LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ VEGETATIVNÍ NERVOVÝ SYSTÉM x LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ VEGETATIVNÍ NERVOVÝ SYSTÉM

Vegetativní nervy = autonomní Nejsou ovlivnitelné vůlí Inervace hladké svaloviny cév, stěn orgánů a žláz Zrychlují a zpomalují tep Pracují proti sobě Sympatická vlákna Z hrudního a bederního úseku míchy Stimulace aktivity Mediátor noradrenalin Parasympatická vlákna Z prodloužené míchy a křížové míchy Tlumení aktivity Mediátor acetylcholin

parasympatikus sympatikus

LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ VEGETATIVNÍ NERVOVÝ SYSTÉM PARASYMPATOTROPNÍ PARASYMPATOMIMETIKA PARASYMPATOLYTIKA SYMPATOTROPNÍ SYMPATOMIMETIKA SYMPATOLYTIKA

Vegetativní nervový systém I. parasympatikus

PARASYMPATOTROPNÍ PARASYMPATOMIMETIKA PARASYMPATOLYTIKA

Parasympatomimetika – cholinomimetika 1. Přímá – působí na receptory M a N prototyp: ACH 2. Nepřímá – neovlivňují receptor blokátory ACHE

Parasympatomimetika (cholinomimetika) x Parasympatomimetika (cholinomimetika) 1. přímé působení na receptory M,N prototyp: ACH typy receptorů, struktura, postreceptorové děje účinky M a N

(podle Geršl V, Štěrba M: Farmakologie pro farmaceuty II., 2007.)

Parasympatomimetika (cholinomimetika) Muskarinové a nikotinové (cholinergní) receptory

(podle Geršl V, Štěrba M: Farmakologie pro farmaceuty II., 2007.)

M-účinky – muskarinové (I.) Orgán Účinek Oko m. sphincter pupillae Kontrakce – mióza m. ciliaris Kontrakce – akomodace, vidění do blízka Srdce SA uzel  frekvence (negativně chronotropní) Síně  kontraktility (negativně inotropní) AV uzel Snížená rychlost vedení (negativně dromotropní), refrakterní perioda Komory  kontraktility (negativně inotropní) Cévy Dilatace (EDRF) – NO

M-účinky – muskarinové (II.) Orgán Účinek Dýchací cesty : svaly bronchů bronchokonstrikce žlázy  sekrece Stimulace GIT  motility Sfinktery uvolnění Žlazy  sekrece Močový měchýř Detrusor kontrakce Trigonum a sfinkter uvolnění Žlázy potní, slinné, slzné  sekrece

N-účinky – nikotinové Závisí na převládající inervaci daného orgánu Cévy (arterioly): sympatikus, α1-receptory – zvýšení TK GIT: parasympatikus – zvýšená motilita GIT Stimulace sekrečních vláken dřeně nadledvin: uvolnění adrenalinu a NA Neuromuskulární ploténka: depolarizace

Parasympatomimetika – cholinomimetika Látky stimulující muskarinové (M) a nikotinové (N) receptory parasympatiku, CNS i nervosvalové ploténky cholinomimetika

Parasympatomimetika – cholinomimetika 1. Přímá – působí na receptory M, N ACH, estery cholinu, alkaloidy 2. Nepřímá – neovlivňují receptory M, N blokátory ACHE

(podle Geršl V, Štěrba M: Farmakologie pro farmaceuty II., 2007.)

Přímá parasympatomimetika – cholinomimetika ACH se uvolňuje: v gangliích parasympatiku a sympatiku (N-účinky) v postgangliové synapsi parasympatiku (M-účinky na efektoru) na neuromuskulární ploténce (N-účinky) v sekrečních vláknech dřeně nadledvin (N-účinky, sekrece adrenalinu) v CNS (M i N-účinky) Rozkládán acetylcholinesterázou - účinek krátkodobý (sekundy)

Acetylcholin Syntéza acetylcholinu 2. Hydrolýza acetylcholinu Transmiter parasympatiku, sympatiku, nervosvalové ploténky, učení, paměť Syntéza acetylcholinu V neuronech 2. Hydrolýza acetylcholinu V synaptické štěrbině (obnovení klidového potenciálu na postsynaptické membráně)

Acetylcholin – mediátor Terapeuticky se prakticky neužívá Špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HE bariérou Rychlá hydrolýza AChE Pokles TK, bradykardie, až zástava srdce Zčervenání, pocení, salivace, slzení, mukózní sekrece Nauzea, kašel, dyspnoe

Přímá parasympatomimetika – cholinomimetika Pro praxi: syntetické estery cholinu (odolné vůči ACHE) přirozené alkaloidy liší se kinetikou (odolnost k ACHE) a farmakodynamikou (afinita k M a N receptorům).

