Patologie rtů, jazyka a sliznice dutiny ústní II. Doc. MUDr. Jan Laco, Ph.D.

Souhrn Nádory benigní x maligní Nádory epiteliální x mezenchymální x maligní lymfomy Maligní nádory: 90 % SCC Nepravé nádory (pseudotumory)

Epiteliální nádory povrchový epitel malé slinné žlázky dlaždicobuněčný papilom + condyloma acuminatum, M. Heck epiteliální prekurzorové léze dlaždicobuněčný karcinom (SCC) malé slinné žlázky

Dlaždicobuněčný papilom benigní nádor dlaždicobuněčného epitelu děti + dospělí 3. – 5. dekáda, ↑ muži ? HPV infekce  50 % případů (2, 4, 6, 7, 10, 40) tvrdé a měkké patro, ret, jazyk, gingiva měkká polypovitá květákovitá bělavá léze,  1 cm solitární x mnohočetné (děti, HIV infekce) léčba: excize

Prekancerózy dutiny ústní a hltanu prekancerózní choroby epidemiologické studie – ↑ riziko SCC epiteliální prekurzorové léze léze s alterovaným epitelem a ↑ rizikem progrese  SCC

Prekancerózní choroby lichen planus dif. dg. lichenoidní léze, lichenoidní leukoplakie 1-5 % pts.  SCC v průběhu 10 let lupus erythematosus 2 % pts  SCC dolního rtu orální submukózní fibróza 5-8 % pts  SCC terciární syfilis, xeroderma pigmentosum, epidermolysis bullosa dystrophicans Plummer-Vinsonův syndrom – SCC hypofaryngu

Orální submukózní fibróza Indie, JV Asie (Čína, Tchaj-wan) žvýkání betelu areková palma (arekolin, nitrosaminy), pepřovník betelový, Ca(OH)2 symetrická fibróza tváře, měkkého patra a rtu sliznice vybledlá jinak normální Mikro: subepiteliální fibróza až hyalinizace epitel: atrofie  dysplázie (25 % pts.) limitované otevření úst

Epiteliální prekurzorové léze leukoplakie + erytroplakie def.: ložiska převážně bělavé nebo červenavé barvy na sliznici dutiny ústní, která nelze diagnostikovat jako jinou dobře definovanou nozologickou jednotku dg. per exclusionem ± popisný termín nelze strhnout ze sliznice !!! + ORL, gynekologie

Leukoplakie idiopatická x kuřácká homogenní x nehomogenní muži > ženy střední a vyšší věk

Homogenní leukoplakie uniformní vzhled v celém rozsahu plochá neprominující léze povrch hladký x rozbrázděný různý rozsah ostré ohraničení různá lokalizace (tvář, retromolárně, spodina, jazyk) Mikro: hyperkeratóza, dysplastické změny vzácně

Nehomogenní leukoplakie nemá uniformní vzhled v celém rozsahu ploché x nodulární x verukózní léze + červenavé okrsky = erytroleukoplakie, skvrnitá l. různý rozsah ostré ohraničení různá lokalizace Mikro: hyperkeratóza ± dysplastické změny

Erytroplakie = erytroplázie vzácnější plochá event. vkleslá léze ostré ohraničení prosvítání krevních cév ± zánět Mikro: atrofie + ↑ dysplastické změny ± SCC!

LCP klasifikace Velikost (lesional size, L) L1 …≤ 2 cm L2 … > 2 cm a ≤ 4 cm L3 … > 4 cm Klinický vzhled (clinical aspect, C) C1 … homogenní C2 … nehomogenní

LCP klasifikace Patologický vzhled (pathological features, P) P1 … bez dysplázie P2 … lehká dysplázie P3 … střední dysplázie P4 … těžká dysplázie x alternativně P0 vs. P1 WHO 2017: low grade x high grade dysplázie

Rizikové faktory alkohol, kouření, žvýkání tabáku, betel, +RA vyšší věk + ženské pohlaví nehomogenní leukoplakie + erytroplakie nodularity + ulcerace postero-laterální jazyk, spodina DÚ, retromolární oblast, patrové oblouky velká a dlouhotrvající léze náhlá změna preexistující léze dysplastické změny při mikroskopickém vyšetření

Klinická dif. dg. leukoplakií Frikční hyperkeratóza Orální lichen planus (plakovitá forma) Chronická kandidóza

