Hereditárna forma karcinómu prsníka Bella V., Zámečníková E. OÚsA Bratislava 12. senologické sympozium 26. 03. 2011, Praha

Etiológia Všetky vzniknuté karcinómy prsníka sú výsledkom mnohých genetických mutácií Diéta a životný štýl majú vplyv na vývoj karcinómu

Genetické ochorenia Všeobecne Pod geneticky podmienenými ochoreniami rozumieme ochorenia, ktoré sú spôsobené zmenou stavby jednotlivých úsekov DNA (génov) alebo väčších oblastí molekuly DNA

Hereditárny typ karcinómu Dedične podmienený zhubný nádor prsníkovej žľazy. Zhubný nádor postihuje členov rodiny autosomálne dominantným prenosom Vyskytuje sa asi v 5-10 % zo všetkých vzniknutých zhubných nádorov prsníkovej žľazy Riziko výskytu zhubného nádoru prsníkovej žľazy u mužov prenášačov je asi 6 % Celoživotné riziko vzniku zhubného nádoru prsníkovej žľazy pre ženy s geneticky pozitívnym testom je asi 80% - 85%

Genetický typ ca mammae Vysoké riziko je hlavne: Mnohopočetný výskyt v rodine Výskyt v mladom veku Bilaterálny výskyt Výskyt u muža

Familiárny typ karcinómu Zhubný nádor prsníkovej žľazy s anamnestickým výskytom zhubného nádoru prsníkovej žľazy v rodine u jedného a viac príbuzných v prvej alebo druhej línii príbuzenského vzťahu, ak nie sú splnené kritéria pre genetický zhubný nádor prsníkovej žľazy. Vyskytuje sa do 10-25 % prípadov. Celoživotné riziko pre ženu s familiárnym typom zhubného nádoru prsníkovej žľazy sa uvádza do 25 %.

Čím je závažnejšia rodinná anamnéza, tým je väčšia pravdepodobnosť nálezu mutácie v týchto génoch. Zistenie patogénnej mutácie je potvrdením dedičnosti a umožňuje nám testovať ostatné zdravé príbuzenstvo v  rodine.

Klinici si musia uvedomiť, že negatívny výsledok testovania génu BRCA u probantky v rodine nie je vylúčením dedičnej etiológie.

Pri negatívnom genetickom vyšetrení a rodinnom výskyte zhubného nádoru prsníkovej žľazy by mala byť prísnejšia dispenzarizácia osôb s rodinnou záťažou, nakoľko aj pri genetickom vyšetrení môžu vznikať falošne negatívne výsledky. Mutácia pravdepodobne existuje, ale v tomto prípade testom nebola zistená.

Vzhľadom na to, že technológia molekulárneho genetického vyšetrenia je stále pomerne náročná a nákladná , nie je možné v prípade nenájdenia mutácií v génoch BRCA 1 resp. BRCA 2 paušálne vyšetriť iné predispozičné gény.

U  niektorých osôb s  rodinným výskytom zhubného nádoru prsníkovej žľazy zostáva etiológia neobjasnená. V  niektorých prípadoch sa môže jednať o  riziko spôsobené mutáciou iného nepoznaného predispozičného génu. Neustále sa objavujú nové gény, ktoré sa rôznymi mechanizmami podieľajú na vývoji zhubného nádoru prsníkovej žľazy.

