Diabetes mellitus Seminář 2016

Dělení Diabetes mellitus I (inzulin-dependentní) Diabetes mellitus II (non-inzulin-dependentní) Pregestační DM Gestační DM Steroidní DM Juvenilný DM

Inzulin – základní biologická data polypeptidový hormon (51AK) syntetizován a uvolňován β-buňkami v pankreatu 75% Langerhansových ostrůvků biosyntéza v krocích: preprosinzulin proinzulin inzulin C-peptid = plasmatický marker sekrece inzulinu

Intracelulární regulace sekrece inzulinu B-buňkami medicinexplained.blogspot.cz/

Metabolické účinky inzulinu Játra Anabolické účinky syntéza glykogenu, triacylglycerolů (TAG) a VLDL Inhibice katabolických reakcí glykogenolýzy, β-oxidace MK Inhibice glukoneogeneze Kosterní sval Anabolické účinky = zvýšená proteosyntéza ↑ vychytávání AK a syntéza proteinů Stimulace transportu glukózy do tkáně (GLUT-4) Stimulace syntézy glykogenu Tuková tkáň Anabolické účinky = stimulace tvorby TAG a MK, glycerolu Zvýšená aktivita liporoteinových lipáz – uvolnění TAG z VLDL Inhibice lipolýzy (intracelulárních lipáz)

inzulinové receptory transmembránové receptory α-podjedn. vazba INZ, β-podj. transmembrálně, tyrozinové skupiny na koncích Dimerizace β-podj. po aktivaci rcp INZ -> Tyr „obnaží“ PO4+ zbytky Spojené s tyrosinkinázovou aktivitou Zprostředkovávají jak fyziologické, tak i farmakologické účinky inzulinu

Diabetes a glykémie lačná plazmatická koncentrace glukózy Fasting Plasma Glucose (FPG): <5.6 mmol/l = normální glykémie 5.6 – 6.99 mmol/l = porušená glukózová tolerance > 7 mmol/l = diabetes mellitus orální test glukózové tolerance (oGTT) - glykémie 2h po podání 75 mg glukózy > 11.1 mmol/l diabetes mellitus

diabetes mellitus 1. typu / DM1T / IDDM 5-10% pacientů s nově diagnostikovaným DM Juvenilní typ (zpravidla do puberty) x LADA – latent autoimmune diabetes of adults Patogenetický mechanismus ztráta β-buněk pankreatu - autoimunitní mechanismy, toxické poškození…. -> ztráta sekrečních schopností koncentrace inzulinu jsou velmi nízké výsledkem je akutní a chronická hyperglykémie Symptomy: polyurie, polydipsie, úbytek hmotnosti

Typ I DM (IDDM) Farmakoterapie Substituční terapie je nezbytná Podání exogenního inzulinu nebo inzulinových analog Brání vzniku akutním a chronickým komplikacím DM: Akutní komplikace diabetická ketoacidóza (potenciálně život-ohrožující) Chronické komplikace (vliv hyperglykémie) Periferní neuropatie Mikroangiopatie (nefropatie, retinopatie) Makroangiopatie (akcelerace atherogeneze vedoucí k ICHS, cerebrální ischemie, ICHDK…) selhání autonomní kontraregulace INZ (glukagonu, glukokortik., somatostatin... ) – také vliv hyperinzulinémie

Typ I DM- Farmakoterapie CÍL: udržet koncentrace glukózy tak blízko normální fyziologické úrovni, jak jen to je možné Vyhnout se rozkolísání glykémie (riziko hypoglykémie) Nutnost dodržovat speciální dietu a pravidelný rytmus zásadní význam compliance! Většinou intenzivní režim – 3x a více denně Často se užívá kombinace inzulinu: krátkodobě účinkujícího -> nahrazuje postprandialní sekreci inzulinu dlouhodobě účinkujícího -> bazální sekrece, působí na glukózu uvolněnou játry Monitorování terapie: stanovení aktuální glykémie (self- monitoring!) stanovení glykovaného hemoglobinu (HbA1c)

inzulin při léčbě DM Původní zdroj inzulinu pro léčbu – pankreas prasat a skotu Odlišnost v primární struktuře Problémy s čistotou, alergickými reakcemi, účinností, tvorbou protilátek proti inzulinu Již se neužívají Nyní se používají pouze humánní inzuliny Biotechnologická produkce, rekombinantní technologie, vysoká čistota Gen pro lidský inzulin je vpraven do E. Coli a je stimulována jeho exprese přelom 70.-80.let 20.st.

