LČ používaná k léčbě diatebes mellitus

Fyziologie Petznick A. Insulin Management of Type 2 Diabetes Mellitus. AAFP 2011 Vol. 84 No. 2

Aminokyseliny – např. leucin, arginin Hormony Regulace sekrece insulinu Tenké střevo Natrávená potrava Krevní řečiště Aminokyseliny Glukóza Masné kyseliny GIT hormony Sulfonylureové l. Parasymatická inervace M-receptory D buň. Aminokyseliny – např. leucin, arginin Hormony GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) Glukagon Cholecystokinin Gastrin B buň. L. Ostrůvky pankreatu Sympatická inervace + adrenaline α2-receptory β2-receptory A buň. + Amylin Glukagon Insulin (according to Rang HP, Dale MM et al.: Pharmacology, 2007)

Dvoufázová odpověď na zvýšenou koncentraci glukózy vylučování insulinu je řízeno především koncentrací glukózy v krvi ale i hormony, autonomními mediátory aj. počáteční fáze uvolnění zásobního hormonu ze sekrečních granulí pomalejší fáze zčásti pokračující uvolnění z granulí, především syntéza de novo (1 hod) první fáze chybí u DM2 a obě u DM1 faktory snižující uvolnění insulinu z pankreatu: somatostatin (působení na α- a ß-buňky) stimulace sympatiku (adrenalin přes α2- receptory)

prediabetes/diabetes Type 2 Fig. 1. Schematic diagram of two-phase release of insulin in response to a constant glucose infusion glucose prediabetes/diabetes Type 2 Arb. units Basal level Type 1 normal Type 1 early phase late phase permitted

Diabetes mellitus multifaktoriální onemocnění s výraznou genetickou komponentou, Absolutní/relativní nedostatek insulinu charakterizován hyperglykémií a nedostatkem glukózy intracelulárně 7,0 mmol/l nalačno a 11,1 mmol/l 2 hod po jídle Hraniční koncentrace plasmatické glukózy „hladovění uprostřed nadbytku“ - porucha intermediárního metabolismu Hlavní typy: Typ I – insulin dependentní DM Type II – insulin-non dependentní DM Další typy: Maturity-onset DM of the young (MODY) Gestační diabetes… Glukose tolerance test (oGTT, glykémie 2h po podání 75 g glukózy) > 11.1 mmol/l diabetes mellitus

Typ l (IDDM, insulin-dependent diabetes mellitus) 5-10% pacientů s nově diagnostikovaným DM absolutní nedostatek insulinu léze B-buněk Langerhansových ostrůvků obvykle vyvolána autoimunitním onemocněním infiltrace ostrůvků T-lymfocyty prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a insulinu polyurie, polydipsie, úbytek hmotnosti Komplikace Akutní - ketoacidóza Chronické Periferní neuropatie Mikroangiopatie (nefropatie, retinopatie) Makroangiopatie (akcelerace atherogeneze, což vede k ICHS, cerebrální ischemie, ICHDK…) Pri nedostatku glukozy je energie ziskavana z MK – hromadi se AcetylCoA ktery je v anearobnich podminkach nasledne premenovan na ketoglutarat a acetoacetat - acidoza

Insulin regimens a) Standard b) Intensified Insulin formulations

Type I DM - Farmakoterapie Nutná terapie insulinem CÍL - udržet koncentrace glukózy tak blízko normální fyziologické úrovni jak jen to je možné Vyhnout se kolísání koncentrací insulinu/glykémie Nutnost dodržovat specialní dietu a pravidelný rytmus Význam compliance! Standardní režim – 2x denně Intenzivní režim – 3x a více denně Často se užívá kombinace: krátkodobě účinkujícího insulinu - nahrazuje postprandialní sekreci insulinu dlouhodobě účinkujícího preparátu - bazální sekrece, působí na glukózu uvolněnou játry Monitorování terapie: stanovení aktuální glykémie (self-monitoring!) stanovení glykovaného hemoglobinu