Indikácia Traja príbuzní s ca mammae a/alebo ovária Dvaja s ca mammae a/alebo ovária, oba pod 50 rokov Bilat. ca mammae alebo ovária Ca prsníka u muža Jedna s ca mammae do 35 rokov

10 ročné riziko vzniku BRCA 1 Pod 30rokov 54% Do 40 39 Do 50 26 Nad 50 17 BRCA 2 Pod 40 rokov 28% 41-50 19 Nad 50 10

Olson, SABCS 2009 Hereditárne 1,5% Vertikálna RA + v 23% Horizontálna vetva RA + v 5% Bilateralita OR 2,1

Kontralaterálne riziko ca mammae u žien s karcinómom prsníka s BRCA 1/2 423 žien s BRCA1 – 96 ca mammae kontralaterálne 137 žien s BRCA2 – 21 ca mammae kontralaterálne 5 10 15 rokov BRCA1 riziko 14 34 39% BRCA2 riziko 13 22 27%

Problematika hereditárneho ca Karcinómy prsníka hereditárneho typu sú často multifokálne, bilaterálne a vznikajú v mladšom veku, asi o 10 - 15 rokov skôr ako u sporadického a familiárneho typu. Častá je aj koincidencia s inými malignitami, najčastejšie s karcinómom vaječníka. U ženy s negatívnym výsledkom testu po indikácii genetického testu sa nevylučuje výskyt rakoviny karcinómu na hereditárnom podklade. Negatívny test môže znamenať, že: žena nemá vrodenú dispozíciu, mutácia existuje, ale testom nebola zistená, mutácia génu BRCA 1 a BRCA 2 nie je, ale existuje mutácie iného génu.  

Primárna prevencia Zníženie rizikových faktorov: Stravovacie návyky Gynekologická Chemoprevencia Ovarektómia Mastektómia

Možnosti prevencie vzniku karcinómu prsníka u žien s dôkazom mutácie génu BRCA 1 a BRCA 2: Odporúča sa  tzv. zdravý životný štýl: zvýšená pravidelná telesná aktivita, obmedzenie tukovej stravy, strava hlavne vo forme ovocia a zeleniny, obmedzenie stresu,  obmedzenie príjmu alkoholu a nefajčenie. Ani pri dodržiavaní zdravého životného štýlu nemá žiadna žena zaručené, že predíde vzniku karcinómu prsníka, je to len jedno z viacerých doporučení. Intenzifikácia dispenzarizácie - zahájenie preventívnych vyšetrení v mladšom veku žien a častejšie kontroly ako u bežnej populácie.

p.o. antikoncepia Hormonálna antikoncepcia Podávanie hormonálnej antikoncepcie u žien s BRCA je veľmi diskutovanou otázkou Môže u žien znížiť riziko vzniku karcinómu vaječníka, ale zvýšiť riziko vzniku karcinómu prsníka. Niektorí autori odporúčajú podávanie antikoncepcie len u mladých žien a len po dobu do piatich rokov  

Chirurgická profylaxia Profylaktické chirurgické výkony – medzi profylaktické (preventívne) výkony patrí profylaktická obojstranná mastektómia a profylaktická obojstranná salpingo-oophorektómia

Kontralaterálna profylaktická mastektómia Kontralaterálna profylaktická mastektómia je metódou voľby u žien po jednostrannej mastektómii ipsilaterálneho karcinómu prsníka a nositeliek mutácie génov určujúcich vnímavosť voči karcinómu prsníka a ovaria, BRCA 1 alebo BRCA 2. Vplyv na celkové prežitie je pravdepodobne v prínose zníženia špecifickej úmrtnosti na malignitu prsníka u žien, ktoré sa podrobili kontralaterálnej profylaktickej mastektómii

Profylaktická mastektómia Profylaktická bilaterálna mastektómia sa vykonáva ako: modifikovaná mastektómia (redukcia incidencie o 99%) subkutánna mastektómia (redukcia incidencie o 90-95%) subkutánna mastektómia bradavku šetriaca (redukcia incidencie okolo 90%) z hľadiska onkológa nie je dostatočná – môže byť zdrojom vzniku karcinómu  

Profylaktická mastektómia Po bilaterálnej profylaktickej mastektómii nie je 100% zníženie vzniku karcinómu prsníka , pretože chirurgický zákrok nie je schopný odstrániť kompletne celú prsnú žľazu, nakoľko má žľaza mnohé výbežky a nepravidelnosti. Pri vykonaní profylaktických zákrokov je možná rekonštrukcia prsníkov. Vykonáva sa úmelou náhradou, alebo náhradou z iného vlastného tkaniva.