inzulinové analogy inzulinová analoga Také produkovány biotechnologicky - rekombinantní technologií Několik málo AK v primární sekvenci změněno Cíl: modifikovat fyzikálně-chemické vlastnosti zvl. schopnost asociovat v makromolekulární komplexy (hexamerní) a zpět disociovat Tím je specificky modifikován PK profil (absorpce!!!) Farmakodynamika je shodná s lidským inzulinem (jsou ekvipotentní)

inzulin a jeho analoga způsob podání/absorpce Parenterální cesta (injekčně) Nejčastěji - s.c.!!! Typicky jednorázové podání (ale i s.c. infuze je možná – inz. pumpa) Různé oblasti a pomůcky pro podání – viz seminář Dynamika absorpce určuje nástup, trvání a průběh plasmatických koncentrací = účinku INZ lidský inzulin tvoří hexamerní strukturu, která se v místě podání musí disociovat na monomery, aby se mohl vstřebat Dynamika disociace určuje absorpční profil a tak i nástup a trvání účinku i.v. podání Spíše zřídka v akutních emergentních případech – často infuze pouze solubilní humánní inzulin - regular! i.m. – také možný Méně užíván, je vhodný při potřebě rychlejšího nástupu účinku

inzulin a jeho analoga Parenterální způsob podání Faktory, které mají vliv na absorpci léčiva a trvání účinku Místo podání Krevní zásobení Teplota Fyzická aktivita

Alternativní cesty podání? Cílem je podávat inzulin neinvazivním způsobem – zlepšení compliance P.o. (tobolky) standardní přístup není možný - denaturace, digesce a/nebo špatná absorpce moderní preparát se speciální lékovou formou je nyní v klinickém zkoušení (II. Fáze) Bukální podání (spray) preparát v klin. zk (III.fáze) , někde již registrován Inhalační podání Nanodispergovaný prášek – nepraktické inhalátory Klinická a bezpečnost účinnost Exubera (Pfizer) není lepší, spíše o něco horší než u tradičních s.c. preparátů Bezpečnost- riziko plicní fibrózy, karcinomu plic?? Značně drahé – špatná nákladová efektivita „cost-effectiveness“ Preparát byl stažen z trhu Další LP v klinickém zkoušení

inzulin - farmakokinetika (DME) Distribuce hlavně do extracelulárního prostoru inzulinové receptory jsou na povrchu buněk inzulin neprochází snadno membránami Neprochází placentou do plodu Vd=0.3 l/kg Metabolismus/Eliminace Více jak 90% je eliminováno metabolicky – degradace inzulinázami v játrech (60%) a ledvinách (40%) Méně než 10% vyloučeno močí Poločas eliminace je velmi krátký (≤10 min.)!!! Fluktuace plasmatických koncentrací Značná intra- and inter-individuální variabilita komplikuje situaci (účinnost i bezpečnost léčby)

inzulin a jeho analoga Nežádoucí účinky HYPOGLYKÉMIE Nejčastější a nejdůležitější NÚ Symptomy: Aktivace sympatiku – nervozita, pocení, třes, intensivní hlad, palpitace Mírnější změny CNS – poruchy řeči, celková slabost a únava Pokročilé změny CNS- zmatenost, vertigo, změny chování, kóma a křeče Příčiny: Non-compliance vysoká dávka INZ (nebo omyl, preskripční chyba) nepravidelnost v jídle neočekávaná fyz. aktivita Selhání jater/ledvin, infekce etc. Řešení: p.o. sacharidy/sladký nápoj, „snack“ když je pacient v bezvědomí glukagon i.m./s.c., nebo glukóza i.v. LIPODYSTROFIE, HYPERSENSITIVITA Prevence změnou místa aplikace (lipodystrofie)