Klinické poznámky s bioptickým vyšetřením lze vyčkávat max. 3 týdny homogenní leukoplakie – SCC 1-5 % v průběhu 5 let CAVE rizikové léze + počínající SCC !!! regrese je možná (ret, tvář) chirurgická léčba chemoprevence ??? – retinoidy

Proliferativní verukózní leukoplakie vzácná agresivní forma leukoplakie etiologie ??? > 60 let M : Ž … 1 : 4 tvářová sliznice (ženy) + jazyk (muži) izolovaná leukoplakie  multifokální exofytická léze lokální recidiva … 70 % případů progrese  SCC (běžný), event. verukózní karcinom

Aktinická cheilitida cheilitis abrasiva praecancerosa prekanceróza retní červeně ~ solární keratóza kůže 50 let, muži dlouhodobá expozice slunečnímu (UV) záření dolní ret bělavá x zarudlá ložiska, trhliny, praskliny, krvácení Mikro: hyperkeratóza x atrofie ± dysplázie, zánět, elastoidní degenerace kolagenu progrese  SCC … 10-20 % případů

Dlaždicobuněčný karcinom = spinocelulární karcinom, squamous cell carcinoma „Karcinom s dlaždicobuněčnou diferenciací vznikající ze slizničního epitelu a vyskytující se zejména v 5. a 6. dekádě u jedinců s abúzem alkoholu, kouřením a žvýkáním tabáku.“ (WHO 2017)

Epidemiologie – Globocan 2012 SCC dutiny ústní muži …198.975 případů … 2,6 % všech malignit ženy … 101.398 případů … 1,5 % všech malignit SCC orofaryngu muži …115.131 případů … 1,6 % všech malignit ženy … 27.256 případů … 0,4 % všech malignit

Etiologie – hlavní faktory SCC dutiny ústní a orofaryngu nikotinismus (75 % případů) aktivní (cigarety + ↓ dýmky) + pasivní kouření žvýkání tabáku + betel abúzus alkoholu (75 % případů) high risk HPV – SCC orofaryngu (25-80 %) UV záření – SCC rtu

Etiologie – možné faktory špatná orální hygiena ± ztráta zubů nízký socioekonomický status transplantace hematopoetických buněk

Lokalizace dutina ústní orofarynx nádorová duplicita ! ret (dolní), přední 2/3 jazyka, spodina, gingiva, tvář, tvrdé patro orofarynx patrové mandle, kořen jazyka, měkké patro nádorová duplicita ! synchronní x metachronní

Klinické projevy většina nádorů diagnostikována v pokročilém stádiu absence skríningových programů – úloha PZL časné stádium (1/3 pts.) asymptomatické leukoplakie + erytroplakie pokročilé stádium (2/3 pts.) exofytický květákovitý útvar + nehojící se vřed bolest, obtížné otevírání úst, žvýkání, mluvení, polykání, potíže se zubní protézou, kašel, krvácení, zápach z úst

Klinické projevy první projev krční lymfogenní metastáza FNAC + exstirpace  biopsie primární ložisko malé SCC orofaryngu a nasofaryngu patrová mandle + kořen jazyka + nosohltan + sinus pyriformis + valecula epiglotica

Biologické chování lokální šíření + krční lymfogenní metastázy submandibulární, submentální, jugulo-digastrické vzdálené metastázy vzácně podrůstání normální sliznice SCC jazyka a mandle infiltrace čelistí (↑ DČ) častá lokoregionální recidiva (R1/R2 …85 %)

Karcinom rtu nejčastější lokalita muži >>> ženy dolní ret (střední třetina) časná diagnóza ↓ lymfogenní metastázy (submentální LU) dobrá prognóza (5leté přežití > 90 %) ! nehojící se léze rtu 2-3 týdny  biopsie !

Karcinom jazyka nejčastější intraorální lokalizace postero-laterální část jazyka pozdní diagnóza (+ spodina DÚ) rychlý růst + pod normální sliznicí perineurální šíření ↑ lymfogenní metastázy (bilaterálně) špatná prognóza

Další lokalizace spodina DÚ – špatná prognóza tvářová sliznice – špatná prognóza tvrdé patro – infiltrace kosti, špatná prognóza gingiva a alveolární sliznice – DČ, špatná prognóza retromolárová krajina – špatná prognóza

Diagnostika klinické vyšetření probatorní biopsie – stanovení diagnózy zobrazovací metody primární ložisko + krční LU ± plíce/játra UZ, CT, MRI, PET-CT ± FNAC lymfatické uzliny ??? sentinelová lymfatická uzlina výsledek = cTNM klasifikace

Mikroskopické vyšetření dlaždicobuněčný karcinom, NOS rohovějící nerohovějící – orofarynx verukózní - ↑ prognóza bazaloidní - ↓ prognóza papilární - ↑ prognóza vřetenobuněčný - ↓ prognóza akantolytický - ↓ prognóza adenoskvamózní - ↓ prognóza ?