Diet plus sulfonyl-urea Multiple injections of insulin Duration of non-insulin-dependent (type 2) diabetes mellitus, sufficiency of endogenous insulin, and recommended sequence of therapy Impaired glucose tolerance Normal Type II diabetes 0 – 5 years 5 – 15 years More than 15 years Relative ability to secrete insulin No treatment Diet Diet plus sulfonyl-urea Combina-tion therapy Multiple injections of insulin Increasing severity of disease (according to Lippincott´s Pharmacology, 2006)

Typ ll (NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus) nástup v dospělosti relativní nedostatek insulinu hladiny insulinu můžou být normální, pod- nebo nadnormální, Insulinová rezistence cílové orgány vykazují vůči insulinu sníženou citlivost způsobeno nižším počtem insulinových receptorů?? často nadváha (následek genetické dispozice) Symptomy méně akutní/závažné než u DM I. Např. těžší formy ketoacidózy se vyskytují zřídka

Typ II DM (NIDDM) Farmakoterapie Dieta + snížení tělesné hmotnosti + PAD Normalizace glykémie méně agresivně Nemocný má již DM často několik let + vyšší věk často současně i léčba metabolického syndromu insulin spíše jen ve specifických situacích např.: Akutní komplikace (stress, infekce, operace, IM atd.) Zhoršení DM navzdory intenzivní kombinační léčbě perorálními antidiabetiky Časem dochází také k destrukci beta buněk

Faktory vzniku NIDDM Genetické defekty Onemocnění mutace glukokinasy, mutace mitochondriálního přenašeče, aj.) Onemocnění při pankreatitidě Zvýšená sekrece hormonů: Somatotropin Gestageny Hormony štítné žlázy Glukagon glukokortikoidy (při Cushingově chorobě, stresu – steroidní diabetes)

Porovnání diabetu Typu 1 a Typu 2 (Insulin-dependentní diabetes) Typ 2 (Non-insulin- dependentní diabetes) dětství nebo puberta Často podvyživený 10 až 20 procent diagnostikovaných diabetiků Mírná/střední Léze B buněk, eliminující produkci insulinu Věk v čase vzniku Výživový stav v čase vzniku Prevalence Genetická predispozice Defekt nebo deficit Mnohdy ve věku nad 35 let Obvykle přítomná obezita 80 až 90 procent diagnostikovaných diabetiků Velmi výrazná Neschopnost B buněk produkovat přiměřené množství insulinu; insulinová rezistence; jiné poruchy

LČ používaná u diabetu LČ při diabetu l. typu Insulin LČ při diabetu ll. Typu - PAD Deriváty sulfonylmočoviny Meglitinidy Biguanidy Thiazolidindiony Inkretiny Inhibitory α-glukosidázy

Insulin lidský insulin – 2 peptidové řetězce A (21 AMK) a B (30 AMK), spojené 2 disulfidickými můstky silně elektronegativní vazba na positivně nabité proteiny v cirkulaci a insulinové receptory na membráně buňky)

Syntéza insulinu preproinsulin → proinsulin → insulin a C-peptid (ukazatel endogenní sekrece insulinu) uvolnění insulinu z B-buněk pankreatu každých 15 -30 min

Uvolnění insulinu z B-buněk pankreatu řízeno především koncentrací glukózy a) vstup glukózy do B-buněk transportérem Glut-2 b) metabolizace glukózy glukokinázou (rate limiting enzym) c) zvýšení koncentrace ATP v buňce d) uzavření ATP-senzitivních draslíkových kanálů e) depolarizace a otevření napěťově řízených Ca2+ kanálů f) degranulace B-buněk a uvolnění insulinu do extracelulárního prostoru

http://www. mun. ca/biology/desmid/brian/BIOL2060/BIOL2060-14/CB14 http://www.mun.ca/biology/desmid/brian/BIOL2060/BIOL2060-14/CB14.html

Insulinové receptory glykoproteinové komplexy (svaly, tuková tkáň) 2 heterodimery spojené S-S můstky, z nichž každý sestáva z α- a β- podjednotky α-podjednotka extracelulární, vazebné místo pro inzulin β-podjednotka transmembránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou navázaní INZ na α-podjednotku konformační změna rcp → aktivace β-podjednotky a její autofosforylace → aktivovaná tyrosinkináza spouští kaskádu fosforylací proteinů IRS – insulin receptor substrate proteins Jsou druhými posly translokace glukózových transportérů z nitra k povrchu buňky → rychlý transport glukózy do buňky facilitovanou difúzí

