Hypolipidemika Mgr. Lucie Rozkydalová Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav Farmakologie LF HK UK

Hypolipidemika lipidy v krevní plazmě v krevní plazmě se vyskytují cholesterol, triacylglyceridy, fosfolipidy, volné mastné kyseliny jsou transportovány formou lipoproteinů jádro – hydrofóbní (nepolární) lipidy → esterifikovaný cholesterol a triacylglyceridy obal – hydrofilní (polární) lipidy → cholesterol a fosfolipidy převzato z www.vydavatelstvi.vscht.cz

Hypolipidemika hyperlipoproteinémie posuzují se hladiny cholesterolu, LDL, HDL a poměru LDL/HDL (aterogenní index) celkový cholesterol 5-6,5 mmol/L LDL < 3 mmol/L HDL >1,5 mmol/L špatný poměr LDL/HDL, ale celkové cholesterol v normě → dyslipidémie zvýšené kardiovaskulární riziko (endotelová dysfunkce, ateroskleróza, ICHS, AIM…) rozlišujeme primární a sekundární (způsobené jiným onemocněním) k rozvoji hyperlipoproteinémií vede i špatný životní styl (např.: zvýšený přísun nevhodných tuků, málo pohybu,..)

Hypolipidemika klasifikace hyperlipoproteinémií Ty p ↑ lipoprotei n ↑ lipid Klasifikace Vztah k ICHS I Chylomikron y TAG Deficience LPL → Familiární hypertriacylglycerolémie Žádný IIa LDL Cholesterol Defekt LDL-receptoru → Familiární hypercholesterolémie ↑ IIb LDL + VLDL Chol + TAG Familiární / kombinovaná hyperlipoproteinémie III Β-VLDL Familiární dysbetalipoproteinémie IV VLDL Familiární hypertriacylglycerolémie V VLDl + chylomikron y Smíšená hypertriacylglycerolémie ↑ ?

Hypolipidemika potencionální příčiny sekundární HLP převzato z Katzung‘s Pharmacology

Hypolipidemika základní krevní lipoproteiny chylomikrony VLDL (= very low density lipoproteins) IDL (= intermediate density lipoproteins) LDL (= low density lipoproteins) HDL (= high density lipoproteins)

Hypolipidemika chylomikrony jsou to lipoproteiny s nejmenší hustotou (nižší relativní obsah bílkovin a vyšší obsah lipidů) jsou tvořeny v tenkém střevě → transportují TAG do tkání lymfou se dostávají přímo do systémové cirkulace, čímž obcházejí játra účinkem lipoproteinové lipázy jsou TAG v tkáních uvolňovány a vzniká chylomikronový zbytek (remnant), který je bohatý na cholesterol z potravy je vychytáván v játrech a biodegradován lysozomálními enzymy

Hypolipidemika VLDL & IDL VLDL (= very low density lipoproteins) jsou syntetizovány v játrech (obsahují především TAG) z jater jsou TAG transportovány na periferii a hydrolyzovány lipoproteinovou lipázou IDL (= intermediate density lipoproteins) jsou konečným produktem degradace VLDL (obsahují hlavně cholesterol) jsou vychytávány játry nebo konvertovány na LDL jaterní lipázou

Hypolipidemika LDL (= low density lipoproteins) významné pro vznik a rozvoj aterosklerózy (hlavně podtyp LDL-3) vznikají přímo v krevním řečišti z VLDL (pomocí HDL) přenášejí hlavně estery cholesterolu do buněk periferie a do jater jako stavební prvky biomembrán a k syntéze steroidů jsou vychytávány z oběhu vazbou na specifický LDL- receptor (endocytózou) v játrech i extrahepatálních buňkách deficience LDL-receptoru → familiární hypercholesterolemie

Hypolipidemika HDL (= high density lipoproteins) mají protektivní antiaterogenní efeket prekurzory HDL jsou tvořeny v játrech a v oběhu konvertovány na HDL mají významnou roli v metabolismu chylomiker a VLDL na periferii váží volný cholesterol → esterifikace a přenos do jater pomocí nízkodenzitní částice důležité jsou enzymy LCAT (lecithin—cholesterol acyltransferase, esterifikace volného cholesterolu) a CETP (cholesterylester transfer protein, přenost esterifikovaného cholesterolu na VLDL a IDL)

Hypolipidemika metabolismus lipoproteinů

Hypolipidemika rozdělení hypolipidemik léčiva snižující plazmatický cholesterol léčiva snižují intestinální (re)absorpci ŽK/cholesterolu iontoměniče a ezetimib léčiva inhibující syntézu cholesterolu a VLDL statiny léčiva zvyšující clearance cholesterolu probukol (dnes nepoužíván) léčiva snižující plazmatické triacylglyceridy léčiva ovlivňující syntézu VLDL léčiva ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů fibráty