Verukózní karcinom varianta SCC; Ackermannův karcinom příznivé biologické chování starší muži; žvýkání tabáku na podkladě (proliferující) verukózní leukoplakie bělavý bradavičnatý exofytický tumor pomalý růst + expanzivní šíření ↑ lokální recidiva ↓ lymfogenní metastázy ! progrese  běžný SCC

Mikroskopické vyšetření typing grading hloubka invaze angioinvaze perineurální šíření vztah k resekčním okrajům extrakapsulární šíření v LU = pTNM klasifikace

Principy léčby multidisciplinární tým stomatologie + ORL + radiodiagnostika + onkologie + patologie chirurgická léčba resekce primární ložiska + krční disekce vyšetření a pTNM klasifikace patologem radioterapie (70 Gy; zevní x brachy-) chemoterapie (cis-platina) biologická léčba (cetuximab)

Prognóza 5leté přežití: stádium I …60 % stádium II …46 % stádium III …36 % stádium IV …23 %

Klinická dif. dg. erozí/ulcerací dlaždicobuněčný karcinom traumatické defekty aphthosis maior pemphigus vulgaris erozivní lichen planus histiocytóza z Langerhansových buněk bisfosfonátová osteonekróza čelisti

HPV-pozitivní vs. HPV-negativní SCC muži >/= ženy (?) 30-50 let (?) sexuální chování orofarynx pokročilý pN stage nerohovějící SCC HPV-negativní muži > ženy 50-70 let kouření + alkohol dutina ústní pokročilý pT stage rohovějící SCC

HPV-pozitivní vs. HPV-negativní SCC CDKN2A (p16) overexprese IHC pozitivní TP53 (p53) inaktivace vE6 IHC fokální HPV-negativní CDKN2A (p16) delece, hypermetylace IHC negativní TP53 (p53) mutace IHC pozitivní

Lepší prognóza HPV+ SCC HPV+ vs. HPV- … 5-year survival Lassen (2009): 62 % vs. 26 % Fischer (2010): 57 % vs. 27 % HPV+ vs. HPV- … 3-year survival Ang (2010): 84 % vs. 57 % HPV+ SCC jsou  chemoradiosenzitivní Různé molekulárně genetické změny Různá aktivita imunitního systému

Keratoakantom nádor kůže  obličej + ret dospělí ? varianta SCC s tendencí ke spontánní regresi cca 4-12 měsíců vznik … 6-12 týdnů kulovitá prominence s centrální vkleslinou s rohovými hmotami

Nádory malých slinných žláz 9-23 % všech nádorů slinných žláz patro + rty (horní) + tvář cca 50 % nádorů MSŽ je maligních benigní nádory pleomorfní adenom, myoepiteliom, bazocelulární adenom, kanalikulární adenom, duktální papilomy maligní nádory mukoepidermoidní karcinom, adenoidně cystický karcinom, polymorfní LG adenokarcinom, kribriformní adenokarcinom jazyka/MSŽ, světlobuněčný adenokarcinom

Benigní mezenchymální nádory fibrom obrovskobuněčný fibrom lipom hemangiom lymfangiom leiomyom nádor z granulárních buněk schwannom, neurofibrom osteom – viz patologie čelistí

Fibrom benigní nádor vazivové tkáně x v DÚ spíše hyperplastická léze při chronické iritaci iritační pseudofibrom + fibrózní epulis nejčastější měkkotkáňové zduření; dospělí kdekoli v DÚ: rty, gingiva, jazyk, tvář, … solitární nebo mnohočetné tuhé uzly kryté normální nebo sekundárně změněnou sliznicí Mi: vazivová tkáň ± metaplastická osifikace + obrovskobuněčný fibrom léčba: excize

Lipom benigní nádor z tukové tkáně méně častý v DÚ měkké žlutavé zduření z tvářového tukového tělesa Mikro: tuková tkáň - zralé adipocyty ± fibrolipom léčba: excize dif. dg.: atypický lipomatózní tumor (ALT)