Profylaktické chirurgické výkony Aj napriek medicínsky indukovaným postupom a po podrobnom vysvetlení prognózy ženy s pozitívnou mutáciou BRCA je dôležité, aby rozhodnutie o ďalšom postupe, bolo plne ponechané na samotnú ženu Žena musí byť dostatočne informovaná aj v rámci genetickej konzultácie a potom nasleduje jej slobodné rozhodnutie  

Psychologický prístup Pri vyšetrení genetických testov je nutné brať dôraz na psychologický vplyv pacientky ev. rodinných príslušníkov na čakanie a konečný výsledok testu. Je nutné upozorniť osoby s pozitívnou mutáciou len o pravdepodobnosti vzniku ochorenia a nie o istote. Nie všetky osoby s génovou mutáciou BRCA musia ochorieť a naopak, negatívny test nie je zaručená istota neochorieť. Osoby s pozitívnym testom žijú v obavách o svoju ako i budúcnosť svojich rodinných príslušníkov. U zdravých a chorých osôb s mutáciami v génoch BRCA 1 a BRCA 2 sú často nutné psychosociálne intervencie rôznych foriem nielen pre samotné osoby, ale aj pre rodinných príslušníkov. Dôležitý je individuálny prístup ku každej osobe. Ak sa vykonajú psychosociálne intervencie kompetentne môže sa dosiahnuť zlepšenie telesného stavu a zlepšenie imunitnej schopnosti organizmu Netreba zabúdať na stres. Mechanizmy stresu sa chápané ako zásadné faktory vo vzťahu medzi chovaním a imunitnými funkciami organizmu. stres je reakcia systému na vplyvy podmienené okolím, ktoré má tendenciu zaťažovať jeho funkčnosť U človeka nemusí stres nevyhnutne pochádzať z externých zdrojov, ale môže byť taktiež živený materiálom z minulosti, ktorý sa v organizme uložil. Aj keď stresové životné udalosti dokázateľne spôsobujú potlačenie imunitných funkcií je vzťah medzi stresom a rakovinou stále ešte nejasný  

Profylaktická bilaterálna mastektómia 60% žien s BRCA 1/2 vo Švédsku sa podrobili s/bez rekonštrukciou mastektómii 223 mastektómii bez príznaku ca mammae počas 6,6 mean follow up (predpokladaná incidencia 12 ca prsníka) Vekový medián 40 rokov SABCA 2009

Obojstranné odstránenie vaječníkov a vajcovodov znižuje nielen incidenciu karcinómu vaječníka o 97-98 % zostávajúce 3% sú riziko pre extraovariálny peritoneálny karcinóm vaječníka, ktorý vznikne mimo vaječníka v pobrušnici znižuje incidenciu ca prsníka o 50%

Genetický ca mammae Najvyššia mutácia 78% pri RA 2+ premenopauzálnych ca psníka alebo ovaria 53% prevalencia u RA s jedným ca prsníka alebo ca ovaria pod 40rokov 34% prevalencia u bilat. ca prsníka pod 40rokov 9% prevalencia pri výskyte ca u muža 7% tri a viac RA postmenopauzálneho výskytu ca prsníka Celková prevalencia 27% SABCS 2009

Pri dnešnej identifikácii mutácie génov sa za najčastejšiu mutáciu génu predpokladá BRCA 1 asi v 52%, BRCA 2 v 32%, zvyšných 16% prislúcha ostatným génom. 80% žien s hereditárnou formou karcinómu prsníka je na podklade mutácie v génoch BRCA 1 a BRCA2. BRCA 1(chromozóm 17q21) a BRCA 2 (13q12-13) boli identifikované v rokoch 1994 resp. 1995. Gén BRCA 1 je tumor supresorový gén, spoluzodpovedný za udržanie genómovej stability. Defektná reparácia DNA je považovaná za kľúčový mechanizmus k naštartovaniu procesu nádorovej transformácie bunky. U žien s nosičstvom génovej mutácie  BRCA 1 sa zvyšuje celoživotné riziko vzniku karcinómu prsníka až na 85% a riziko vzniku vaječníka 40-60%.