Hypolipidemika iontoměniče (pryskyřice) jsou to syntetické pryskyřice, které ve střevním lumen vážou žlučové kyseliny → snížený návrat ŽK do jater zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu → aktivace 7-α-hydroxylázy zvýšené vychytávání LDL játry → up-regulace LDL – receptoru mobilizace cholesterolu z tkání a jeho odstranění z krkve zástupci → cholestyramin, colestipol a colesevelam používají se ke snížení plazmatických hladin cholesterolu možné kombinace se statiny, fibráty a kys.nikotinovou možno použít také při obstrukci žlučových cest pro snížení koncentrace ŽK (pruritus)

Hypolipidemika iontoměniče (pryskyřice) nevstřebávají se a ani se nemetabolizují → možné použít k léčbě dětí a žen ve fertilním věku nežádoucí účinky jsou velmi časté a komplikují léčbu (hlavně spolupráci s pacientem) zácpa, nadýmání, malabsorpce vitaminu K, suchá olupující se kůže nejnižší NÚ má colesevelam interagují se současně podanými léčivy → snižují jejich biologickou dostupnost

Hypolipidemika ezetimib je inhibitorem střevní absorpce všech sterolů (fyto- i cholesterolu) → snížený přístup cholesterolu do jater → snižuje LDL (základní účinek) synergie se statiny → v kombinaci s nimi snižuje LDL až o 25% je dobře absorbován a hned ve střevě konjugován s kys. glukuronovou (enterohepatální oběh), má dlouhý biologický poločas (22h) nežádoucí účinky bolesti hlavy a GIT dyskomfort potencionálně karcinogenní (riziko do budoucnosti) nelze kombinovat s pryskyřicemi

Hypolipidemika statiny jsou to kompetitivní inhibitory HMG-CoA- reduktázy → nedostatek cholesterolu v hepatocytech → zvýšení syntézy LDL – receptorů v játrech → zvýšení vychytávání cholesterolu játry zástupci → simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin (vylučován i ledvinami) a rosuvastatin podléhají výraznému first-pass efektu na úrovni jaterního metabolismu interagují s CYP3A4 a 2C9 (pouze novější) inhibicí CYP3A4 (např. ketokonazol, makrolidy) dochází ke kumulaci a projevům toxicity simvastatin je metabolizován pouze CYP3A4 – pozor na interakce

Hypolipidemika statiny

Hypolipidemika statiny současné indikace léky 1. volby u hyperlipoproteinémií se zvýšeným LDL v kombinaci s iontoměniči pokles LDL až o 60% v kombinaci s ezetimibem pokled LDL až o 25% (lepší snášenlivost) kontraindikovány během těhotenství, kojení a u dětí (omezené zkušenosti) vykazují i pleiotropní (extralipidové) účinky → zlepšují endoteliální dysfunkce antiagregační působení blokáda proliferace endotelových hladkosvalových buněk

Hypolipidemika statiny nežádoucí účinky vzestup aktivity aminotransferáz a keratinkinázy → nutné monitorovat !!! riziko vzniku lehkého DM 2.typu u 9% pacientů je nevýznamné v porovnání s benefity myozitidy kosterních svalů (u cca 0,5%) závisí na dávce a kumulaci léčiva v organismu → může až k rhabdomyolýze a selhání ledvin pozor na kombinace s inhibitory CYP3A4, které vedou ke kumulaci statinů kombinace statinů a fibrátů jsou časté, je však nutné zvážit rizika

Hypolipidemika látky zvyšující clearence cholesterolu neregistrovaný zástupce probukol (od 2009) vytváří strukturně pozměněný LDL, který je z oběhu odstraňován rychleji než normální LDL (snižuje koncentraci o 15-20%) brání vzniku oxidovaných LDL (=antioxidant) a tím vzniku pěnových buňěk snižuje také koncentraci kardioprotektivního HDL je vysoce liposolubilní → eliminuje se i několik týdnů po ukončení léčby mezi NÚ patří bolesti hlavy, GIT potíže a závratě

Hypolipidemika léčiva snižující plazmatické koncentrace TAG normální plazmatické koncetrace TAG jsou do 2mmol/l u vysokých koncentrací TAG hrozí riziko pankreatidy u středně vysokých koncentraci (s HDL pod 1mmol/l) hrozí riziko rozvoje aterosklerózy léčiva ovlivňující syntézu VLDL kyselina nikotinová a její deriváty (viz výše) léčiva ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů fibráty