Přímá parasympatomimetika – cholinomimetika x

Přímá parasympatomimetika – cholinomimetika intoxikace symptomy závisí na selektivitě látek: M-účinky: svalové záškuby až křeče (stimulace až excitace CNS), mióza, vidění do blízka, dyspnoe (bronchokonstrikce, hypersekrece bronchiálních žlaz), průjem (hypermotilita a hypersekrece v GIT), sklon k hypotenzi (vazodilatace), bradykardie. N-účinky: svalové záškuby až křeče, dezorientace, zmatenost (vliv na CNS), zvýšení TK (stimulace N receptorů v gangliích a nadledvinách).

Přímá parasympatomimetika – cholinomimetika indikace poměrně úzké: postoperační a neurogenní ileus retence moče betanechol, glaukom karbachol, pilokarpin.

Parasympatomimetika – cholinomimetika 1. Přímá – působení na receptory M, N ACH, estery cholinu, alkaloidy 2. Nepřímá – zvýšení koncentrace ACH blokátory ACHE

Blokátory ACHE reverzibilní ireverzibilní

Blokátory ACHE x Váží se na ACHE a podléhají hydrolýze zvýšení koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů t 1/2 ACH se prodlužuje terciární aminy jsou lipofilní, proto snadno pronikají přes biologické membrány (včetně CNS a absorpce z GIT). kvarterní aminy jsou naopak více hydrofilní, proto je jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání.

Reverzibilní (kompetitivní) blokátory ACHE x

Indikace Postoperační a neurogenní ileus, retence moče – neostigmin Glaukom – fyzostigmin Myastenia gravis – neostigmin, pyridostigmin, edrophonium, ambenonium Zvrat neuromuskulární blokády – (pachykurarové látky, antiacetylcholinové) Demence Alzheimerova typu rivastigmin, donezepil, galantamin, memantin

Blokátory ACHE reverzibilní ireverzibilní

Ireverzibilní inhibitory ACHE – organofosfáty Fosforylace ACE – aging M a N účinky pokles aktivity ACHE na: 70% - mírná intoxikace  30% - závažná intoxikace

Význam v toxikologii přípravky využívané v zemědělství (herbicidní, pesticidní př.) malathion, parathion, echothiofát bojové chemické látky: tabun, sarin, soman, (dobrý průnik kůží a mukózními membránami) intoxikace: 1. fáze: nauzea, zvracení, pocení, slinění, bradykardie, ztížené dýchání až zástava dechu, zmatenost, desorientace, svalové křeče 2. fáze- (po 2 týdnech) děje vedoucí k degenerativním změnám: paraplegie, atrofie nervů a svalů.

Terapie intoxikace Zamezit vstřebávání Atropin – blokuje muskarinové účinky Umělá ventilace Reaktivátory ACHE – pralidoxim Krátkodobé blokátory ACHE – ochrana ještě neblokované ACHE

Indikace málo časté Glaukom: echothiofát Scabies: malathion (pro člověka netoxický)

2. PARASYMPATOTROPNÍ PARASYMPATOMIMETIKA PARASYMPATOLYTIKA

kvarterní amoniové (oniové) báze PARASYMPATOLYTIKA terciární kvarterní amoniové (oniové) báze

Terciární amoniové báze přirozené alkaloidy v přírodě v rostlinách z čeledě lilkovitých (solanaceae). atropin z rulíku zlomocného (Atropa belladonna) nebo durmanu obecného (Datura stramonium) skopolamin vyskytující se v blínu černém (Hyosciamus niger). polosyntetické deriváty – homatropin, ipratropium, cyklopentolát

Farmakokinetika – farmakodynamika Absorpce, průchod přes membrány x Terciární amoniové báze tj. přirozené alkaloidy a jejich polosyntetické deriváty se dobře vstřebávají z GIT Kvarterní amoniové báze se pro svou nízkou rozpustnost v tucích vstřebávají z GIT pouze z 10-30% Distribuce: přirozené alkaloidy a jejich polosyntetické deriváty se široce distribuují (spojivkový vak). Pronikají rychle přes hematoencefalickou bariéru do CNS již během 0,5-1h po podání, centrální účinky mohou dokonce nežádoucím způsobem konkurovat terapeutickým účinkům periferním.

