Možnosti ovlivnění nefrotoxicity protinádorové léčby Lukáš Kielberger Interní klinika FN Plzeň kielbergerl@fnplzen.cz

Klinické situace v onko - nefrologii Tumor vs. preexistující chronické onemocnění ledvin Nefrotoxicita podané terapie Objemová deplece Sepse Ztráta funkční renální tkáně (nefrektomie) Paraneoplastické nefropatie Tumor lysis syndrome Elektrolytové poruchy Obstrukční nefropatie v souvislosti s nádorem či ozářením Postižení ledvin při myelomu Modifikace léčby u nemocných s chronickým onemocněním ledvin či na náhradě funkce ledvin

pacient s dysfunkcí ledvin léčený cytostatiky orgánová a tkáňová toxicita nefrotoxicita retence léčiva při sníženém vylučování

Prevalence chronického onemocnění ledvin v onkologické populaci Launay-Vacher V, ESMO Open 2016

Posouzení renální funkce Metody výpočtu ze střádané moči obsolentní Kalkulovaný odhad glomerulární filtrace na základě koncentrace sérových markerů (kreatinin, cystatin C), věku, rasy a pohlaví Výsledek kalkulován na tělesnou plochu 1,73 m2 U statnějších jedinců nutný přepočet: GFR x BSA/1,73 Předpokladem jsou stabilní hodnoty sérových markerů Inker LA, NEJM 2012

Posouzení renální funkce Muž, 55 let Výška 195 cm, hmotnost 123 kg S-kreatinin 128 umol/l Přepočet na tělesnou plochu 2,54 m2 0,89x2,54/1,73 = 1,31 ml/s Mírně snížená GFR Chronické onemocnění ledvin

Akutní poškození ledvin Definováno jako vzestup s-kreatininu o >26,5 umol/l či na 1,5 násobek oproti bazální hodnotě, či jako pokles diurézy < 0,5 ml/kg/hod po dobu 6 hodin Incidence 25,8% v onkologické populaci Riziko souvisí s typem nádoru (ledviny, myelom, játra), věkem komorbiditami, preexistujícím onemocněním ledvin Příčiny Prerenální Subrenální Intrarenální (infiltrace ledvin, tumorlýza, část nefropatie, toxické poškození nefronu) Radikální nefrektomie zvyšuje riziko AKI o 33,7%, parciální nefrektomie jen o 7%, incidence AKI u onkologickým nemocných v Dánském registru 25,8% Christiansen CF, Eur J Intern Med. 2011

Akutní poškození ledvin Přístup Zhodnocení stavu volémie, zajištění adekvátní hydratace Vyloučení subrenálního bloku – obstrukce u hypovolemického nemocného nemusí být jednoznačně vyjádřená – vyžaduje opakování vyšetření Vyšetření moči Odstranění vyvolávajícího faktoru, pokud je známý Dialýza? – není důvod odepírat dialýzu onkologickým nemocným

Jak identifikovat rizikového pacienta? Anamnéza – dlouhodobá anamnéza hypertenze, diabetu, odstraněná renální masa, patologie v močovém sedimentu, jiné chronické onemocnění ledvin Proteinurické onemocnění Vyšetření poměru protein/kreatinin z jednorázového odběru moči Norma do 15 mg/mmol >350 mg/mmol odpovídá nefrotické proteinurii Výsledek /100 přibližně odpovídá odpadu proteinu za 24 hodin v gramech

Mechanismy nefrotoxicty Hypertenze Porucha koncentrace moči Trombotická mikroangiopatie Proteinurie, nefrotický syndrom Elektrolytové poruchy Tubulointersticiální inflamace Perazella MA, CJASN 2012

Tubulární poškození Přímé poškození tubulárních buněk - funkční porucha → buněčná smrt → tubulointersticiální zánět Platina, ifosfamid, pemetrexed, mithramycin, imatinib, zolendronát Nepřímé poškození – krystaly (methotrexát) Fukční porucha Hypomagnesémie (cisplatina, EGFR inhibitory) Hypofosfatémie (imatinib, ifosfamid) Fanconiho syndrom (cisplatina, ifosfamid, pemetrexed) Nefrogenní diabetes insipidus (cisplatina, ifosfamid, pemetrexed) Light microscopic examination of a renal biopsy sample from case 1’s patient showed diffuse moderate interstitial infiltration of lymphocytes with tubulitis, mild interstitial fibrosis, and mild arteriolar sclerosis (a). Light microscopic examination of the biopsy from case 2’s patient showed diffuse mild interstitial infiltration of lymphocytes, vacuolar degeneration in the proximal tubules, mild interstitial fibrosis, and moderate arteriolar sclerosis (b). Periodic acid-Schiff staining (×400). Sasaki T. Int J Surg Case Rep. 2016

Chemoterapií indukovaná trombotická mikroangiopatie (TMA) Klinický nález Trombocytopenie Mikroangiopatická hemolytická anémie (schistocyty, bilirubin, LD, haptoglobin, negativní Coombsův test) Poškození ledvin (vč. erytrocyturie, proteinurie) Diff dg vyloučení TTP (ADAMTS13), hemolyticko uremického syndromu Gemcitabin (1%), mitomycin C, vinkristin, cisplatina, oxaliplatina, antiangiogenní preparáty (bevacizumab, sunitinib, sorafenib…), interferon, sirolimus Zprostředkovaná Přímým poškozením endotelu (závislé na dávce) Imunitně asociovaná (drug dependent antibodies) Přístup Přerušení léčby + podpůrná opatření Reparace může být zdlouhavá Plazmaferéza není indikovaná (sporné výsledky pouze při TMA po mitomycinu) Substituce trombocytů jen při krvácivé komplikaci U mitomycinu C výskyt závislý na kumulativní dávce – v sérii s kumulativní dávkou nad 80mg/m2 incidence 30%

