Management jaterních metastáz Bohuslav Melichar Onkologická klinika, Lékařská fakulta UP a FN, Olomouc Vzdělávací kurz byl podpořen společností NOVARTIS s.r.o.

Mortalita na nádorová onemocnění postihující játra v některých evropských zemích Standardizovaná mortalita na 100000 obyvatel kolorektální karcinom karcinom pankreatu karcinom jater M Ž ČR 37.3 20.4 11.3 6.7 3.7 1.6 SRN 22.6 16.1 8.2 5.3 0.9 Rakousko 23.5 13.9 9.1 6.2 2.5 Polsko 16.0 10.9 5.0 4.5 Maďar. 32.2 19.6 11.0 6.5 3.8 Španěl. 16.7 10.6 5.8 3.4 4.4 1.3 Francie 20.8 11.9 6.9 1.2 Řecko 9.5 7.6 6.1 0.8 0.2 Irsko 24.8 15.4 8.5 5.5 0.6 0.1 Levi, Eur J Cancer 1999; 35, 1477

Metastatické postižení jater játra jsou vůbec nejčastějším místem metastáz (Willis, 1973) postižení jater přibližně u 40 % nemocných s diseminovaným nádorem postižen vitálně důležitý orgán metastatické postižení jater spojeno se špatnou prognosou – medián přežití u neléčeného onemocnění kolem 6 měsíců

Frekvence výskyt jaterních metastáz Melichar B. Úloha farmakoterapie v komplexní léčbě nádorů jater. Galén, 2007.

Metody kausální léčby nádorových onemocnění chirurgie radioterapie chemoterapie cílená léčba

Rozdělení nádorů dle citlivost na chemoterapii 1. nádory kurabilní 2. chemoterapie prodlužuje přežití 3. chemoterapie méně účinná 4. nádory resistentní germinál.nádory dětstké nádory lymfomy karcinom prsu karcinom ovaria kolorektální k. karc. žaludku sarkomy renální karcinom karc. pankreatu melanom hepatocelulární karcinom

Prognostické faktory u nádorů jater Melichar et al. Tumori 2006, 92, 318 – 322.

Izolované nádorové postižení jater frekvence různá v závislosti na primárním nádoru chirurgie je jedinou kurativní metodou chirurgická léčba možná jen u menší části nemocných jen menší část nemocných je skutečně vyléčena po resekci výsledky tranplantace jater jsou u metastáz neuspokojivé možnost použití regionální intraarteriální chemoterapie (v kombinaci s resekcí i u neresekabilních pacientů)

Strategie léčby při nádorovém postižení jater přítomnost extrahepatických metastáz – systémová chemoterapie extrahepatické metastázy nepřítomny – zvážit resekci jaterních metastáz - zvážit jiné metody zaměřené na játra (např. regionální chemoterapii)

Kategorizace regionální léčby zaměřené na játra vaskulární léčba intraarteriální infuse chemoembolizace izolovaná perfuse (event. s hemofiltrací) přímá léčba resekce radiofrekvenční ablace kryochirurgie přímá injekce Fraker a Soulen, Hematol Oncol Clin N Am 2002, 16, 947 - 967

Rozdělení vhodnosti nádorů pro regionální terapii zaměřenou na játra 1. často vhodné pro regionální terapii: kolorektální karcinom, karcinoid a neuroendokrinní nádory pankreatu, uveální melanom, GIST 2. někdy vhodné pro regionální terapii: renální karcinom, karcinom prsu, kožní melanom, karcinom štítné žlázy 3. vzácně vhodné pro regionální terapii: karcinom plic, pankreatu, žaludku, jícnu, prostaty, vaječníku Fraker a Soulen, Hematol Oncol Clin N Am 2002, 16, 947 - 967

Léčba zaměřená na játra (resekce) je smysluplná i v případě přítomnosti extrahepatických metastáz: neuroendokrinní nádory germinální nádory karcinom ovaria kolorektální karcinom?

Teoretické předpoklady regionální intraarteriální chemoterapie dvojí nutriční zásobení jater: nádory zásobovány z arteriální řečiště, zatímco jaterní parenchym z portálního řečiště farmakokinetická výhoda regionálního podání: (Cvh/Csys)ia/ (Cvh/Csys)iv = 1 + Cl/Q (1 – E) výsledkem je nižší systémová toxicita a vyšší lokální koncentrace (funkční selektivita cytotoxické terapie je umocněna anatomickou selektivitou)

Zvýšená exposice léků při jaterním intraarteriálním podání násobek exposice při intraarteriálním podání 5-FU 5-10 FUDR 100 BCNU 6 mitomycin C 6-8 cisplatina 4-7 doxorubicin 2

Randomizované studie intraarteriální chemoterapie u kolorektálního karcinomu – objektivní odpověď Instituce odkaz pac. ia/i.v % i.a. RR (CR+PR , % i.v. RR (CR+PR) p NCOG J Clin Oncol 7, 1646 67/76 21(4+17) 6 (3+3) 0.001 Mayo Arch Surg 125, 1022 36/33 48 21 0.02 NCI Ann Surg 206, 1112 32/32 62 17 0.03 GERTH J Clin Oncol 10, 1112 82/84 43 (6+37) 9 (2+7) 0.05 MSKCC Ann Int Med 107, 459 48/51 50 20 Charing Cross Lancet 344, 1255 51/49 12 % post. parench. 30 % post. parench. 0.01

Regionální chemoterapie u kolorektálního karcinomu – vlastní zkušenosti period n % survival implantation/diagnosis (months) 1 year 2 years 3 years 1991-1993 29 66/72 24/34 14/14 1994-1996 46 63/74 35/39 17/24 1997-1999 34 85/91 74/76 42/50 Melichar et al. Hepatogastroenterology, 2006, 426 – 434.