Mechanismus účinku x Antimuskarinový – reverzibilní kompetitivní blokáda muskarinových receptorů (není selektivní při působení na jednotlivé podskupiny M receptorů) Intenzita účinku antimuskarinových látek záleží na citlivosti, proto závislost účinku atropinu na dávce

Účinky atropinu v závislosti na dávce (citlivosti cílové tkáně) x

Účinky na CNS Antiemetický účinek skopolaminu uplatňuje se při kinetozách Potlačení třesu při Parkinsonově chorobě. Třes je považován za následek nedostatečné dopaminergní aktivity a převahy cholinergní aktivity v CNS (extrapyramid. systém), Stimulace vagových center v míše (bradykardie po nízkých dávkách i.v.), jež je při zvyšování dávky vystřídána přímým antimuskarinovým účinkem na sinoatriální uzel (tachykardie).

Účinky na oko Inhibován m. sphincter pupillae uspořádaný koncentricky převaha m. dilatator pupilae uspořádaného radiálně – mydriáza (pasivní) Inhibován m. ciliaris – až cykloplegie. Oko ztrácí schopnost akomodovat na blízko, vidění se stává neostré, Zvýšení nitroočního tlaku Snížení sekrece slz, což nemocný vnímá jako “suché oči”

Mydriatika (antimuskarinová) Krátkodobě a dlouhodobě působící pro diagnostickou a terapeutickou mydriázu doba účinku tropikamid 3-6 h cyklopentolát 24 h homatropin 1-3 dny skopolamin 3-7 dní atropin 7-10 dní) Diagnostická mydriáza: vyšetření očního pozadí Terapeutická mydriáza: záněty v přední oční komoře (uveitidy)

Farmakodynamické účinky – antimuskarinika x SA uzel – tachykardie (vlivem nízké dávky i.v. stimulace n.vagus) TK bez výrazného vlivu Účinky na bronchy - bronchodilatace a snížení sekrece Účinky na GIT -Inhibice M receptorů významně potlačuje motilitu GIT, méně pak sekreci žláz. stěny GIT orgánů jsou relaxovány, Vyprazdňování žaludku je zpomaleno, doba průchodu střevem prodloužena. Tonus sfinkterů se naopak zvyšuje. Dochází k obstipaci.. Obnovení peristaltiky se projeví za 1-3 dny. Žaludeční sekrece na rozdíl od sekrece slinných žláz je potlačena až vlivem vyšších dávek

Termoregulace Atropin významně potlačuje pocení - důležitý termoreguláční mechanizmus. U dospělých osob může tímto mechanismus docházet ke zvýšení tělesné teploty, pouze však v případě podání vysokých dávek. U dětí se však může projevit “atropinová horečka” již po dávkách nižších.

Indikace Parkinsonova nemoc, pomocná terapie vedle látek ovlivňujících aktivně dopaminergní systém. Kinetózy. Používá se skolopamin, nověji jako transdermální léková forma udržující plazmatickou hladinu účinné látky po dobu 24-48 hod. Nevýhodou jsou nežádoucí účinky, především významný účinek sedativní a sucho v ústech Ke zvýšení srdeční frekvence při bradykardii, AV blok navozený farmakologicky

Oční lékařství k navození mydriázy pro diagnostické účely (vyšetření očního pozadí). K tomuto účelu se používají místně látky s krátkodobým účinkem k prevenci synechií při zánětech v přední oční komoře (uveitis, iritis). Používají se látky s dlouhodobějším účinkem.

K ovlivnění střevní hypermotility (průjem cestovatelů), zřejmě nejsilnější protiprůjmovou kombinací parasympatolytikum s opioidem. (př. atropin s difenoxylátem)

Účinek na bronchy .Pro navození bronchodilatace a snížení sekrece v bronchiálním systému: k léčbě astmatu: ipratropium nebo v kombinaci s fenoterolem premedikace před narkózou dráždivými parami používání výjimečně pro nebezpečí laryngospasmu, bronchospasmu, bronchiální hypersekrece, Prevence rizika vagové zástavy srdce. Ale: riziko retence moče a střevní hypomotility.

Léčba otrav Inhibitory ACHE (organofosfáty) Atropinsulfát se podává ve vysokých dávkách (1-2 mg) i.v. po 5-15 min. Otrava houbami – mycetismus nervosus (odlišný od m. choleriformis způsobený Amanita phalloides, která obsahuje faloidin – s hepatotoxickým a nefrotoxickým účinkem. Pozdní nástup příznaků, atropin neúčinný. Mycetismus nervosus – charakteristika: rychlý nástup příznaků otravy (15-30min po požití), příznaky muskarinového typu : nauzea, zvracení, průjem, bradykardie, pocení, slinění až známky bronchokonstrikce. Po požití plodnic Amanita muscaria (muchomůrka červená), obsahující alkaloid muskarin. Antidotem atropin (1-2 mg parenterálně)