inzulinové preparáty dle nástupu účinku Rychle/ultrakrátce působící inzulinová analoga inzulin lispro, aspart a glulisin Krátce působící inzuliny (humánní inzulin) „Regular“ inzulin Středně-době působící inzuliny Isophan (NPH) inzulin Dlouho působící inzulinová analoga Inzulin glargin, detemir a degludek Pre-mix preparáty lispro/NPH (e.g., 25/75%) lispro/glargin atd… Lispro/lispro v krystalické formě…

Rychle/ultrakrátce působící inzulinová analoga Rychlý nástup a nejkratší trvání účinku Dobře simulují post-prandiální inzulinovou sekreci a zabraňují vzniku hyperglykémie Podobné profily PK a PD Nejnižší variabilita v absorpci (approx. 5%) ze všech inzulinůn Nástup a trvání účinku relativně konstantní vzhledem k dávce Často kombinace s dalšími inzuliny – NPH, glargin atd Možnost flexibilnějších schémat podávání  Nízké riziko hypoglykémie (pozor na načasování příjmu potravy)

Rychle/ultrakrátce působící inzulinová analoga Lispro lysine/prolin záměna v sekvenci na pozici B28/29 Rychlejší disociace na monomery – rychlejší absorpce po s.c. Podáván jen 15 min před jídlem, aby nahradil potravou stimul. sekreci Absorpce za 5-15 min, cmax = 1 h Aspart substituce prolinu za aspartát na pozici B28 Inhibice autoagregace do multimerů Glulisin – substituce 2 AK (lysin místo asparaginu a glutamátu)

Krátce působící inzulin Humánní krystalický zinc inzulin = „Regular“ (Humulin R, Novolin R) Krátce působící, rozpustný většinou s.c. (i.v. podání jen pro emergentní stavy – např. těžká ketoacidósa, pak rychle snižuje glykémii) Hexamerní charakter zpomaluje absorpci Účinek nastupuje do 30 min; peak za 2 - 3 h po s.c. podání, účinek trvá 5-8 hod. Měl být podáván 30-45 min před jídlem Výrazná variabilita PK a PD malých dávek od velkých nástup účinku a jeho trvání se zvyšuje s dávkou Obtížnější nastavení terapie vzhledem k potřebám pacienta

Střednědobě působící inzulin Isophan (NPH) inzulin (Humulin N,. Novolin N): = Neutral protamine Hagedorn (NPH) inzulin (syn. isophan inzulin) Suspenze krystalického zink inzulinu s polypeptidem protaminem Střední doba trvání pozvolnější absorpce inzulinové suspenze Komplex s protaminem je méně rozpustný Postupná degradace protamin enzymy Nástup za cca 2-4 hours; trvání účinku 4-12 hour Značná variabilita účinku – vliv má i „protřepání“ suspenze pacientem Lze ho užít v různých kombinacích a formách diabetu Výjimka akutní diabetická ketoacidosa a emergentni hypoglykemie Pouze s.c. (nikdy i.v.). Obyčejně se podává v kombinaci s krátkodobě působícími analogy lispro, aspart, or glulisin inzulinem nebo krystalickým (regular) inzulinem. V itentenzivním schématu se podává 2-4 x denně

Dlouze působící inzulinová analoga inzulin glargin Připojení 2 argininů (B řetězec) + substituce glycinu za asparagin (A) Precipituje v místě podání  prolongovaná absorpce a dlouhé trvání účinku Pomalejší nástup a relativní absence „peaku“ Málo hypoglykemických příhod (oproti NPH) Maximum účinku za 4-6 hod 12-24 h! 1x denně Prolongovaný hypoglykemický účinek Jen s.c., pozor roztok je kyselý (pH 4), samostatná inj. stříkačka! Remedia 2013;23(1):20