Hypolipidemika fibráty jsou to agonisté PPARα – receptorů (peroxisome proliferator-activator receptor) zvyšují expresi a aktivitu lipoproteinové lipázy a zvyšují β-oxidaci MK v játrech (omezení syntézy TAG a VLDL) snižující syntézu VLDL v játrech a zvyšující jeho katabolismus zvýšená syntéza apolipoproteinů A-I a A-II (kofaktorem LCAT a součástí HDL) → zvýšení HDL snížená syntéza apolipoproteinu C-III rcp (inhibuje lipoproteinovou lipázu a uptake TAG)

Hypolipidemika fibráty používají se u všech dyslipoproteinémií (zejména u těch s vysokým VLDL) kromě familiární hypertriglyceridémie (deficience lipoproteinové lipázy) častá kombinace se statiny zástupci → fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát, (gemfibrozil a clofibrát – již nejsou v klinické praxi) dobře se absorbují a podléhají enterohepatální cirkulaci vylučují se hlavně ledvinami u klinicky používaných jsou NÚ minimální nauzea, zvracení, kožní vyrážky, riziko vzniku žlučových kamenů velmi vzácně myopatie až rhabdomyolýza, arytmie

Hypolipidemika příklady farmakoterapie dyslipoproteinémií spojení nefarmakologického přístupu a farmakoterapie monoterapie je nahrazována synergicky působící kombinovanou terapií primární hypertriglyceridémie zvýšený přívod omega – 3 – vícenenasycených kyselin fibráty a kyselina nikotinová primární hypercholesterolémie iontoměniče, statiny a kyslina nikotinová nedostatek HDL kyselina nikotinová přímo zvyšuje hladiny HDL sekundární hyperlipoproteinémie léčba příčiny + symptomaticky podle nálezu v krvi

Hypolipidemika nová léčiva v léčbě hypercholesterolémie inhibitory CETP (= cholesteryl estertranfer protein) CETP transportuje estery cholesterolu z HDL do LDL a VLDL inhibice vede ke zvýšení HDL a snížení LDL a VLDL nejsou zatím registrována (2012) Torcetrapib (Pfizer) 2006 Stažen ze 3.fáze klinických zkoušek (v kombinaci s atorvastatinem zvyšoval mortalitu o 60 %v porovnání se samotným atorvastatinem) Anacetrapib (Merck) zatím ve 3. fázi zkoušení - studie DEFINE ukončení 2012 (1600 pac.), REVEAL ukončení 2017 (30 000 pac.) Výsledky z DEFINE nepotvrzené kardiovaskulární riziko (málo pacientú) potvrzena účinnost 100 mg dávky → snížení LDL a lipoproteinu (a) o 40 % a zvýšení HDL o 140 %

Hypolipidemika nová léčiva v léčbě hypercholesterolémie inhibitory PCSK9 (= proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) – zástupci evolocumab, bococizumab a alirocumab jedná se o monoklonální protilátky proti proteinu PCSK9 (podávají se subkutánně!) PCSK9 inhibitory blokují vazbu mezi PCSK9 a LDL - receptory a snižují tak koncentraci LDL cholesterolu stimulováním schopnosti jaterní tkáně vychytávat jej z krve. PCSK9 je protein, který přímo ovlivňuje degradaci a následnou recyklaci receptoru pro LDL cholesterol  snižují LDL cholesterol na hodnoty, kterých je statiny nemožné dosáhnout → redukují kardiovaskulární riziko podle EMA schváleny pro tři okruhy pacientů familiární hypercholesterolémie pacienti, u kterých se ani při maximálních dávkách stávajících léčiv nedaří dosáhnout cílových hodnot u pacientů netolerujících statiny (hepatoxicita, myopatie)

Hypolipidemika nová léčiva v léčbě hypercholesterolémie inhibitory MTTP (= microsomal tryglicerid transfer protein) – lomitapid inhibice MTTP vede ke snížení sekrece lipoproteinů použití v kombinové terapii u primární hypercholesterolemie u homozygotů nežádoucí účinky → zvyšuje aminotrasferázy (hepatotoxicita) a inhibuje CYP450 Převzato z Reiner, Ž. (2015) Management of patients with familial hypercholesterolaemia Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2015.92

Hypolipidemika nová léčiva v léčbě hypercholesterolémie alipogen tiparvovec gen pro lidskou lipoproteinovou lipázu navázaný na adenovirus indikován při familiárním deficitu lipoproteinové lipázy