Jištění kvality technologických procesů Verze 2016 7. Sterilní výroba a Sterilizační procesy Jištění kvality technologických procesů

Obsah sterilní výroba sterilizace základy procesu druhy použití Verze 2016 Obsah sterilní výroba sterilizace základy procesu druhy použití

Sterilní výroba a sterilizační procesy Verze 2016 Sterilní výroba a sterilizační procesy Výroba injekcí; sterilních mastí a krémů; infuzních roztoků ad. Vyr 32 dopl.1: Výroba sterilních léčivých přípravků ..\Literatura a přílohy k přednáškám\VYR 32\VYR_32_Doplnek_1_revize_1_Sterilní výroba[1].pdf Výroba sterilních přípravků musí být prováděna ve speciálním režimu s cílem minimalizace rizika mikrobiální kontaminace. Stejně tak musí být zamezeno ohrožení látkami způsobujícími pyrogenitu produktů. Sterilizace je součástí výroby sterilních přípravků Druh sterilizace se volí podle typu procesu. Sterilizace se provádí vlhkým nebo suchým teplem, zářením, chemickými látkami nebo filtrací.

Verze 2016 Sterilní výroba Výroba sterilních přípravků musí být jištěna průběžně a to od prvopočátku přípravných procesů až po finální produkt. Vlastní příprava prostorů pro výrobu ( čisté prostory – samostatná přednáška ), výcvik operátorů, jištění toku lidí a materiálů a další kritické procesy. ( viz tabulka Třídy čistoty ) Výrobní činnost lze rozdělit do dvou skupin: za prvé na ty, kde produkt je terminálně sterilizován (v konečných obalech) – terminální - koncový, závěrečný, poslední za druhé na ty, které jsou prováděny za aseptických podmínek v některých nebo ve všech stupních výroby.

Třídy čistoty Blíže v přednášce Čisté a definované prostory: Verze 2016 Třídy čistoty Blíže v přednášce Čisté a definované prostory:

Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Verze 2016 Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Příklady činností pro přípravky sterilizované v konečných obalech ve vztahu k třídě čistoty A plnění přípravků s vysokým rizikem kontaminace C příprava roztoků s vysokým rizikem kontaminace, plnění přípravků D příprava roztoků a komponent pro následné plnění Příklady činností pro aseptické operace ve vztahu k třídě čistoty A aseptická příprava a plnění C příprava roztoků následně filtrovaných D manipulace s komponenty po jejich umytí

Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Verze 2016 Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Výrobky sterilizované v konečných obalech 28. Příprava komponent a většiny přípravků má probíhat alespoň v ovzduší třídy D, aby se snížilo riziko částicové a mikrobiální kontaminace, přiměřené pro následnou filtraci a sterilizaci. U přípravků, kde je vysoké riziko mikrobiální kontaminace, např. léčivý přípravek aktivně podporuje růst mikroorganismů nebo je uchováván po dlouhou dobu před sterilizací, případně léčivý přípravek není připravován v uzavřeném výrobním zařízení, má příprava probíhat v prostředí třídy C. 29. Plnění léčivých přípravků terminálně sterilizovaných má probíhat alespoň v prostředí třídy C. 30. U přípravků, kde je vysoké riziko kontaminace z prostředí, např. plnění probíhá velmi pomalu, nebo primární obaly mají široká hrdla, případně dochází k působení okolního prostředí při plnění po dobu delší než je několik vteřin, má být plnění prováděno v prostředí třídy A s pozadím prostředí alespoň třídy C. Příprava a plnění mastí, krémů, suspenzí a emulzí mají být zpravidla prováděny v prostředí třídy C s následnou terminální sterilizací.

Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Verze 2016 Sterilní Výroba- pozn. Dle Vyr 32 dopl.1 Aseptická příprava 31. S komponentami po jejich umytí má být manipulováno alespoň ve třídě D. S výchozími sterilními surovinami a materiály, nebudou-li následně sterilizovány nebo filtrovány filtrem zachycujícím mikroorganismy, má být zacházeno v prostředí třídy A s pozadím odpovídajícím třídě B. 32. Příprava roztoků, které mají být později sterilizovány filtrací se má provádět v prostředí třídy C; pokud se nebudou filtrovat, má se pracovat v prostředí třídy A s pozadím třídy B. 33. Manipulace s asepticky připravovanými produkty a jejich rozplňování se má prováděn v prostředí třídy A s pozadím třídy B. 34. Transport částečně uzavřených primárních obalů s produktem před jejich úplným zazátkováním, které jsou používány např. při lyofilizaci, má být prováděn v prostředí třídy A s pozadím třídy B nebo v uzavřených transportních obalech v prostředí třídy B. 35. Příprava a rozplňování sterilních mastí, krémů, suspenzí a emulzí má probíhat v prostředí třídy A s pozadím třídy B, pokud je při přípravě produkt vystaven vlivu vnějšího prostředí a později se již sterilně nefiltruje.