Účinky insulinu hlavní hormon regulující látkový metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni stimuluje anabolické a inhibuje katabolické procesy usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů z potravy akutní účinek insulinu se projeví jako hypoglykémie nastavuje organizmus na najedený stav

Zonace Oionen. Biochem J 1999

Akutní následky nedostatku insulinu Hyperglykémie Polyurie osmotická diuréza s renálními ztrátami vody polydipsie renální ztráty Na a K kationtů, dehydratace, žízeň dehydratace vede k hypovolemii svalová slabost rozklad sval. proteinů s poruchami elektrolytů Zvyšené TAG - ketoacidosa MK jsou uvolňovány do krve a v játrech se přetvářejí na kys. acetooctovou a β-hydroxymáselnou Psychoza, ztukovatění jater z MK se v játrech tvoří TAG, které se zabudovávají do VLDL část TAG zůstává v játrech → (steatóza)

Zdroje insulinu LP obsahují 40j./ml, nebo častěji 100j./ml izolace z hovězích a vepřových pankreatů složité způsoby purifikace hovězí se liší od humánního třemi AMK, vepřový jednou AMK Alergie, protilátky – již se nepoužívají - neregistrované humánní insulin připraven rekombinantní DNA technologií: Stimulována exprese v v Saccharomyces cerevisiae je polárnější → rychleji se vstřebává z místa podání, má kratší působení účinnost humánních insulinů je srovnatelná se zvířecími výhoda humánního insulinu: nižší imunogenita Insulinová analoga Také produkovány biotechnologicky rekombinantní technologií Několik málo AK v primární sekvenci bylo změněno Cíl: modifikovat fyzikálně-chemické vlastnosti zvl. schopnost asociovat v makromolekulární komplexy (hexamerní) a zpět disociovat Tím je specificky modifikován PK profil (absorpce!!!) Farmakodymika je shodná s lidským insulinem (je ekvipotentní) LP obsahují 40j./ml, nebo častěji 100j./ml 1 unit insulin = 45.5 micro-gram pure crystalline insulin. aplikace parenterálně bílkovinná molekula rozkládaná v trávicím ústrojí s.c. injekce, v akutních situacích i.v.nebo i.m., nejnověji inhalační aplikace - selhání

Rekombinantní insulin

Insulin a jeho farmakokinetika DME Distribuce hlavně do extracelulárního prostoru Insulinové receptory jsou na povrchu buněk Insulin neprochází snadno membránami Neprochází placentou do plodu Vd=0.3 l/kg Metabolismus/Eliminace Více jak 90% je eliminováno metabolicky – degradace insulinasami v játrech a ledvinách Méně než 10% vyloučeno močí Poločas eliminace je krátký (cca 10 min.)!!! Fluktuace plasmatických koncentrací Značná intra- and inter-individuální variabilita komplikuje situaci (účinnost i bezpečnost léčby)

Jak dosáhnout fyziologické situace? Petznick A. Insulin Management of Type 2 Diabetes Mellitus. AAFP 2011 Vol. 84 No. 2

Cesta podání Insulinové preparáty

Insulin a jeho analoga - způsob podání/absorpce Parenterální cesta (injekčně) i.v. podání Spíše zřídka Užitečné v akutních emergentních případech – často infuze Vhodné pouze pro solubilní humánní insulin - regular! Nejčastěji - s.c.!!! Typicky jednorázové podání (ale i s.c. infuse je možná) Různé oblasti a pomůcky pro podání – viz seminář Dynamika absorpce určuje nástup, trvání a průběh plasma konc. Podávaný lidský Insulin tvoří hexamerní strukturu, která se v místě podání musí disociovat na monomery, aby se mohl vstřebat Dynamika disociace určuje absorpční profil a tak i nástup a trvání účinku i.m. – také možný Méně užíván, je vhodný při potřebě rychlejšího nástupu účinku

Insulin a jeho analoga Parenterální způsob podání Faktory, které mají vliv na absorpci léčiva a trvání účinku Místo podání Krevní zásobení Teplota Fyzická aktivita

