inzulínové rezistence)

Klinické projevy AS : Ischemická choroba srdeční (ICHS) Ischemická choroba tepen dolních končetin (ICHDK) Ischemická choroba centrálního nervového systému (ICHCNS) Kardiovaskulární choroby jsou příčinou úmrtí ¾ diabetiků Mortalita na ICHS je u diabetiků 2 – 3x větší než u nediabetiků, u diabetiček je toto riziko ještě vyšší Diabetici mají 3 – 4x častější nebolestivý průběh srdečního infarktu, při infarktu myokardu mají 2x vyšší mortalitu

Dyslipidémie : Poruchy metabolismu tuků hrají významnou roli v patogenezi cévních komplikací Dyslipidémie se vyskytuje cca u 30 % pacientů s DM 1 a 60 % pacientů s DM 2 Charakteristické většinou malé denzní LDL-chol.,  TG a ↓ HDLchol. Sekundární  celk.chol. u nedobře komp. DM 2 Léčba : dobrá kompenzace diabetu, dieta s omezením příjmu živočišných tuků, hypolipidemická léčba ( statiny a fibráty) – studie 4S, HPS, CARDS, Field