Profylaktická salpingo-oophorektómia Po profylaktickej bilaterálnej salpingo-oophorektómii sa môžu vyskytnúť fokusy karcinómu ovaria na peritoneu tzv. ovarian-like karcinóm. (Zbytkové riziko pre extraovarálny peritoneálny karcinóm sa udáva v 3%). Profylaktický výkon znižuje nielen incidenciu karcinómu ovária o 97-98 %, ale i incidenciu karcinómu prsníka o 50%. Ovariálna ablácia, ožiarením alebo hormonálna, sa ako profylaktický výkon nevykonáva. Ako profylaktický výkon nie je ani ligácia vajcovodov. Po profylaktickom výkone je nutné zamerať pozornosť hlavne na osteoporózu a symptómy vznikajúce na podklade deficitu ženských hormónov. Aj napriek medicínskym indukovaným postupom a po podrobnom vysvetlení prognózy ženy s pozitívnou mutáciou BRCA je dôležité, aby rozhodnutie o ďalšom postupe, bolo plne ponechané na samotnú ženu. Žena musí byť dostatočne informovaná aj v rámci genetickej konzultácie a potom nasleduje jej slobodné rozhodnutie.  

Po oophorektómi BRCA1 Pod 40 rokov 33% (bez 44) Nad 40 26 (bez 24) Nad 40 rokov 14% (bez 17) SABCS 2009

Profylaktická hormonoterapia Tamoxifen Letrozol v III. Fáze (28%) SABCS 2010

Chemoprevencia Chemoprevencia V rôznych štúdiách sa stále pátra po lieku, ktorý by znížil incidenciu karcinómu prsníka. Pri prevencii vysoko rizikových žien sa v USA niekedy odporúča liečba tamoxifenom alebo  raloxifenom. U  žien s hereditárnym karcinómom prsníka sú skôr účinné u nositeliek mutácií BRCA 2, menej účinné u nositeliek mutácií BRCA 1. V súčasnosti prebiehajú štúdie aj s liekmi skupiny selektívnych modulátorov estrogénových receptorov. 

Dispenzarizácia U probantky s mutáciou génu začína program komplexnej starostlivosti lekárov z mnohých odborov - klinický onkológ, chirurg, plastický chirurg, gynekológ, psychológ, rádiodiagnostik a lekári iných zdravotníckych odborov. Hlavný koordinátor starostlivosti o probanta je klinický onkológ spolu s klinickým genetikom. Ženy s genetickou mutáciou musia byť dispenzarizované v mamárnych centrách. U týchto žien je nutné vypracovať systém starostlivosti o osoby s genetickou záťažou karcinómu prsníka, vypracovať plán starostlivosti o probanta, podrobne im ho vysvetliť a v spolupráci s probantom realizovať dohodnutý plán. Je nutné  im zabezpečiť nielen vyšetrenia prsníkov ale aj iných orgánov.

Dispenzarizácia Odporúčaná dispenzarizácie u žien pri dôkaze mutácii BRCA1, BRCA2 je v rôznych publikáciách mierne odlišná. Jedno z  možných odporúčaní je: samovyšetrenie prsníkov 1x mesačne od 21. roku života klinické vyšetrenie 2x ročne od 21. roku ultrasonografia prsníkov 2x ročne od 21. roku natívna mamografia 1x ročne od 30. roku života magnetická rezonancia prsníkov 1x za rok od 21. roku transvaginálna sonografia maternice a ovarií 1-2x ročne od 21. roku vyšetrenie markeru Ca 125, CEA, CA 15-3 1x ročne od 21. roku ultrasonografia abdomenu 1-2x ročne od 21. roku hemokult 1x ročne od 45. roku kolonoskopia 1x za 3 roky od 45. roku kožné vyšetrenie 1x ročne od 21. roku (1).  