Nežádoucí účinky terciálních parasympatolytik, intoxikace, KI Periferní účinky (suchost kůže a sliznic, tachykardie, mydriáza a cyklopegie) Stimulace až excitace CNS (halucinace, obluzenost, křeče až koma). Kůže je příznačně teplá, suchá a šarlatově červená (kapilarotoxický účinek). Tělesná teplota bývá zvýšená. Terapie je symptomatická (prevence šoku, proti křečím diazepam). Kontraindikace: glaukom (uzavřeného úhlu) hypertrofie prostaty

PARASYMPATOLYTIKA terciární kvarterní amoniové (oniové) báze

Účinky Antimuskarinové, Antinikotinové (antagonisté na N receptorech vegetativních ganglií GIT) Spasmolytika GIT butylbromid skopolaminu, oxyphenonium, tropenzilin, piperylon, fenpiverin, glykopyrolát, pirenzepin Pro vyšší rozpustnost ve vodě hůře pronikají biomembránami: nízká distribuce do CNS a do oka (snížené nebezpečí NÚ a toxických účinků) nespolehlivá absorpce, pro rychlý a intenzivní účinek volba parenterálního podání

Souhrn (podle Geršl V, Štěrba M: Farmakologie pro farmaceuty II., 2007.)

Vegetativní nervový systém II. sympatikus

Struktura hlavních katecholaminů

SYNTÉZA, SKLADOVÁNÍ A UVOLŇOVÁNÍ KATECHOLAMINŮ x Syntéza katecholaminů Prekursor = tyrosin (aktivně do nervového zakončení). Syntéza v několika stupních: - v cytoplasmě neuronu (1 a 2), - ve vesikulách (stupně 3 a 4) : Tyrosin → DOPA (dihydroxyfenylalanin) - tyrosinhydroxyláza - limitující stupeň rychlosti syntézy. DOPA → dopamin - DOPA-dekarboxyláza odštěpuje skupinu - COOH. Dopamin transportován dovnitř vezikul (lze blokovat reserpinem) a zde beta-hydroxylace (dopamin-beta-hydroxyláza) na noradrenalin. Poslední možný stupeň - N-metylace NOR (N-methyl-transferázou) na adrenalin (opět v cytoplazmě, ADR pak aktivně zpět do vezikul).

Katecholaminy 1 2 3 4 Hydroxylace aromatického kruhu: tetrahydrobiopterin, DOPA-léčba PD Dekarboxylace dopy Hydroxylace dopaminu: askorbát N-methylace noradrenalinu: S-adenosylmethionin

Noradrenalin Adrenalin Hydroxylace na DOPA (3, 4-dihydrofenylalanin) tyrosinhydroxyláza Fenylethanolamin N-metyltransferáza Dopamin b-hydroxylaáza dekarboxyláza Hydroxylace na DOPA (3, 4-dihydrofenylalanin) Konverze DOPA na dopamin Konverze dopaminu na noradrenalin Methylace noradrenalinu na adrenalin. Převzato z http://themedicalbiochemistrypage.org/amino-acid-metabolism.html

Po uvolnění do štěrbiny potom NOR může: vázat se na postsynaptické receptory  adrenergní úč, vázat se na presynaptické receptory a tak zpětnovazebně regulovat výdej katecholaminů, být zpětně vychytáván do presynaptického zakončení = uptake 1 = neuronální uptake (reuptake), být vychytáván extraneuronálně do tkání - hraje roli hormonu = uptake 2, difundovat do cirkulace - ztrácí úlohu přenašeče (= outflow). x

Autoregulace výdeje NOR samotnou látkou přes presynaptické a2 receptory. Tzv. autoinhibiční zpětnovazebný mechanismus – NOR dráždí presynaptické a2 receptory  dochází (přes G-protein) ke  aktivity adenylátcyklázy a ke  množství cAMP (podporuje vstup Ca do zakončení a tak zvýšení uvolňování NOR) a ke snížení uvolňování mediátoru. x

Biodegradace katecholaminů. MAO (monoaminooxidáza) – intracelulárně, vázaná na povrch mitochondriální membrány. Též jinde (např. v játra, střevo) – dvě izoformy - MAO-A (substrát. preference pro serotonin, cíl účinku tzv. antidepresiv IMAO) a MAO-B (substrát. preference pro fenyletylamin, inhibována např. selegilinem, užívaným při léčbě parkinsonismu) - oba enzymy účinné při rozkladu NOR i dopaminu. COMT (katechol-O-methyltransferáza) – široký výskyt i extracelulárně v nervových i dalších tkáních, (inhibitory COMT - ke  biotransformace levodopy při léčbě Parkinsonovy n.) x