Alternativní cesty podání? Cílem je podávat insulin neinvazivním způsobem P.o. standardní přístup není možný - denaturace, digesce a/nebo špatná absorpce moderní preparát se speciální lékovou formou je nyní v klinickém zkoušení Bukální podání – preparát v klin. zk, někde již registrován Inhalační podání Nanodispergovaný prášek – nepraktické inhalátory Klinická účinnost není lepší, spíše o něco horší než u tradičních s.c. preparátů Bezpečnost- riziko plicní fibrózy, karcinomu plic?? Značně drahé – špatná nákladová efektivita „cost-effectiveness“ Klíčový preparát byl stažen z trhu

Časové profily aktivit jednotlivých typů insulinů

Insulinové preparáty Rychle/ultrakrátce působící insulinová analoga Insulin lispro, insulin aspart and insulin glulisin Krátce působící insuliny „Regular“ insulin Středně-době působící insuliny Isophan (NPH) insulin Dlouze působící insulinová analoga Glargin a detemir insuliny Pre-mix preparáty lispro/NPH (e.g., 25/75%) lispro/glargin atd…

Rychle/ultrakrátce působící analoga Rychlý nástup a nejkratší trvání účinku Dobře pokrývají postprandiální insulinovou sekreci a zabraňují vzniku hyperglykémie Nejnižší variabilita v absorpci (approx. 5%) ze všech insulinůn Možnost flexibilnějších schémat podávání  Nízké riziko hypoglykémie (pozor na načasování příjmu potravy) Lispro lysine/prolin záměna na pozici 28/29 Rychlejší disociace na monomery – rychlejší absorpce po s.c. Podáván jen 15 min před jídlem aby nahradil potravou stimul. sekreci Aspart- substituce prolinu na pozici B28 za aspartát Glulisin – dvojitá záměna AK Podobné profily PK a PD Často kombinace s dalšími insuliny – NPH, glargine atd

Cesta podání Insulinové preparáty

Krátce působící insulin Humánní krystalický zinc insulin – „Regular“ (Humulin R, Novolin R) Krátce působící, rozpustný většinou s.c. i.v. podání jen pro emergentní stavy – např. těžká ketoacidósa, pak rychle snižuje glykémii) Účinek nastupuje do 30 min; peak za 2 - 3 h po s.c. podání, účinek trvá 5-8 hod. Měl být podáván 30-45 min před jídlem PK a PD malých dávek se může lišit od dávek velkých

Středně-době působící insulin Isophan (NPH) insulin (Humulin N,. Novolin N): Neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin (syn. isophan insulin) Suspense krystalického zink insulinu kombinovaného s polypeptidem protaminem Střední doba trvání, vzhledem k pozvolnější absorpci insulinové suspenze Komplex s protaminem je méně rozpustný Nástup za cca 2-4 h; trvání účinku 4-12 h Jen pro pokrytí bazální sekrece Ne pro akutní diabetická ketoacidosu a emergentni hypoglykemii Jen s.c. (nikdy i.v.) - suspenze Obyčejně v kombinaci s krátkodobě působícími analogy lispro…,. V intentenzivním schématu se podává 2-4 x denně

Dlouze působící insulinová analoga Insulin glargin Precipituje v místě podání prolongovaná absorpce a dlouhé trvání účinku Pomalý nástup Maximum účinku za 4-6 hod Plochý profil koncentrací v plasmě, žádný peak - 12-24 h! Prolongovaný hypoglykemický účinek Musí být podán s.c. Insulin detemir postraní řetězec substituován mastnou kyselinou zvýšená tendence ke spontánní agregaci po s.c. podání a je možná reverzibilní vazba na albumin celkově je účinek podobný glarginu nejreprodukovatelnější účinek ze středně a dlouze působících relativně málo hypoglykemických epizod – méně než NPH Nástup 1-2 h, trvání účinku cca 24 hod. dávkování 1-2x denně

