Farmakoterapie srdečního selhání: osnova Jan Strojil Ústav farmakologie FN a LF UP v Olomouci 5. října 2011 Jan Strojil Srdeční selhání

Nedostatečný srdeční výdej k naplnění potřeb tělesných tkání Srdeční selhání - definice Nedostatečný srdeční výdej k naplnění potřeb tělesných tkání nejdříve při zátěži, později i v klidu ICHS, přetížení objemem či tlakem dušnost, otoky, slabost, únavnost snížená tolerance zátěže Akutní vs. chronické vs. ADHF LVD vs. HFPEF Jan Strojil Srdeční selhání 2

Obrovská zátěž pro zdravotnictví a pro společnost Srdeční selhání Obrovská zátěž pro zdravotnictví a pro společnost 2 % populace 10 % roční mortalita Výrazné zhoršení kvality života Prevalence roste delší přežívání úspěšnější léčba Jan Strojil Srdeční selhání

Velký pokrok za posledních 20 let Srdeční selhání Velký pokrok za posledních 20 let ACE inhibitory betablokátory antagonisté aldosteronu resynchronizační terapie Další možnosti role změn energetických drah speciální léky modulující metabolismus Jan Strojil Srdeční selhání

Patofyziologie srdečního selhání  předtížení onemocnění srdce  dotížení vazodilatátory  srdečního výdeje pozitivně inotropní látky  CŽT perfúze tkání  průtoku ledvinami uvolnění reninu inhibitory reninu ACE inhibitory / AT II R1 blokátory (tvorba) agiotenzinu II uvolnění aldosteronu mineralokortikoidní antagonisté retence NA+/vody diuretika otoky Jan Strojil Srdeční selhání 5

Guidelines ACC/AHA/NICE/ČKS Léčba chronického srdečního selhání Guidelines ACC/AHA/NICE/ČKS doporučené postupy léčba dle stádií (A, B, C, D) farmakologické a nefarmakologické intervence Eliminace rizikových faktorů kouření, nadváha, (lipidy), alkohol, drogy léčba hypertenze, diabetu, syndromu X Jan Strojil Srdeční selhání 6

ACE inhibitory Betablokátory Diuretika inhibice tvorby AT II Léky chronického srdečního selhání ACE inhibitory inhibice tvorby AT II kardiální a vaskulární účinky Betablokátory šetřící kardiální efekt, antiarytmika Diuretika léčba retence tekutin Diuretika ke kompenzaci stavu, úprava dávek dle stavu. ACE inhibitor – start low, go slow – up-titrace dávky každé 2 týdny, kontrolovat ren. parametry Beta-blokátor – jeden ze 3 s indikací CHF, postupná titrace, dle frekvence?? Jan Strojil Srdeční selhání 7

Antagonisté angiotenzinu II Antagonisté aldosteronu Digoxin Léky chronického srdečního selhání Antagonisté angiotenzinu II blokují R1 pro AT II Antagonisté aldosteronu sekvenční blokáda, zlepšují prognózu Digoxin zlepšuje kvalitu života, ne prognózu Další léčba hydralazin/nitráty ARB – mohou nahradit ACEi u netolerující pacientů, případně je možno přidat do terapie. Více dat je ale pro použití MRA (mineralocorticoid receptor antagonist) jako jsou spironolakton, eplerenon (méně gynekomastie). Digoxin je 3. linie, je indikován hlavně v případě současné AF u pacientů nekompenzovaných na léčbě 1. a 2. linie. Hydralazin + nitrát (BiDil) je indikován u černošské populace, u nás není. Jan Strojil Srdeční selhání 8

Angiotensin I konvertující enzym (ACE) Inhibitory ACE (ACEi) Angiotensin I konvertující enzym (ACE) odštípává C terminální konec peptidů léky specificky navržené nepeptidy Účinky minimální účinek u normotenzních výrazný efekt u hypertoniků kardioprotektivní, regrese hypertrofie, remodelace Pozor na zvýšenou plazmatickou aktivitu reninu a aldosteron escape. Jan Strojil Srdeční selhání 9