Hemangiom hamartomy/malformace - děti pravé nádory z vazoformativní tkáně - dospělí predilekce pro HN – kůže obličeje + DÚ (jazyk) lokalizovaná léze x difúzní (naevus flammeus) Sturge-Weberův syndrom + hemangiomatóza mening, epilepsie, mentální defekty modrofialové ploché nebo nodulární léze Mikro: kapilární x kavernózní x smíšený léčba: excize, kryochirurgie, sklerotizace

Pyogenní granulom = lobulární kapilární hemangiom ± zánět exuberantní granulační tkáň ? chronická iritace (hrana zubu, výplň, …) kůže + sliznice (dutina ústní + retní červeň) děti + ženy (gravidita) jazyk + gingiva (epulis) rychlý růst + polypoidní krvácející léze (ulcerace) lokální recidiva možná;  iritační pseudofibrom

Lymfangiom méně častá malformace / pravý nádor 50 % přítomno při narození predilekce pro HN – povrchové x hluboké jazyk (makroglosie), rty, krk (hygroma coli cysticum) bledé průsvitné hladké nebo uzlovité léze Mikro: tenkostěnné cévní prostory s lymfou ± lymfocyty léčba: excize

Nádor z granulárních buněk benigní nádor, Abrikosovův tumor, myoblastický myom histogeneze ?, Schwannovy buňky 50 % oblast hlavy a krku, jazyk 2x častěji ženy, 40-60 let klinicky: nebolestivé zduření 1-2 cm + normální sliznice Mikro: objemnější buňky s granulární eozinofilní cytoplazmou (PAS+, lyzozómy) slizniční změny (30 %) – pseudoepiteliomatózní hyperplázie – dif. dg.: SCC léčba: exstirpace

Schwannom benigní nádor PNS – pouze Schwannovy buňky = neurilemom, neurinom vzácnější v DÚ, jazyk nebolestivé zduření ~ fibrom Mikro: Antoni A – vřetenité bb. s protaženými jádry, někdy sešikování jader (Verocayova tělíska) Antoni B – neuspořádané myxoidní partie léčba: excize

Neurofibrom benigní nádor PNS – Schwannovy bb. + perineurální bb. + fibroblasty vzácnější v DÚ nebolestivé zduření ~ fibrom součást neurofibromatózy Mikro: vřetenité bb. + kolagenní vlákna ± žírné bb. léčba: excize

Ektomezenchymální chondromyxoidní tumor vzácný benigní nádor (40 případů) nebolestivé zduření na hřbetě přední části jazyka Mikro: kulaté či polygonální bb. v myxoidním stromatu léčba: exstirpace

Maligní mezenchymální nádory Fibrosarkom Liposarkom (ALT) Kaposiho sarkom Leiomyosarkom Rhabdomyosarkom

Maligní mezenchymální nádory relativně vzácné rhabdomyosarkom + Kaposiho sarkom jakýkoli věk rychlý destruktivní růst + hematogenní metastázy

Low-grade myofibroblastický sarkom „intermediární (vzácně metastazující)“ dospělí predilekce pro oblast hlavy a krku + jazyk klinicky: nebolestivé zduření ! lokální recidiva !

Maligní lymfomy 2. nejčastější zhoubné nádory hlavy a krku 3-5 % zhoubných nádorů DÚ Waldayerův okruh + sliznice DÚ CAVE HIV+ pts. patrové mandle + patro + gingiva + jazyk rychle rostoucí zduření kryté intaktní sliznicí + krční lymfatické uzliny !

Maligní lymfomy difúzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) lymfom z buněk plášťové zóny (MCL) folikulární lymfom (FL) MALT lymfom (MZL) Burkittův lymfom (BL) extranodální NK/T buněčný lymfom, nazální typ myeloidní sarkom

Metastázy gingiva + jazyk karcinom prsu, plic, ledvin, prostaty

Nepravé nádory granuloma fissuratum papilární hyperplázie patrové sliznice epulis

Granuloma fissuratum = epulis fissuratum, protézou indukovaná hyperplázie špatně padnoucí protéza  mírný pohyb bolest  dekubitus  hojení  nebolestivá slizniční duplikatura Mikro: zmnožení vazivové tkáně ± zánět léčba: excize

Papilární hyperplázie patra papilární/nodulární hyperplázie patrové sliznice palatinální papilomatóza starší pts., imunosuprese (HIV+) pod protézami (špatně padnoucí, ↓ hygiena, noc) ± trauma, infekce (Candida) asymptomatická léze tvrdého patra Mikro: cévnatá vazivová tkáň ± zánět + hyperplázie epitelu

Epulidy = solitární zduření na gingivě x hyperplázie gingivy epi + ulon … na dásni ? chronická iritace frontální úsek chrupu + vestibulární strana široce přisedlé, z oblasti mezizubní papily povrch normální x exulcerovaný léčba: excize důležité je mikroskopické vyšetření !!! !!! dif. dg.: maligní nádor !!!