Nežádoucí účinky Akutní hypoglykemické reakce Hypoglykemické kóma při předávkování insulinem, vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži sympatické reakce (pocení, tremor, tachykardie, slabost) a parasympatické reakce (pocit hladu, nauzea, zastřené vidění) Hypoglykemické kóma intravenózní podání roztoku glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo injekce glukagonu (i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje Dlouhodobá hypoglykemie (hl. u starších osob) – projevy narušení funkcí CNS zmatenost, nekoordinovaná řeč a bizarní chování

NÚ lipodystrofie edémy alergické reakce poruchy vidění opakovaná aplikace do téže oblasti v podkoží edémy na začátku terapie, spontánně mizí retence Na v ledvinách alergické reakce u méně purifikovaných zvířecích insulinů poruchy vidění vyvolané osmotickými změnami nitroočních tekutin při zahájení terapie

Aplikace insulinu

Aplikační formy Insulinové stříkačky speciální plastové stříkačky o objemu 1 ml se zatavenou jehlou 1 dílek stupnice odpovídá 1 jednotce insulinu jednorázové použití nejběžnější aplikace hlavně u dospělých diabetiků nižší cena

Insulinová pera (aplikátory) injektory velikosti a tvaru plnícího pera zásobníky insulinu s vysunovatelnými jehlami zvláště vhodné k intenzivní insulinové terapii ve vícedávkových režimech odstraňují potřebu stálého nošení injekčních stříkaček a lahviček insulinu

Základní součásti insulinového aplikátoru

Insulinové pumpy přenosné pumpy pro podkožní infúze vysoce spolehlivé, digitální miniaturizované pumpy velikosti pageru kontinuálně dodávající krátce působící insulin přesně definovanou rychlostí průběžné monitorování glykémie jednoznačně nejpřesnější kontrola DM Další výhody: výměna infuzního setu každých 48 hodin, zvýšený subjektivní komfort nemocného nevýhody: vysoká cena, nutnost opakovaného měření glykémie během dne, zvýšené nebezpečí kožních infekcí (jehla je permanentně zavedena do kůže břicha)

Základní funkční části insulinového infuzního systému

Monitorování terapie stanovení glukózy v krvi opakovaně (i několikrát denně u nemocných léčených insulinem) miniaturizované glukometry na principu fotometrie pro přesné měření stačí kapka krve získané z prstu nanesení na testovací proužek umístěný v přístroji výsledek zobrazen do 1 min na display přístroje

Místa vhodná k odběru krve na monitorování hladin glukózy Glykemický profil osmibodový 1.hodnota: hladina glykémie ráno nalačno, tedy před jídlem 2.hodnota: hladina glykémie za 1 hodinu po snídani 3.hodnota: hladina krevního cukru před obědem 4.hodnota: hladina krevního cukru 1 hodinu po obědě 5.hodnota: hladina glykémie před večeří 6.hodnota: hladina glykémie 1 hodinu po večeři 7.hodnota: hladina krevního cukru ve 22 hodin (než jdete spát, čas kdy se nejčastěji doporučuje aplikovat dlouhodobý inzulín 8.hodnota: kolem 4. hodiny ranní (organizmus se začíná připravovat na blížící se den a hladina krevního cukru se přirozeně zvyšuje bez závislosti na příjmu potravy, organizmus vytváří cukr v játrech sám).

Postup práce s glukometrem

Perorální antidiabetika Užívány pouze při DM typ II proč? biguanidy výjimka Nejlepší terapeutická odpověď U mladších pacientů (okolo 40 let) V průběhu prvních 5 let Pokročilé fáze DM typu II vyžadují Kombinace p.o. antidiabetik Kombinaci s insulinem postupná ztráta β-buněk stárnutím, hyperglykémii?

Rozdělení p.o. antidiabetik vzhledem k mechanismu účinku Insulinová sekretagoga Deriváty sulfonylurey (1. a 2. generace) meglitinidy Látky zvyšující citlivost tkání na insulin (euglykemika) biguanidy thiazolidindiony Inhibitory alfa-glukosidasy Akarbosa, miglitol Inkretiny Inkretinová mimetika (GLP1-like) – exenatid Gliptiny – sitagliptin, vildagliptin

Deriváty sulfonylmočoviny 1. generace – ex – neregistrované tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid 2. generace: glibenklamid, glipizid, gliklazid, glikvidon 3. generace: glimepirid (liší se mechanismem účinku)