Degradace katecholaminů Dva enzymatické systémy Monoaminooxidáza (MAO) Katechol-O-metyltransferáza (COMT) MAO Oxidativně deaminuje primárná amin a uhlík, na kterém byla původně aminoskupina navázána, zoxiduje ho na karboxyl. COMT Přenáší metyl (SAMaSAH) na OH skupinu katecholového jádra (vzniká methoxyskupina). Vzniká kyselina vanilmandlová. Kyselina vanilmandlová jako produkt působení MAO a COMT na katecholaminy

x LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ PROCESY ADRENERGNÍHO PŘENOSU (I) nepřímo působící sympatomimetika (např. efedrin, amfetamin, tyramin) do nerv. zakončení vstupují pomocí uptake 1 a působí komplexně: částečně inhibicí uptake 1 (a tak  NOR v synapsi), jednak inhibicí MAO, dále vytěsněním NOR z vezikul a částečně i přímo na receptory - často se vlastně jedná o smíšeně nepřímo/přímo účinkující látky. Inhibitory MAO a inhibitory COMT (blokují degradující enzymy) a obsah katecholaminů - různé terapeut. Účinky - např. antidepresivní či antiparkinsonické. Inhibitory uptake 1 noradrenalinu - brání zpětnému vychytání NOR membránou neuronu (např. kokain nebo tricyklická antidepresiva). Inhibitory uptake 2 noradrenalinu - extraneuronální uptake je inhibován fenoxybenzaminem a kortikosteroidy (možná marginální účinek při jejich užití v léčbě např. astmatu). x

x LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ PROCESY ADRENERGNÍHO PŘENOSU (II) e) látky ovlivňující syntézu NOR a-metyltyrosin (inhibuje tyrosinhydroxylázu; léčba feochromocytomu) Karbidopa (inhibuje dopadekarboxylázu - užití při léčbě parkinsonismu). Metyldopa - falešný prekursor  Podstatou jeho užití jako antihypertenziva jsou především jeho centrální účinky v mozkovém kmeni. f) látky ovlivňující uskladnění NOR Reserpin (alkaloid z Rauwolfia serpentinum) - proniká do nerv. zakončení postgangliových vláken sympatiku a do CNS → blokuje vstup NOR a dalších mediátorů do vezikul  pokles jejich obsahu a  sympatického přenosu x

x LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ PROCESY ADRENERGNÍHO PŘENOSU (III) g) látky ovlivňující uvolňování NOR - účinek několika mechanismy: bráněním uvolnění katecholaminů z nervových zakončení (tzv. látky blokující noradrenergní neurony) (např. guanetidin a bretylium, betanidin aj.) navozením uvolnění NOR bez vztahu k depolarizaci nervových zakončení (tzv. nepřímá sympatomimetika) účinkem na presynaptické autoreceptory ( či  depolarizací-navozené uvolnění přenašeče) - např. a2 agonisté, dopamin, prostaglandiny, angiotensin II - význam těchto látek je asi zejména na úrovni CNS. zvýšením či snížením zásob NOR (např. reserpin, inhibitory MAO) v nervovém zakončení x

RECEPTORY KATECHOLAMINŮ a-receptory: noradrenalin > adrenalin > isopropylnoradrenalin b-receptory: isopropylnoradrenalin > adrenalin > noradrenalin Vždy se jedná o receptory spřažené s G-proteinem; 1. Receptory a Receptory a1 jsou spojeny s fosfolipázou receptory a2 snižují aktivitu adenylátcyklázy a tak tvorbu cAMP a inhibují vápníkové kanály. 2. Receptory b Spojeny se stimulací adenylátcyklázy různě distribuovány – b1 zejména v srdci, b2 v bronších, cévách, hladkém viscerálním svalstvu, játrech a kosterních svalech, b3 v tukové tkáni).

podle Barevný atlas farmakologie

(podle Geršl V, Štěrba M: Farmakologie pro farmaceuty II., 2007.)

(podle Geršl V, Štěrba M: Farmakologie pro farmaceuty II., 2007.)

Adrenergní receptorová specificita Látka α1 α2 β1 β2 Dopaminergní Adrenalin Efedrin Noradrenalin Fhenylefrin Isoproterenol Dopamin Dobutamin Terbutalin

Indikace sympatomimetik a1 sympatomimetika Vasokonstrikce - lokální vasokonstrikca (s lokálními anestetiky a k dekongesci sliznic), - Mydriáza. a2 sympatomimetika  TK u hypertenze. b1 sympatomimetika Stimulace funkce srdce. Stimulace převodního systému v srdci. Akutní alergické reakce (zejména adrenalin). b2 sympatomimetika Bronchodilatace. Tokolýza. Akutní alergické reakce. Nepřímo působící sympatomimetika Anorektické a psychostimulační účinky.