Výsledky regionální chemoterapie -melanom věk pohl. prim. isol. a/n čas od op. předch. léčba schéma i.a. terapie poč. cyklů odp. přež. 1. 61 ž u a 72 IL+IFN CVD;IFN 6;13 SD 43+ 2. 63 m D CVD;M 4;8 16+ 3. 79 k 10 1;13 18+ 4. 58 22 D+IFN CVD/I;M; IFN 5;2;4 19+ 5. 53 n 48 - CVD 1 PD 6 6. 7 CVD/I 2 3 7. 44 73 M+I 5 Melichar B et al. Hepato-Gastroenterology 2001, 48, 1711 – 1715

Dlouhodobé výsledky HAI u nádorů žlučníku a žlučových cest Melichar B et al. Anticancer Res 2013, 33, 1201-1208.

Intraarteriální chemoterapie u metastatického uveálního melanomu (Bedikian et al. Cancer 1995, 76, 1665) schéma celkem PR MR SD PD DDP 8 - 2 1 5 DDP+DTIC 4 DDP+DTIC+VBL+ACTD DDP+DTIC+ACTD+hydrea 3 DTIC+BCNU nebo AMSA DTIC+MeCCNU+C. parvum DTIC+ACTD+C. parvum jiná polychemoterapie IL-2 IFN jiná monoterapie všechna schémata 38 10 22

Izolovaná jaterní perfuse u metastatického uveálního melanomu (Alexander, 2000) 22 nemocných s metastatickým postižením jater kombinace hypertermie (39o C) a melfalanu (n=11), nebo hypertermie, melfalanu a TNF-a (n=11) objektivní odpověď u 13 pac. (62 %) medián přežití 11 měsíců Clin Cancer Res 6, 2000, 3062

Intraarteriální chemoterapie jaterních metastáz maligního melanomu – přehled literatury Autor Citace schéma počet pac. výsledek Bedikian Cancer 1995; 76, 1665 různá 38 clinical benefit response 42% Bockers DMW 1988; 113, 20 DTIC 1 zlepš. stavu, přežití 4 m. Storm Cancer 1982; 49, 1243 DTIC+ hypertermie 10 clin.benefit response 80% Leyraz JCO 1997; 15, 2589 fotemustin 30 o.odp. 40 %, přežití 14 m Koksal Hepato-gastroenterol; 2000, 47, 612 DDP + syst. IL2/IFNa kompletní odpověď Lygidakis 1999, 46, 148 transplenický IL2 19 clin.benefit response 79% Alexander CCR 2000; 6, 3062 isol. perfuse melfalan+TNF 21 o. odp. 62 %

Arteriální chemoterapie u jaterních metastáz uveálního melanomu – vlastní soubor 10 nemocných Melichar B et al. Hepatogastroenterology 2009, 56, 1157-1162

Přežití nemocných s karcinomem prsu léčených regionální chemoterapií (n = 8) Melichar et al. Hepatogastroenterology, 2006, 100 – 105.

Výsledky metod zaměřených na játra u jaterních metastáz sarkomu Melichar et al. Tumori 2005, 91, 19 – 23.

Výsledky resekce u jaterních metastáz karcinomu žaludku Melichar et al. Tumori 2004, 90, 428 – 434.

Výsledky jaterní arteriální chemoterapie u jaterních metastáz karcinomu žaludku Melichar et al. Tumori 2004, 90, 428 – 434.

Rozdělení nádorů dle citlivost na chemoterapii 1. nádory kurabilní 2. chemoterapie prodlužuje přežití 3. chemoterapie méně účinná 4. nádory resistentní germinál.nádory dětstké nádory lymfomy karcinom prsu karcinom ovaria kolorektální k. karc. žaludku sarkomy karcinom ledviny, melanom, hepatocelulární karcinom GIST

Kombinovaná léčba s irinotecanem vs Kombinovaná léčba s irinotecanem vs. oxaliplatinou v první linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu FOLFIRI FOLFOX6 počet nemocných 109 111 kompletní odpověď (%) 3 5 parciální odpověď (%) 53 49 sekundární resekce (%) 9 22 doba do progrese (měsíce) 8 celkové přežití (měsíce) 21 Tournigand et al. J Clin Oncol 22, 2004, 229

Cílená léčba

Bevacizumab + IFL v první linii – celkové přežití (AVF2107) Hurwitz et al. N Engl J Med 2004, 350, 2335 – 2342.

Studie BOND – shrnutí výsledků cetuximab + CPT cetuximab počet pacientů 218 111 obj.odpověď (%) 23 11 stabil.onem. (%) 33 22 kontrola onem.(%) 56 32 trvání odp. (m) 6 4 doba do progr. (m) 2 přežití (m) 9 7 Cunningham et al. NEJM 351, 2004, 337

Cetuximab + FOLFIRI v první linii metastatického kolorektálního karcinomu Van Cutsem et al. NEJM 2009, 360, 1408

Účinnost imatinibu v léčbě GIST dávka (mg) 400 600 n 73 74 RR (%) 49 58 SD (%) 32 24 PD (%) 16 11 NE (%) 3 7 Demetri, G.D. et al. N Engl J Med 2002, 347, 472

Dlouhodobé přežití při léčbě imatinibem Blanke CD et al. J Clin Oncol 2008, 26, 620 - 625

Závěr Inoperabilní metastatické nádory jater zůstávají onemocněním špatně ovlivnitelným léčbou Použití cytotoxických léků je limitováno účinností u jednotlivých nádorů Výsledky cílené léčby jsou u některých nádorů nadějné Výraznější zlepšení výsledků lze očekávat od kombinované léčby