Deriváty sulfonylmočoviny stimulace sekrece insulinu B-buňkami snížení sérové koncentrace glukózy (blokáda K+ kanálů) snížení hladiny glukagonu (stimulace somatostatinu) Zvýšení vazby na tkáňové receptory pro insulin MÚ glimepiridu: vazba na odlišný protein receptoru pro sulfonylmočovinu v K+ kanálu B-buněk → stejný výsledný účinek

Deriváty sulfonylmočoviny - PK Lipofilní p.o. podání- dobré vstřebávání z GIT vysoký stupeň vazby na plasmatické albuminy interakce s dalšími LČ (salicyláty, sulfonamidy) → kompetice o vazebná místa → hypoglykémie metabolismus v játrech oxidázami na neaktivní (tolbutamid, glipizid) nebo aktivní metabolity (tolazamid, glymepirid, glibenklamid) exkrece močí, žlučí a stolicí Pronikají placentou do plodu a přestupují do mateřského mléka Kontraindikovány v graviditě a laktaci !!! PK interakce Proteiny/CYP 450: NSAIDs, warfarin, IMAO, sulfonamides, chloramfenikol

Nežádoucí účinky zvýšená chuť k jídlu jako u insulinu ztěžuje dodržování dietního režimu u obézních pacientů Protrahují sekreci inzulinu epizody hypoglykémie výraznější u LČ s delším eliminačním poločasem a aktivními metabolity - glibenklamid disulfiramový efekt (genetická predispozice + chlorpropramid, glibenklamid) → nausea, tachykardie, zčervenání, pokles TK po alkoholu) nevolnost, bolest hlavy, fotosenzitivita kožní reakce s pruritem (tolbutamid)

s deriváty sulfonylmočoviny Der. sulfonylmočoviny Léčiva interagující s deriváty sulfonylmočoviny Klofibrát Fenylbutazon Salicyláty Sulfonamidy Alopurinol Probenecid Fenylbutazon Salicyláty Sulfonamidy Snížení močové exkrece der. sulfonylmočoviny nebo jejich metabolitů Vytěsnění der. sulfonylmočoviny z plasmatických proteinů Zvýšení hypoglykemického vlivu der. sulfonylmočoviny Redukce jaterního metabolismu der. sulfonylmočoviny Dikumarol Chloramfenicol Inhibitory monoaminooxidázy Fenylbutazon Der. sulfonylmočoviny

Insulinová sekretagoga II. Meglitinidy - repaglinid and nateglinid Mechanismus účinku jako u derivátů SU Selektivnější k β-buňkám než deriváty SU? 2 vazné místa na ATP-sensitivním K+ kanálu 1. je stejné jako pro deriváty SU, 2. je unikátní Rychlý nástup a krátké trvání účinku To je opak typických vlastností derivátů SU Dobře regulují postprandialní vzestup glukózy Minimální vliv na noční glykémii Jsou podávány krátce před jídlem Často kombinovány s biguanidy/thiazolidindiony blokáda ATP-senzitivního K kanálu přes odlišný receptor než sulfonylmočovina dobře se vstřebávají z trávicího traktu rychlý metabolizmus na neúčinné metabolity exkrece žlučí → možnost podávání při poškození ledvin

II. Meglitinidy Lékové interkce (inhibitory/induktory CYP) Nežádoucí účinky hypoglykémie Méně častá a závažná než u dSU nateglinid Nejnižší riziko ze všech sekretagog Renální insuficience většinou není problém Jaterní selhání zvyšuje pravděpodobnost Zvýšení tělesné hmotnosti Spíše méně časté než u dSU Lékové interkce (inhibitory/induktory CYP) repaglinid – metabolizován CYP3A4 nateglinid - metabolizován CYP2C9 a 3A4