Breast and Ovarian Surveillance Service (BOSS) at Johns Hopkins n = 953, z nich 575 žien malo biopsiu prsníka. 66% z týchto žien mali 2 až viac RA + ca prsníka a/alebo ovaria Výsledok: 58% non-proliferative, 27% proliferative non-atypical lesions, 15% AH Medián rokov v čase dg. bol signifikantne vyšší u žien s proliferatívnym BBD (46,8 rokov ) ako non-proliferatívnym (41,4 rokov) (p = 0.01). 27,3% malo biopsiu po 1.-4. roku od prvej biopsie 26,5% žien s BBD malo ca prsníka počas mediánu 6 rokov ( 0- 31 rokov) po prvej biopsii Signifikantne vyššie riziko je u žien s AH a vznikom ca prsníka (44%) ako u žien s non- proliferativnym ochorením (16.3%) počas 10 rokov (p = 0.006) Záver: Riziko vzniku ca prsníka je vyššie a žien s AH a u mladých žien v krátkom čase po biopsii

Súbor Onkologická prsníková ambulancia 1.1.2004 – 30.9.2008 Ca mammae s RA+ 10,8% ( 9,1%) Zvýšený počet žien s mnohopočetnými ca mammae v RA v 1. ale i druhej línii

Výsledky Na vyšetrenie genetické 154 žien Bez výsledku 65 žien S výsledkom 99 žien (43 žien s ca mammae) (19 žien a RA+) (37žien s RA BRCA pozit) Počet odoslaných žien na Z tejto skupiny 99 žien bol počet zistených mutácií BRCA u 18. resp. 5., resp. 17. Žien v jednotlivých skupinách.

Výsledky 18 / 43 žien s ca mammae 5 / 19 žien a RA+ Z tejto skupiny 99 žien bol počet zistených mutácií BRCA u 18 / 43 žien s ca mammae 5 / 19 žien a RA+ 17 / 37 žien s RA BRCA pozit)

BRCA 1 a BRCA 2 Výskyt 16 % a 9% bilat. mammae a ovariá 55% a 0% mammae + ovárium 37% a 31% bilat. mammae 16% a 9% unilaterálny 10% a 8%

BRCA pozit. U niektorých žien sme indikovali profylaktické výkony (ovaria, prsník). Indikovaným výkonom sa podrobilo 15 žien Adnexektómia bola vykonaná u 10 žien Mastektómia u 5 žien Zaujímavé je, že profylaktických výkonov na prsníku sa dožadovali skôr ženy v mladšom veku, u ktorých boli tieto výkony v indikovaných prípadoch aj vykonané, ako ženy staršej vekovej kategórie

Výsledky Pri adnexektómii sa zistili dva karcinómy ovária Pred plánovanou profylaktickou mastektómiou sa zistil predoperačne jeden duktálny karcinóm in situ Po  odmietnutých profylaktických výkonoch na prsníkoch sa diagnostikovali dva novodiagnostikované karcinómy prsníka dva kontralaterálne karcinómy prsníka päť recidív karcinómu prsníka !!

Záver Ženy s rodinným výskytom karcinómu prsníka je nutné aktívne vyhľadávať v populácii a venovať im patričnú pozornosť, odosielať ich v indikovaných prípadoch na genetické vyšetrenia, ženy prísne dispenzarizovať a v prípade potvrdenej genetickej mutácie vysvetlovať im výhody,ale i nevýhody profylaktickej terapie !!!

Ďakujem za pozornosť