Klinické využití Nežádoucí účinky Inhibitory ACE Klinické využití srdeční selhání – prognóza, kvalita, rehospitalizace hypertenze nefropatie u diabetiků ICHS Nežádoucí účinky hyperkalémie! selhání ledviny při stenóze suchý kašel (bradykinin) Jan Strojil Srdeční selhání 10

Příklady captopril (Tensiomin®) enalapril (Enap®) ramipril (Ramil®) Inhibitory ACE Příklady captopril (Tensiomin®) enalapril (Enap®) ramipril (Ramil®) perindopril (Prestarium®) quinapril (Accupro®) trandolapril (Gopten®) fosinopril (Monopril®) lisinopril (Dapril®) Jan Strojil Srdeční selhání 11

Receptor 1 pro angiotenzin II Antagonisté angiotensinu II Receptor 1 pro angiotenzin II blokáda účinku angiotenzinu II snížení tvorby aldosteronu Účinky podobné jako u ACEi nikoliv však totožné není bradykinin Zvýšení reninu, není bradykinin = není angioedem Jan Strojil Srdeční selhání 12

Klinické využití Nežádoucí účinky Antagonisté angiotensinu II Klinické využití srdeční selhání (náhrada za či v kombinaci s ACEi) hypertenze nefropatie u diabetiků Nežádoucí účinky hyperkalémie! selhání ledviny při stenóze Jan Strojil Srdeční selhání 13

Příklady losartan (Lozap®) valsartan (Diovan®) eprosartan (Teveten®) Antagonisté angiotensinu II Příklady losartan (Lozap®) valsartan (Diovan®) eprosartan (Teveten®) irbesartan (Approvel®) telmisartan (Micardis®) olmesartan (Sarten®) candesartan (Atacand®) Jan Strojil Srdeční selhání 14

Blokáda adrenergní stimulace Betablokátory Blokáda adrenergní stimulace šetří myokard snižují riziko arytmie Nežádoucí účinky negativně inotropní! impotence bradykardie, bronchospasmus Blokáda reninu. Jan Strojil Srdeční selhání 15

Prokázaný účinek (pro SS) jen u: Betablokátory Klinické využití srdeční selhání (titrace dávek) hypertenze arytmie Prokázaný účinek (pro SS) jen u: carvedilol bisoprolol metoprolol sukcinát (s řízeným uvolňováním) Jan Strojil Srdeční selhání 16

Tiazidová Kličková při hypertenzi slabší silná výraznější ztráty K+ Diuretika Tiazidová při hypertenzi slabší Kličková silná výraznější ztráty K+ nefrotoxická Účinnost a optimální dávkování nejsou stále jasně rozhodnuty. Vysoké dávky furosemidu vedou k větší úlevě od dušnosti, ale mohou přechodně zhoršit renální funkce (monitorování je nutné). Jan Strojil Srdeční selhání 17

Antagonisté aldosteronu (spironolakton/eplerenon) Diuretika – antagonisté aldosteronu Antagonisté aldosteronu (spironolakton/eplerenon) kalium šetřící aldosterone escape sekvenční blokáda nefronu Nežádoucí účinky hyperkalémie (vzestup mortality z 0,3 na 2/1000) gynekomastie aldosterone escape – v tomto kontextu neschopnost ACEi/ARB zablokovat uvolňování aldosteronu Jan Strojil Srdeční selhání 18

Úzký terapeutický index Digoxin Digoxin (digitalis) inhibitor Na+/K+ ATPázy pozitivně inotropní zlepšuje kvalitu života, nikoliv prognózu Úzký terapeutický index toxicita nutnost monitorovat hladinu interakce/závislost na renální funkci Jan Strojil Srdeční selhání 19