Dlouhodobější podávání - možnost desenszitizace (např. ztráta citlivosti k b mimetikům při dlouhodobé bronchodilatační terapii, při dalším zvyšování dávek vznik NÚ). Po náhlém přerušení terapie -„rebound“ fenomén (např. otok sliznic, větší než před terapií - tzv. sanorinismus; dále i viz b sympatolytika). Tachyfylaxe (zejména u nepřímých sympatomimetik). Další NÚ: mj. poruchy močení a retence moči, třes kosterního svalstva, hypokalemie, pocení, zvýšené slinění.

Noradrenalin (norepinefrin) Hlavní přirozený mediátor sympatiku s a a b (především b1 účinky). Terapeuticky poměrně zřídka: - periferní analeptikum vasokonstrikční přísada k lokálním anestetikům. KI: hypertenze, srdeční dysrytmie, pokročilé aterosklerózy a při užívání inhibitorů MAO a inhibitorů „reuptake“ neurotransmiterů. NÚ: palpitace, hypertenze, bradykardie, bolesti na hrudi, třes a nevolnost x

Adrenalin (epinefrin) Zejména stresovým hormonem dřeně nadledvin, částečně i transmiterem na zakončení sympatiku (včetně CNS). Silné účinky a i b, působení na TK dle užité dávky a oblasti účinku. V nižších dávkách více patrné účinky b (tachykardie,  srdeční stažlivosti, vasodilatace cév kosterních svalů), ve vyšších dávkách dominují účinky a (vasokonstrikce). Terapeuticky: vasokonstrikční přísada k lokálním anestetikům, -dekongescens. Jako lék volby může být užit při alergických reakcích

Dopamin Mediátor zejména v CNS, dále prekursor v syntéze NOR a ADR Nízké koncentrace - primárně agonisticky na vaskulární D1 receptory mesenterické a koronární   glomerulární filtrace a vylučování Na. Vyšší dávky - účinkuje i na b1 receptory (+ inotropní účinky a  TK), působí též uvolňování NOR z nervového zakončení. Vysoké dávky – účinek i na a1 receptory. Rychle rozkládán, neproniká přes HEB; podávání i.v. x

Dopamin Terapeuticky: šokové stavy s oligurií, kardiogenní a septický šok apod. (i.v. infúze); kardiostimulans - závažné formy levostranného srdečního selhávání či při kardiochirurgii. KI: tachykardie, tachyarytmie, pozor při současné aplikaci I-MAO. NÚ: hypertenze, zvýšení srdeční frekvence - případně s arytmiemi, vasokonstrikční účinky při užití vysokých dávek látky.

Další neselektivní sympatomimetika Efedrin (rostlinný alkaloid) - stálý, dobře resorbován z GIT, přímé i nepřímé a i b účinky a účinky centrální (dobrý prostup přes BBB). Mírné stimulační účinky CNS Pseudoefedrin – (norpseudoefedrin) podobné účinky. Přísada „protichřipkových přípravků“ Potenciální návykovost

Látky selektivně působící na a receptory - a-sympatomimetika selektivní přímo působící Fenylefrin Nejvíce selektivní, přímo stimuluje a1 receptory, bez účinku na CNS. Lze užít pro lokální dekongesci, jako mydriatikum a jako periferní analeptikum. Metoxamin Převážně přímo stimulačně na a1 receptory, mírně blokuje receptory b. V infúzi lze užít jako periferní analeptikum při hypotenzi. x

Látky selektivně působící na a receptory a1 - sympatomimetika užívaná k dekongesci konjunktivitidy, rhinitidy; při alergické etiologii často s antihistaminiky. Lze i jako vasokonstrikční přísadu k lokálním anestetikům. Nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin a xylometazolin. Po náhlém přerušení déle trvající léčby - rebound hyperémie s potřebou dalšího užívání (sanorinismus). poškození slizničního epitelu a atrofická suché rinitida. Možnost ovlivnění i systémového TK při intenzivním užívání.