Epulidy epulis „granulomatosa“, „hemangiomatosa“ ~ granulační tkáň, pyogenní granulom epulis fibromatosa ~ (pseudo)fibrom epulis gigantocellularis epulis congenita epulis gravidarum ~ pyogenní granulom

Epulis gigantocellularis = obrovskobuněčná epulis = periferní obrovskobuněčný granulom méně častá hyperplastická (?) léze, ↑ ženy marginální gingiva zubů před stálými moláry měkká modrofialová afekce Mikro: cévnatá vazivová tkáň + krvácení + obrovské mnohojaderné bb. ~ osteoklasty riziko lokální recidivy (10 %) velmi vzácně projev hyperparatyreózy

Epulis congenita = kongenitální epulis z granulárních buněk vzácná léze nejasného původu přítomna při narození měkké zduření na alveolární sliznici (maxila) 10x častější u dívek ! může způsobit poruchu dýchání ! Mikro: ~ nádor z granulárních buněk (ale odlišná IHC), velké buňky s granulární cytoplazmou; není pseudoepiteliomatózní hyperplázie epitelu léčba: excize, spontánní regrese

Orální pigmentace endogenní melanin hematogenní pigmenty exogenní

Melaninové pigmentace rasově podmíněná pigmentace melanotická makula (slizniční melanóza) kuřácká melanóza melanocytární (pigmentový) névus maligní melanom Peutz-Jeghersův syndrom Addisonova choroba

Rasově podmíněná pigmentace nejčastější typ orální pigmentace Afričané, Asiaté (východní), Hispánci gingiva NE vestibulární plocha rtu + sekundární pigmentace jiných lézí (lichen) ± kosmetický problém

Melanotická makula drobné ploché pigmentované skvrny rty (mizí s věkem) + sliznice DÚ (patro, gingiva) náhle vzniklé ploché skvrny Mi: zmnožení melaninu v bazální zóně epitelu + inkontinence pigmentu subepiteliálně + Peutz-Jeghersův syndrom orální melanoakantom proliferace melanocytů a keratinocytů

Kuřácká melanóza stimulace melanocytů složkami kouře pigmentace na tvářích, dásních a patře stop kouření - může vymizet ~ měsíce

Melanocytární névus stejná problematika jako kůže patro + gingiva névové buňky junkční ± možná progrese do melanomu intramukozální smíšený + modrý névus

Maligní melanom vzácný nádor v DÚ (0,5 % zhoubných nádorů DÚ) etiologie neznámá pigmentovaný x nepigmentovaný nádor 40-60 let patro Mikro: atypické melanocyty prognóza špatná

Celkové choroby Peutz-Jeghersův syndrom cirkumorální pigmentace + rty + DÚ hamartomatózní polypy střeva riziko kolorektálního karcinomu Addisonova choroba ↑ MSH – ↑ melanin genitál + bradavky DÚ – šedočerné grafitové skvrny – tvář, jazyk, dáseň

Hematogenní pigmentace krvácení hemochromatóza šedomodrá pigmentace patra a tváří – hemosiderin

Exogenní pigmenty amalgámová tetováž otrava těžkými kovy (Pb, Bi, Ag, As, Au) léky (hormony, kontracepce, platina) grafit (tužka, děti)

Amalgámová tetováž fragmenty amalgámu poblíž zubních oblouků ~ 5 mm, tmavě modrá až černá ložiska Mi: hnědočerná depozita podél kolagenních vláken a v okolí cév ± zánět, granulomatózní reakce léčba: excize

Klinická diferenciální diagnostika erytroplakie (erytroplázie) hemangiom Kaposiho sarkom teleangiektázie, varixy jazyka pyogenní granulom obrovskobuněčná epulis mapovitý jazyk glositis rhomboica mediana erytematózní kandidóza