Dlouze působící inzulinová analoga inzulin detemir threonin na konci B řetězce substituován mastnou kyselinou zvýšená tendence k tvorbě hexamerů po s.c. podání a reverzibilní vazba na albumin celkově je účinek podobný glarginu , ale „bezvrcholový“ nejreprodukovatelnější účinek ze středně a dlouze působících (před érou degludeku) relativně málo hypoglykemických epizod – méně než NPH nástup 1-2 hod trvání účinku cca 24 h. dávkování 1-2x denně

Dlouze působící inzulinová analoga inzulin degludek Hlavní modifikací je připojení MK přes glutamovou kyselinu na B29 (desB30 inz) zvýšená tendence k tvorbě multihexamerů po s.c. podání a reverzibilní vazba na albumin „bezvrcholový“ - nejreprodukovatelnější a nejvyrovnanějšíúčinek vazba na albumin tvoří další stabilní depo relativně málo hypoglykemických epizod – méně než NPH T1/2 delší než 24 hod Css dosaženo za 2-3 dny Umožňuje flexibilní dávkování (plus u špatné compliance) dávkování 1x denně Při nutnosti možný rozestup až 40 h, minimální 8 hod

Glukometr https://www.youtube.com/watch?v=7nzUvDrPOv o

Aplikace inzulinu https://www.youtube.com/watch?v=4fsRrQ_IFNE

Inzulinová pumba výhody → lepší kontrolu nad HbA1c → méně hypoglykemických událostí → snížení glykemické variability → snazší dávkování- kontualní podávaní bazální dávky, - možnosť úpravy dávky (bolus před jídlem) - malé podkožní zásoby – přispeje k nížší variabilite glykémie, → větší flexibilita → znížení výskytu dawn fenoménu (vzestup glykémie v ranních hodinách) nevýhody → ketoacidóza – docházi k rychlé hyperglykémie po přerušní dodávky do tela → nárust hmotnosti

Požadavky na pacienta Selfmonitoring Spolupráca KI → psychiatrické onemocnění → retinopatia (porucha vízu) → neschopnost pacienta obsluhovat inzulínovú pumpu

Inzulínová pumpa MiniMed® 640G 1) Inzulinová pumpa 2) Zásobník 3) Infuzní set 4) Zavaděč infuzních setů

Perorální antidiabetika

Rozdělení PAD dle k mechanismu účinku inzulinová sekretagoga deriváty sulfonylurey (1. a 2. generace) Meglitidiny Látky zvyšující citlivost tkání na inzulin (euglykemika) Biguanidy Thiazolidindiony (glitazony) Inhibitory střevní alfa-glukosidázy Inkretinová mimetika (GLP1-like) Inhibitory dipeptidyl-peptidázy 4 (Gliptiny) inhibitory Na+-glukózového kotransportéru 2 (glyfloziny)

inzulinová sekretagoga I. Deriváty sulfonylurey Stimulují sekreci inzulinu z B-buněk Další účinky? Snižují sekreci glukagonu Vazba na K+ kanály v extrapankreatických tkáních Mechanismus účinku Váží se na sulfonylureový receptor na ATP-sensitivním K+ kanálu Vazba léčiva vede k uzavření kanálu Depolarizace otevírá Ca2+ kanály a následuje exocytóza inzulinu

inzulinová sekretagoga I. Deriváty sulfonylurey Farmakokinetika P.o. podání - Cmax za 2-4 h Vysoká vazba na plazmatické proteiny Pronikají placentou do plodu, přestupují do mateřského mléka Kontraindikovány v graviditě a laktaci !!! Jaterní metabolismus – metabolity mohou být aktivní -> prodloužení t1/2 glibenklamid, glimepirid Významná renální/hepatální exkrece (pozor na funkce eliminačních orgánů !) Trvání účinku I. gen - 6-12h – tolbutamid - až 60 h – chlorpropamid! II. gen - 10-24h PK interakce – na úrovni vazby na pl. proteinů/CYP 450: NSAIDs, warfarin, IMAO, sulfonamidy, chloramfenikol