Látky selektivně působící na a receptory Přímo i nepřímo působící a1 - sympatomimetika Látky s kombinovanými přímými účinky na a1 receptory i účinky zprostředkovanými nepřímo – etilefrin, norfenefrin, metaraminol. Indikace: hypotenzivní stavy při infekcích, po operacích, při celkové anestézii a při šoku. Některá i při inkontinenci moče. Hydroxyamfetamin (přímé i nepřímé účinky) a mefentermin (převážně nepřímé účinky) - případně jako periferní analeptika; mají výraznější účinky na CNS (mírně psychostimulační). x

Selektivní a2 – sympatomimetika Selektivní a2 agonisté - užití zejména při léčbě hypertenze. Hypotenzivní efekt souvisí především se stimulací a2 receptorů v CNS - v oblastech regulujících tonus sympatiku (dochází k potlačení sympatické nervové aktivity z CNS na podkladě zpětnovazebné inhibice, ke které dochází při stimulaci a2 receptorů).

Klonidin Působí na centrální a2 receptory a na periferii stimulací a2 receptorů snižuje výdej NOR z presynaptické části.  tonu sympatiku  snížení periferní rezistence (tj. i snížení aktivity systému renin - angiotensin). Užití: antihypertenzivum, léčba lékové závislosti (mírní vegetativní reakce, snižuje touhu po látce), místně ke  nitroočního tlaku u glaukomu (mechanismus nejasný). NÚ: výrazná sedace (až v 50 %), sucho v ústech, bradykardie, sexuální dysfunkce (poruchy ejakulace), posturální hypotenze, kontaktní dermatitidy ( přerušení terapie). Léčbu nelze náhle ukončit - riziko rebound fenoménu (hypertenzní reakce).

Metyldopa Pro-léčivo, falešný prekursor (ze kterého vzniká α-metyl-NOR). rezistentní vůči MAO, méně degradován než NOR a vytěsňuje NOR z vezikulí. Antihypertensivum v těhotenství Alfa-metyl-NOR - výrazně menší účinky na a1 receptory než NOR (tj. vasokonstrikční účinky), hypotenzivnímu účinku. Efekt za 2-3 hodiny (doba potřebná pro vytvoření a-metyl-NOR).

Selektivní b1 - sympatomimetika Dobutamin, selektivní agonista b1, derivát dopaminu, bez účinků na D receptory v periférii. Na účinku se ale projevuje i mírná stimulace receptorů b2 a a1. Užití: pro + inotropní účinek ke krátkodobé léčbě srdečního selhání, při kardiogenním šoku NÚ:  TK, bolesti hlavy, palpitace a anginózní bolesti. Ibopamin, metyldopamin (pro-léčivo, z něj účinná látka epinin). Stimuluje b1 a D1 receptory. Závažné NÚ (tachykardie, arytmie, ischémie srdeční) - užití pouze u rezistentního levostranného srdečního selhávání.

Selektivní b2-sympatomimetika Zejména pro bronchodilataci a tokolýzu NÚ kardiovaskulární (tachykardie a  spotřeby kyslíku myokardem) potlačeny.

Krátkodobě účinná b2 sympatomimetika Orciprenalin - méně selektivní, ne chronicky, např. při akutním bronchospasmu. Fenoterol, salbutamol, terbutalin, hexoprenalin - b2 selektivnější. Účinek inhalačně během minut. salbutamol (orálně či inhalačně, T0,5 cca 4 h); terbutalin (špatně p.o., podáván jako aerosol). fenoterol - kromě účinků bronchodilatačních často jako tokolytikum (infúze či p.o.). Při léčbě astmatu často např. s ipratropiem či s kromoglykátem.

b) Dlouho působící b2 sympatomimetika Klenbuterol, reproterol, prokartelol, formoterol a salmeterol Prodloužený T0,5 (až 12 h), vyšší biol. dostupnost (často orálně) - vhodné např. při nočních astmatických obtížích. Klenbuterol - doping u sportovců. b2 sympatomimetika užívaná k tokolýze - ritodrin, fenoterol, hexoprenalin. Nevhodné podávat do 20. týdne gravidity; zpočátku podání i.v. v infúzi, poté lze p.o. Vzhledem k dávkám mohou být NÚ - zejména na srdce.

Efedrin Přímé i nepřímé a i b účinky na periferii i v CNS Omezené využití – kromě NÚ i možnost vzniku závislosti (efedrinismus). Zneužíván jako prekurzor pro syntézu psychotropně účinnějšího metamfetaminu (obdobně i u pseudoefedrinu). Možné užití: pomocný lék v terapii obezity – analeptikum a centrální stimulans (např. u narkolepsie). NÚ: plicní hypertenze (na podkladě chronické vasokonstrikce plicních cév), retence moči u hyperplasie prostaty, palpitace, anginózní bolest,  TK, efedrinismus. Zákaz podávat sportovcům před závodem (doping).