Isosorbid dinitrát (ISDN) Nitráty/hydralazin Isosorbid dinitrát (ISDN) zlepšení kvality života Hydralazin není u nás registrován v kombinaci s nitráty BiDil® Vazodilatátory mohou stav paradoxně zhoršit! Jan Strojil Srdeční selhání 20

Inhibitory fosfodiesterázy Akutní srdeční selhání Dopamin/Dobutamin pozitivně inotropní podpora u šoku negativně ovlivňují prognózu Levosimendan calcium sensitiser při akutních exacerbacích Inhibitory fosfodiesterázy milrinon amrinon Zatím není inotropní lék s pozitivním dopadem na dlouhodobou prognózu Jan Strojil Srdeční selhání 21

Metabolické ovlivnění Další možná léčba srdečního selhání Inhibitory reninu aliskiren, na konci RAAS Metabolické ovlivnění parciální inhibice oxidace FFA trimetazidin (Preductal MR®) modulace oxidativní fosforylace ovlivnění kreatinu Aliskiren je schválen u hypertenze, studie u SS probíhají Jan Strojil Srdeční selhání 22

Ovlivnění anémie/železa Další možná léčba srdečního selhání Ovlivnění anémie/železa deficit Fe častý, kardio-renální anemie u 20-30 % možnost použití ESA Antagonisté vasopresinu konivaptan lixivaptan normalizují aquaurezu, normalizují hyponatermii ovlivňují remodelaci myokardu Anemie je nezávislý risk faktor, vzniká ztrátami (ASA), dilucí, deficitem Fe, CHRI Pozor na ESA ale u nádorů/CHRI, ESA = erythropoiesis stimulating agent Jan Strojil Srdeční selhání 23

Další možná léčba srdečního selhání aktivátory solubilní guanylyl cyklázy (sGC) – cinaciguat aktivuje sGC v přítomnosti oxidačního stresu relaxin – aktivuje eNOS a MMP2 adrenomedullin – vasodilatační, natriuretický a antifibrotický účinek inhibitory vazopeptidázy – inhibitory neprilysinu a ACE – zvýšení účinku BNP a inhibice RAAS urocortiny – ovlivňují Ca2+, vasodilataci, netriurezu Jan Strojil Srdeční selhání 24

Inhibitory aldosteron syntázy Další možná léčba srdečního selhání AT2R agonisté compound 21 dlouhá cesta, fáze I Inhibitory aldosteron syntázy CYP11B2 FAD286 Pozitivně inotropní látky levosimendan, istaroxim omecamtiv mecarbil AT2R agonisté – agonisté receptoru 2 pro angiotenzin 2 istaroxim inhibuje NaK-ATPázu na sarkoplasmatickém retikulu, zvyšuje kontrakci ale usnadňuje i relaxaci omecamtiv mecarbil – nezrychluje systolickou kontrakci, Jan Strojil Srdeční selhání 25

Protizánětlivé látky Antifibrotika Inhibitory PDE-5 Další možná léčba srdečního selhání Protizánětlivé látky TNF-alfa TNF-beta anti-IL-1 Antifibrotika PG-116800 Inhibitory PDE-5 Viagra® Jan Strojil Srdeční selhání 26

Modulace metabolismu Antidiabetika Další možná léčba srdečního selhání FFA -> glukóza anti-IL-1 Antidiabetika GLP1 mimetika DPP4 inhibitory metformin GLP1 mimetikum = např. exenatid DPP45 inihibitory = gliptiny, např. siltagliptin, vildagliptin Jan Strojil Srdeční selhání 27

Zlepšení prognózy Zlepšení příznaků ACE inhibitory/ATII-R1 antagonisté Shrnutí Zlepšení prognózy ACE inhibitory/ATII-R1 antagonisté Betablokátory Antagonisté aldosteronu Zlepšení příznaků Diuretika Digoxin Vazodilatátory Jan Strojil Srdeční selhání 28