inzulinová sekretagoga I. Deriváty sulfonylurey I. Generace Tolbutamid (není v ČR registrován x USA, UK…) Dobře se vstřebává rychlý jaterní metabolismus = krátké trvání účinku bezpečný i u starších pacientů podání vícekrát denně Chlorpropamid (není registrován nikde) Velmi dlouhý poločas eliminace a trvání účinku!!! Aktivní metabolity Není bezpečný pro starší pacienty (hypoglykémie je pravděpodobná) Renalní exkrece (20-30% jako parentní látka) – renální fce!!! Disulfiramový účinek, ADH-like účinek, řídce hematotox.

inzulinová sekretagoga I. Deriváty sulfonylurey II. Generace Potentnější, méně nežádoucích účinků a interakcí Jaterní metabolismus! Jaterní funkce!!! glibenklamid (glyburide v USA) Neužívat u pacientů s renální (i mírnou) a hepatální dysfunkcí -> kumulace 1x denně ráno před snídaní – aktivní metabolity, delší t1/2 glipizid Měl by být podán nejméně 30 min před snídaní - jídlo zpomaluje absorpci Kratší poločas (neaktivní metob.), intezivní režim rozdělení před jídly Nižší riziko hypoglykémie Glimepirid (někdy označován za III. Generaci) Podáván 1x denně (dobrá compliance) Nejpotentnější analog Metabolizován v játrech Gliquidon Vylučován pouze žlučí – možné u těžších forem renálního selhání

inzulinová sekretagoga I. Deriváty sulfonylurey Nežádoucí účinky hypoglykémie Nejčastější NÚ a nejvýznamnější Je třeba zvážit: dávku, věk pacienta, funkci jater/ledvin, poločas eliminace léčiva, riziko interakce Nejčastěji spojena s chlorpropamidem a glibenklamidem Často vlivem nepravidelné stravy, špatné compliance Zvýšená chuť k jídlu a vzestup hmotnosti Souvislost s inzulin sekrečním účinkem ? Problém u pacientů s metabolickým syndromem, špatnou compliance GIT obtíže Disulfiramový účinek Měly by být dočasně vysazeny po akutním IM a nahrazeny inzulinem Interference s ATP-sensitivními kanály mitochondrií kardiomyocytů?

inzulinová sekretagoga II. Meglitinidy (glinidy) repaglinid a nateglinid Mechanismus účinku jako u derivátů SU Selektivnější k β-buňkám než deriváty SU? Glinidy mají 2 vazná místa na ATP-sensitivním K+ kanálu 1. je stejné jako pro deriváty SU, 2. je unikátní Rychlý nástup (do 15 min) a krátké trvání účinku (4-7 hod) To je opak typických vlastností derivátů SU Dobře regulují postprandialní vzestup glukózy -> jsou podávány krátce před jídlem (pouze s jídlem) Minimální vliv na noční glykémii Často kombinovány s biguanidy a thiazolidindiony jako prandiální „doplněk“

inzulinová sekretagoga II. Meglitinidy (glinidy) Nežádoucí účinky hypoglykémie Méně častá a závažná než u dSU Jaterní selhání zvyšuje pravděpodobnost nateglinid Nejnižší riziko ze všech sekretagog! Renální insuficience většinou není problém Zvýšení tělesné hmotnosti Spíše méně časté než u dSU Lékové interakce (inhibitory/induktory CYP) repaglinid – metabolizován CYP3A4 nateglinid - metabolizován CYP2C9 a 3A4