Pseudoefedrin norpseudoefedrin Stereoizomer efedrinu, podobné vlastnosti. Součást p.o. přípravků při nachlazení – účinek, vazokonstrikce v nosní sliznici a stimulace CNS, Kombinován s NSAID (ibuprofenem, paracetamolem). Součást OTC přípravků – ne při ICHS, srdeční insuficienci, kardiomyopatii, arytmiích, hypertenzi, hyperthyreóze, diabetu a epilepsii. NÚL - nervozita, zmatenost, insomnie, tachykardie, arytmie. Závažné interakce při podávání I-MAO a tricyklických antidepresiv (14-ti denní "wash out" perioda třeba). Zákaz podávat sportovcům před závodem (doping).

NÚ sympatomimetik Pronikající do CNS: pocity úzkosti, strachu či neklidu; nespavost a podrážděnost. I schizofrenii podobné stavy (tzv. amfetaminová psychóza) a léková závislost. Anorektické působení, nevolnost a zvracení. Nejzávažnější NÚ na kardiovaskulární systém: nadměrná vasokonstrikce (a1 účinky)  ischémie v místě podání,  TK (a1 a částečně i b1 účinky)  mozkové krvácení a plicní edém. - reflexní bradykardie,,ale aktivací receptorů v srdci (zejména b1 receptorů) dochází zejména k tachykardii, arytmiím, anginózním bolestem, palpitacím i zástavě srdce. Výskyt náhlých úmrtí na podkladě arytmií byl popsán po některých látkách, aplikovaných zejména ve formě aerosolů. bolesti hlavy.

(antiadrenergní látky, adrenergní antagonisté) SYMPATOLYTIKA (antiadrenergní látky, adrenergní antagonisté)

Neselektivní alfa-sympatolytika (Blok a1 i a2 -receptoru) Syntetické: tolazolin, fentolamin, fenoxybenzamin Indikace: feochromocytom, stimulace HCl, retence moče Námelové alkaloidy: dihydroergokristin (migréna) a1-sympatolytika Indikace: hypertenze, srdeční selhání, obstrukce močových cest, hyperplázie prostaty prazosin, terazosin, metazosin, urapidil, indoramin, alfuzosin a2 -sympatolytika Indikace: poruchy erekce (psychického rázu) Yohimbin zvyšuje výdej noradrenalinu, vazodilatace v oblasti pánve

Účinky BB (b-blokátory) Snižují srdeční frekvenci Snižují sílu kontrakce Snižují vodivost převodního systému Snižují vzrušivost myokardu Korigují hypertenzi Působí bronchospasmus

Název skupiny BB Název látky Poznámka Neselektivní BB propranolol nejstarší používaný beta-blokátor metipranolol nadolol sotalol antiarytmikum timolol k lokální terapii glaukomu levobunolol Neselektivní BB s VSA pindolol bopindolol dlouhodobý efekt carteolol Selektivní BB bez VSA betaxolol kardioselektivní beta-blokátor atenolol metoprolol bisoprolol nebivolol talinolol esmolol antiarytmikum při SV tachyarytmiích Selektivní BB s VSA acebutolol celiprolol

Indikace BB Arteriální hypertenze Arytmie Ischemická choroba srdeční − angina pectoris Srdečního selhání Hypertrofická kardiomyopatie Glaukom Migréna

Nežádoucí účinky BB Srdeční insuficience ovlivněním srdečního výdeje Bradykardie Hypotenze Bronchokonstrikce Chladné končetiny (nedostatečné prokrvení) Deprese Metabolické NÚ: hyperkalémie prodloužení doby zotavení z hypoglykémie u diabetiků zvýšení koncentrace triacylglycerolu, snížení HDL-lipoproteinů (pouze u beta-blokátorů bez VSA)

Hlavní funkce vegetativního NS Orgán Sympatikus Parasympatikus Odpověď Receptor SRDCE SA uzel zrychlení β1 zpomalení M2 svalovina síní ↑ kontraktilita ↓ kontraktilita AV uzel ↑ automaticita ↓ rychlost vedení svalovina komor ↑ automaticita ↑ kontraktilita ↓ automaticita ↓ kontraktilita HLADKÉ SVALSTVO CÉV kůže, mukózy, vnitřní orgány konstrikce α1, α2 vazodilatace ? nejsou inervovány kosterní svalstvo dilatace β2

Hlavní funkce vegetativního NS PLÍCE svaly trachey a bronchů relaxace β2 kontrakce sekrece žláz bronchů inhibice stimulace M3 GIT svalovina relaxace, ↓ motility α2, β2 ↑ tonu, motility svěrače α1 UROGENITÁLNÍ TRAKT m. detrusor sfinkter

Souhrn