Verze 2016 Sterilizační procesy Sterilizační procesy jsou procesy při nichž pomocí desinfekčních prostředků - biocidních činidel nebo pomocí fyzikálních procesů se odstraňují nebo usmrcují zárodky všech mikroorganismů. Dosažení sterilizační úrovně ( SAL - Sterility Assurance Level ): z populace 106 přežije méně než 1 mikroorganismus Biocid (řec. bio = život + cidó = ničím) je obecně látka používaná k hubení, tlumení nebo omezování růstu škodlivých organismů ve všech oblastech lidské činnosti.

Verze 2016 Sterilizační procesy Patří ke kritickým krokům výroby sterilních produktů. Každý sterilizační proces musí být validován Každý sterilizační proces musí být vhodně monitorován Záznam o sterilizaci musí být součástí dokumentace sterilních produktů

Sterilizace Sterilizace vlhkým teplem Sterilizace suchým teplem Verze 2016 Sterilizace Sterilizace vlhkým teplem Sterilizace suchým teplem Sterilizace teplem Sterilizace ionizujícím ( gama )zářením Sterilizace UV zářením Chemické metody sterilizace sterilizace ethylenoxidem sterilizace formaldehydem peroxidem vodíku Sterilizace filtrací

Verze 2016 Sterilizace Snižování resp. usmrcování MO ( mikroorganismů ) lze formálně popsat pomocí kinetiky reakcí prvního řádu dN/ dt = k* N N koncentrace MO v čase N0 koncentrace MO na počátku sterilizace (biozátěž – bioburden) t - čas k - rychlostní konstanta hynutí mikroorganismů t0 - smrtící účinek ( čas ) D – Decimal Reduction Time - čas zahřívání nebo působení sterilizačního prostředí potřebný na to, aby se obsah mikroorganismů snížil při dané teplotě o jeden řád.(D= 1/k) t0 = D * log N0 / N )

Verze 2016 Sterilizace D - je specifické podle druhu mikroorganismů. Údaje jsou vztahovány k teplotě standardní 121°C. BI biologický indikátor – používá se rezistentní např. nejčastěji Bacilus stearothermophillus nebo Bacilus coagulans s D od 0,1 – 2 minuty Předpokládá se usmrcení všech BI v testu - do systému se vkládá např. až 10 BI – prokazuje se redukce MO nejméně o 6 řádů

Decimal Reduction Time Verze 2016 Decimal Reduction Time Mikroorganismus (z~5°C) D (min) Salmonella sp. D65 0,02-0,25 Staphylococcus aureus D65 0,8-1,0 Escherichia coli D65 0,1 plísně D65 0,5-3,0 Campylobacter jejuni D55 1,1 bakteriální endospory (z~10 °C) B. stearothermofilus D121 1,5 C. botulinum typ A a B D121 0,1-0,2 C. sporogenes D80 0,1-3.0 C. botulinum typ E D110 <1 sekunda Bacillus atrophaeus D160

Verze 2016 Faktor F – vztažný čas Sterilizační účinnost může být hodnocena na základě teploty a času nebo na základě výpočtu „F“ hodnot : F = i 10 (Ti-Tstd)/Z .  ti Ti okamžitá hodnota teploty Tstd standardní teplota pro daný typ sterilizace  ti časový interval Z změna teploty, která způsobí změnu hodnoty D o 1 řád Z=(T 2 – T1 )( log D1 – log D2 ) a) sterilizace sytou parou: Fo=i 10 (Ti-121)/10 .  ti b) sterilizace suchým teplem: FH=i 10 (Ti-160)/20 .  ti c) depyrogenizace suchým teplem: FD=i 10 (Ti-250)/46,4.  ti

Sterilizace vlhkým teplem Verze 2016 Sterilizace vlhkým teplem Sterilizace teplem ( uveden pouze příklad ): Vlhké teplo: např. vaření ve vodě 100°C 30 minut opakované 3x po 24 hodinách Zahřívání ve vodní páře pod tlakem : 150 kPa 110°C, 40 minut 170 kPa 115°C, 30 minut 200 kPa 120°C, 20 minut

Sterilizace vlhkým teplem Verze 2016 Sterilizace vlhkým teplem VYR-34_Procesy sterilizace teplem. ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Články, předpisy, vyhlášky\vyr-34_Sterilizace teplem.doc Při sterilizaci dochází k hydrataci a hydrolýze molekul a probíhá jejich denaturace Parní sterilizace ( teplota 121°C , 15 – 20 minut – nepřežití MO v materiálech nebo na povrchu objektů ) Sterilizováním ve farmaceutické praxi se rozumí snížení počtu mikroorganismů o 3 až 6 řádů. Celý sterilizační cyklus se dělí na vyhřívací fázi, dobu sterilizace a chladicí fázi. Doba sterilizace začíná, když nejstudenější místo náplně dosáhne požadované sterilizační teploty (platí pro cyklus, který je kontrolován a řízen na základě teploty a času).