Látky zvyšující citlivost tkání na insulin I. Biguanidy- Metformin Fenformin/buformin – staženy pro riziko laktátové acidózy Snižuje insulinovou rezistenci tkání MÚ: komplexní a stále ne zcela objasněný zvyšuje vychytávání a utilizaci glukózy v kosterním svalstvu Zpomaluje střevní absorpci a stimuluje glykolýzu již v enterocytech Snižuje sekreci glukagonu Inhibuje jaterní glukoneogenesi Snižuje LDL and VLDL Euglykemický účinek – spíš než hypoglykemický Jediné léčivo z celé skupiny, které se v současnosti používá zvýšení citlivosti periferních tkání (jater, svalů) k insulinu při zachování alespoň částečné sekrece insulinu v B-buňkách – urychlení mtb glukózy zvýšení vazby insulinu na periferní tkáňový receptor příznivě zasahují do metabolismu lipidů - snižují koncentrace cirkulujících LDL a VLDL, neesterifikovaných MK a TAG zlepšují reologické vlastnosti krve (zvyšují fibrinolytickou aktivitu)

Metformin Farmakokinetika Klinické užití Neváže se na plasmatické proteiny Není metabolizován Vylučován ledvinami jako parentní látka Klinické užití U obézních patientů s DM typu II Zvl. při metabolickém syndromu pro překonání tkáňové rezistence Podáván obyčejně jednou denně se snídaní důkazy o snížení rizika pozdních komplikací diabetu Časté kombinace se sekretagogy a thiazolidindiony

Metformin - NÚ GIT nežádoucí účinky anorexie, nausea, zvracení, abdominalní dyskomfort, diarrhea Nejčastější typ NÚ až u 20% pacientů Dávková závislost Výskyt spíše na začátku terapie – bývají přechodné vitamin B12 deficit (snížená absorpce) Laktátová acidóza Vzácná ale potenciálně fatální komplikace Kontraindikace při: jaterní/ledvinné insuficienci, alkoholismu, hypoxické plicní nemoci, srdečním selhání (predisponující faktory) NÉNÍ HYPOGLYKÉMIE – EUGLYKEMIKA Nežádoucí účinky na počátku terapie: GIT potíže (nausea, zvracení, tlak v epigastriu, průjmy) kovová pachuť v ústech nechutenství a ubývaní hmotnosti laktátová acidóza - pacienti s poruchami ledvin a kardiopulmonální insuficiencí

Inhibitory α-glukosidázy zpomalují a omezují vstřebávání sacharidů v tenkém střevě AKARBÓZA oligosacharid rostlinného původu kompetitivně inhibuje aktivitu α-glukosidáz v kartáčovém lemu epitelu tenkého střeva → brzdí štěpení oligo- a disacharidů na monosacharidy působí pouze lokálně, nevstřebává se, vylučuje se stolicí v nezměněné formě snížení postprandiálního zvýšení glykémie

Nežádoucí účinky projevy v GIT, závislé na přísunu sacharidů v potravě nerozštěpené sacharidy vedou v tlustém střevě ke vzniku methanu → meteorizmus, flatulence, bolesti břicha, průjmy hypoglykémii zvládnout podáním glukózy !!! (ne kostky cukru - štěpení na glukózu je akarbózou zablokováno) MIGLITOL – v současnosti neregistován obdobný mechanismus účinku s akarbózou vstřebává se z trávicího ústrojí menší výskyt NÚ v GIT

Thiazolidindiony - roziglitazon, pioglitazon snížení rezistence tkání vůči insulinu senzitizátory insulinových receptorů bez vlivu na syntézu a vylučování insulinu v pankreatu Euglykemika – pomalý nástup účinku - M ↑ utilizace Glu ve tkáních, ↓ glukoneogenese v játrech MÚ: aktivace jaderního receptoru PPAR γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) zesílení působení insulinu FK: lipofilní – působí intracelulárně rychle vstřebávání z trávicího traktu, kompletní vazba na plasmat. bílkoviny, metabolizace v játrech, exkrece konjugovaných metabolitů močí NÚ: mírná anémie, zvýšení tělesné hmotnosti Retence tekutin precipitace srdeč selhávání zhoršení jaterních funkcí, hepatotoxicita (Troglitazon) - sledování peroxisome proliferator-activated receptor přítomny v: adipocytech, myocytech, hepatocytech, Modulují expresi genů zapojených do lipidového a glukózového metabolismu, klíčové je to zejména v adipocytech Antidiabetický účinek se rozvíjí pozvolna maximum dosaženo až za 1-2 měsíce!!! Euglykemika spíše než hypoglykemika Účinné až u 70% pacientů Korigují dyslipidémii (vhodné - metabolický syndrom) Prevenci vzniku (rozvoje) diabetu v pre-diabetické fázi