Poškození podocytů B-raf inhibitory, interferon, pamidronát, VEGF cílená léčba Manifestace proteinurií, s přechodem do nefrotického syndromu, event. TMA – při současném poškození endotelu Mikroskopicky obraz minimálních změn až FSGS Přístup Přerušení léčby

Cisplatina Hlavní mechanismy nefrotoxicity Tubulární toxicita Vazokonstrikce na úrovni mikrocirkulace Proinflamatorní efekt Trombotická mikroangiopatie (při současné léčbě s bleomycinem, gemcitabinem) Před zavedením hydratačních protokolů toxicita u více než 50% Dagher et al. JASN 2003 Potentní toxin v nízkochloridovém prostředí. V Uptake hrají roli bazolaterální tubulární transportery OCT 2. Krátce po aplikaci je redukován průtok krve ledvinami

Dlouhodobé důsledky léčby cisplatinou Latcha S, CJASN 2016

Cisplatina Adekvátní hydratace (FR + suplementace Mg, v našem prostředí balancované roztoky – PlasmaLyte) Cílová diuréza 3-4litry/24 hod* Diuretika pouze v případě objemového přetížení Substituce magnesia při baseline hladině <0,6 mmol/l Minimalizace nefrotoxických inzultů (aminoglykosidy, NSAIDs, kontrast…ACEi/ARB?? Při obavách z renálního poškození zvažovat ostatní platinové deriváty Amifostin – sporný efekt u vysokých dávek cisplatiny, má nežádoucí účinky, Acetylcystein možná – alespoň nic nezkazí. Karboplatina – nefrotoxicita nejčastěji manifestována pouze tubulární poruchou – hypomagnesémií). *Launay-Vacher V, Cancer Chemother Pharmacol. 2008

Chemoprotekce u léčby cisplatinou

Ifosfamid Podkladem nefrotoxicity je přímé poškození tubulů chloroacetaldehydem Manifestace Akutní poškození funkce ledvin Hypofosfatémie Fanconiho syndrom Hypokalémie při ztrátách draslíku Renální tubulární acidóza (proximální i distální) Polyurie (nefrogenní diabetes indipidus) Profylaxe Mesnou či N-acetylcysteinem nemá prokázanou účinnost ve smyslu prevence poškození ledvin Efektivní prevence je snaha o minimalizaci celkové dávky Profylaktické opatření se týká klinického set-upu, u zvířat účinnost prokázána byla

Chemoterapie u dialyzovaných Spojena s medicínským nihilismem Absolutní nedostatek RCT Dávkování založeno na kinetických modelech Vyžaduje pečlivé sledování non renálních NÚ Velmi omezená klinická zkušenost Ze zkušenosti vyplývá pečlivější nutnost sledování. Patofyziologicky se uplatňuje interakce léčiv a jejich metabolitů vs. uremické toxiny.

CHT protokoly u dialyzovaných Janus N et al. Ann Oncol 2010

léčivo nefrotoxicita Redukce dávky při CKD Léčba v dialýze Fluoruracil - Není nutná Bez redukce dávky, podání po dialýze Cisplatina + Nedoporučuje se. Při nezbytném podání při GFR 10 - 50 ml/min: 75% dávky; GFR <10 ml/min: 50% dávky 50 % dávky, podat po dialýze Carboplatina GFR 41-59 ml/min: 250 mg/m2 GFR 16-40 ml/min: 200 mg/m2 Calvert formula: dávka v mg= cílová AUC x (GFR v ml/min + 25) Dávka v mg = cílová AUC x 25; Podat 12-24 hod před dialýzou Oxaliplatina GFR > 30 ml/min bez úpravy dávky U GFR < 30 ml/min nedoporučuje se Kontraindikováno při nedostatku zkušenosti Gemcitabin Podat 6-12 hodin před dialýzou Topotecan GFR >50 ml/min: 75% dávky GFR 10 - 50 ml/min: 50% dávky Nedostatek dat Irinotecan Nevyžaduje redukci, jednorázové dávky >125 mg/m2 spojeny s vyšším výskytem NÚ (Czock D. Ann Pharmacother. 2009) Nedoporučuje se Antracykliny Není nutná úprava dávky Bez nutnosti úpravy dávky, podávat po dialýze Taxany Bez nutnosti úpravy dávky, podání možné před i po dialýze Vinca alkaloidy + (SIADH) Redukce o 20-30%, podání po dialýze Mitomycin C Nedoporučuje se. Kumulativní dávka <40 mg/m2 zvyšuje riziko TMA Pemetrexed Při GFR < 0,75 ml/s nepoužívat. Nepodávat NSAID Ifosfamid GFR <10 ml/min: 75% dávky Bez další suplementace Cyklofosfamid (i.v) +/- 75% dávky, podat po dialýze Metotrexát GFR <10 ml/min: nepodávat 25% dávky, podat po dialýze Taxany jsou nedialyzovatelné

Take home message Vysoké procento onkologicky nemocných je v riziku renálních komplikací Racionální přístup zahrnuje zhodnocení renální funkce, volbu šetrného léčebného schématu a současné minimalizace ostatních nefrotoxických inzultů Dominantní tubulární toxiny jsou ifosfamid a cisplatina Při nejasném zhoršení funkce ledvin pátrat po TMA Při léčbě nemocných s chronickým onemocněním ledvin vždy pečlivě sledovat i ostatní toxické projevy Adekvátní hydratace je zásadní

Děkuji za pozornost