Sterilizace vlhkým teplem Verze 2016 Sterilizace vlhkým teplem Pára Proudící pára ( teplota závisí na tlaku vzduchu ). Směs páry a vzduchu ( tlak je součet tlaku páry a vzduchu ) Nasycená pára – v kontaktu s vodou v určitém prostoru – (tlak je závislý na teplotě) Nenasycená pára – vyplňuje prostor, který by vyplnilo více páry Přehřátá pára není ve styku s vodní fází (tlak je závislý na teplotě a objemu) Mokrá pára vzniká při ochlazení nasycené páry

Poznámky ke sterilizaci Parou dle Vyr 34 Verze 2016 Poznámky ke sterilizaci Parou dle Vyr 34 Ke kontrole procesu je třeba sledovat jak teplotu tak tlak TLAK - TEPLOTA NASYCENÉ PÁRY bar °C 0.5 82 5,0 152 13 192 25 224 50 264 1,0 100 5,5 156 14 195 28 230 55 270 1,5 112 6,0 159 15 198 30 234 60 275 2,0 120 7,0 166 16 200 32 238 64 280 2,5 128 8,0 170 17 204 35 242 70 286 3,0 133 9,0 176 18 207 38 247 75 290 3,5 138 10,0 180 19 210 40 250 80 295 4,0 144 11,0 185 20 212 42 253 90 303 4,5 148 12,0 188 22 218 45 257 310

Sterilizace suchým teplem Verze 2016 Sterilizace suchým teplem Přenos tepla vzduchem. Při procesu chybí hydratace a hydrolýza molekul. Proces probíhá denaturací molekul v buňce. Nutno dodat více tepla ve srovnání s vlhkou sterilizací. Popis sterilizace lze popsat analogicky s vlhkou sterilizací Teplota se zpravidla volí 160°C po dobu 120 minut

Sterilizace suchým teplem Verze 2016 Sterilizace suchým teplem Indikátory s MO Bacillus subtilis Proces je řízen podle charakteru vsádky (např. poréznost), podle geometrie, způsobu přenosu tepla. Sterilizaci předchází vyhřátí celého prostoru Zpravidla nucený oběh filtrovaného vzduchu v komoře Při chlazení nutno použít sterilní vzduch, plyn

Sterilizace zářením Používá se γ záření nebo β záření Verze 2016 Sterilizace zářením Používá se γ záření nebo β záření Dochází k přímému působení + poškození DNA volnými radikály vznikající v důsledku radiolýzy vody (γ-záření, urychlené elektrony) = zlomy v řetězci DNA ; k denaturaci nebo ničení molekul (rozklad vody na peroxidy , které ničí buňku) Sterilizace je prováděna v suchém stavu materiálu Doba ozařování je specifická síle zdroje Použití pro materiály, které nesnáší tepelnou sterilizaci Nutno prokázat, že při sterilizaci nedochází k škodlivým účinkům na materiál

Verze 2016 Chemická sterilizace Při sterilizaci dochází k chemické reakci nukleofilů nebo radikálů s molekulami v buňkách. Tím dochází k denaturaci molekul. Ethylenoxid, peroxid vodíku, kyselina peroctová, oxid chloričitý, formaldehyd K indikaci se používá Bacilus subtilis nebo stearothermophilus

Chemická sterilizace Používá se u specifických případů Verze 2016 Chemická sterilizace Používá se u specifických případů Nesmí docházet ke škodlivým účinkům na produkt Zabezpečení dostatečného kontaktu media s předměty, povrchy Průběžné kontroly monitoring teploty, tlaku, vlhkost

Verze 2016 Sterilizace filtrací Bakteriální filtrace (např. svíčkové filtry s velikostí „otvorů“ 0,2 μm a menší ) může být metodou sterilizační, ale i pouze aseptickým postupem pokud se produkt plní do sterilních nádob, které se sterilně uzavírají.

Verze 2016 Sterilizace filtrací Baterie příklad

Výrobní jednotky –aseptické plnění Verze 2016 Výrobní jednotky –aseptické plnění Plnící zařízení klasické Plnící jednotky RABS Plnící zařízení isolátor

Klasická plnění před 50 léty Verze 2016 Klasická plnění před 50 léty

Verze 2016 Bariérové plnění

RABS (Restricted-Access Barrier Systems) Verze 2016 RABS (Restricted-Access Barrier Systems)

Sterilní výroba a Sterilizační procesy Verze 2016 Sterilní výroba a Sterilizační procesy Konec přednášky č.7