I. inkretinová mimetika „Incretinový účinek“ – vyšší sekrece inzulínu po jídle/p.o. glukoze Exenatid, liraglutid Syntetická analoga glucagon-like-polypeptidu 1 (GLP-1) Odolné vůči rozkladu DPP 4 (viz dále) peptidy! → s.c. podání !!! (2x denně před jídlem) Aplikace bez souvislosti s jídlem – nižší účinek Pomocná terapie při nedostatečnosti dSu a/nebo metforminu, zvláště u obézních pacientů Účinky Potenciace sekrece insulinu Zvýšená trofie b-buněk Snížená postprandiální sekrece glukagonu Zpomalené vyprazdňování žaludku Snížení tělesné hmotnosti!!! Nežádoucí účinky - GIT (časté) nausea, zvracení, dyspepsie minimální/žádné riziko hypoglykémie Vyšší cena liraglutid

II. Nepřímá inkretinová mimetika Sitagliptin, vildagliptin, linagliptin Inhibitory dipeptidyl peptidasy IV (DPP 4) aminopeptidasa jejiž substrátem jsou inkretiny (DPP4, GIT peptid – GIP, vasoaktivní peptid VIP) Prodloužení a zesílení účinků endogenních inkretinů Nízkomolekulární látky vhodné pro p.o. podání Do kombinační léčby (s metforminem, nebo metforminem+dSU) Vyšší cena - nákladová efektivita při široké indikaci? NÚ alergie, osteoartroza/bolest končetin častější infekce HDC

Dapagliflozin, kanagliflozin Reversible inhibitors of contransporter for sodium and glucose (SGLT2) Blockade of glucose reabsorption in proximal tubulus Do not change entrence of glucose to tissues Mild diuretic with BP reduction DM 2 type Body weight reduction 2 kg per 24 weeks PK Glukuronidation followed by renal excretion AE: Glycosuria – rapid weight loss – tiredness Dehydratation – especially with loop diuretics caution with agents decreasing BP infections,

Glukagon Polypeptidový hormon (29AA) Sekrece je: Sekretován pankreatickými α-buňkami Sekrece je: stimulována: nízkými plasmatickými konc. glukózy, vysokými plasmatickými koncentracemi AK… inhibována: vyšší glykémii, insulinem, somatostatinem MÚ: glukagonové receptory (GPCR type) na hepatocytech → zvýšené konc. intracelelul. cAMP →PK A →→ glykogenfosforylasa →uvolnění glukózy z glykogenu Metabolické účinky: významný katabolicky účinkující hormon – stimuluje glykogenolýzu a glukoneogenezu, což vede k vzestupu plasmatických hladin glukózy

Farmakologické aspekty glukagonu Cesta podání: Všechny parenterální způsoby podání jsou možné i.v., i.m., s.c. Hlavní indikace: Léčba těžší hypoglykémie, když: Je pacient v bezvědomí (nelze podat sladký nápoj, snack atd.) I.v. přístup není možný glukagon lze podat i i.m. i s.c. – snadnější a bezpečnější první pomoc, mohou podat záchranáři atd. technické obtíže i.v. přístupem Po i.v. podání je účinek rychlý nástup do 2 min po i.v. podání, glykémie stoupá rychle Trvání účinku: jen 10-20 min.!

Farmakologické aspekty glukagonu Další indikace Léčba předávkování b-blokátory spojeného s těžkou bradykardií, srdečním selháním a/nebo hypotenzí Nepřímý antagonismus patologicky sníženého cAMP v kardiomyocytech v důsledku adrenergní blokády Antagonizuje bradykardií, hypokontraktilitu, hypotenzi Většinou je třeba podat vyšší dávky! Srovnej: běžný T1/2 b-blokátorů (2-12h) a T1/2 glukagonu (5-15min) Empirická léčba akutní myokardiální deprese, která neodpovídá na standardní léčbu Nežádoucí účinky Obecně mírné, predikovatelné Bolest hlavy, nausea, hyperglykémie