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulin I. Biguanidy Metformin Jediné léčivo z celé skupiny, které se v současnosti používá Fenformin/buformin – staženy pro riziko laktátové acidózy Euglykemický účinek – spíš než hypoglykemický MÚ: komplexní- pravděpodobně aktivací transkripčního faktoru PGC1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) Snižuje inzulinovou rezistenci tkání - ↑ vychytávání glc kosterními svaly Inhibuje jaterní glukoneogenezi (je u NIDDM 3x vyšší) Aktivací AMP-depedentní proteinkinasy (AMPK) Zpomaluje střevní absorpci a stimuluje glykolýzu již v enterocytech Snižuje sekreci glukagonu Snižuje LDL and VLDL (zvýšená utilizace TAG a MK) Zlepšení cévní funkce

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulin I. Biguanidy - metformin Farmakokinetika Neváže se na plasmatické proteiny Není metabolizován - vylučován ledvinami jako parentní látka Dá se podávat i při mírném postižení ledvin Klinické užití U obézních patientů s DM typu II Zvl. při metabolickém syndromu pro překonání tkáňové rezistence Léčivo první volby – při selhání, kombinace Podáván obyčejně jednou denně se snídaní Jasné důkazy o snížení rizika pozdních komplikací diabetu Časté kombinace se všemi ostatními PAD Neutrální vliv na váhu!!! Výhodu u obézních….

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulin I. Biguanidy - metformin Nežádoucí účinky a toxicita GIT nežádoucí účinky anorexie, nausea, zvracení, abdominalní dyskomfort, diarrhea Nejčastější typ NÚ až u 20% pacientů Dávková závislost Výskyt spíše na začátku terapie – bývají přechodné vitamin B12 deficit (snížená absorpce) laktátová acidóza Vzácná, ale potenciálně fatální komplikace! Kontraindikace při: jaterní/ledvinné insuficienci (?), srdečním selhání (?), alkoholismu, hypoxické plicní nemoci, (predisponující faktory) v současnosti přehodnocován význam metforminu pro její vznik HYPOGLYKÉMIE NENÍ běžná – EUGLYKEMIKUM pouze za výjimečných stavů může vzniknout hypogkykémie

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulin II. Thiazolidindiony Rosiglitazon, pioglitazon Mechanismus účinku agonisté na PPAR-γ nukleárních receptorech Receptor-γ aktivovaný proliferátorem peroxisomu přítomny v: adipocytech, myocytech, hepatocytech, Aktivují/modulují expresi genů lipidového a glukózového metabolismu -> zvýšená utilizace cukrů a tuků Játra: inhibice glukoneogeneze Svaly: ↑ vychytání glukózy -> ↑ glykolýza a ↑ glykogeneze Adipocyty: ↑ vychytávání glukózy a MK -> ↑ tvorba tuku, zmnožení adipocytů, redistribuce viscerálního tuku na periferii Zvyšují účinek endogenního i exogenního inzulinu

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulin II. Thiazolidindiony Klinický účinek a užití Antidiabetický účinek se rozvíjí pozvolna maximum dosaženo až za 1-2 měsíce!!! Euglykemika spíše než hypoglykemika Účinné až u 70% pacientů Korigují i dyslipidémii (vhodné - metabolický syndrom) Prevenci vzniku (rozvoje) diabetu v pre-diabetické fázi Farmakokinetika Dobře se vstřebávají Vysoká vazba na plazmatické proteiny (>99%) Metabolizovány na aktivní metabolity s dlouhým poločasem CYP interakce - pioglitazon

Látky zvyšující citlivost tkání na inzulin II. Thiazolidindiony Nežádoucí účinek Přírůstek hmotnosti Retence tekutin - edémy Může navodit /zhoršit symptomy srdečního selhání kontraindikace Celkový účinek na KVS morbiditu a mortalitu? Bolesti hlavy, únava, GIT dysfunkce Toxické účinky hepatotoxicita troglitazon a ciglitazon závažné – vývoj přerušen role chinonových metabolitů? Hepatotoxicita nebyla u novějších léčiv pozorována Monitorování jaterních fcí je doporučeno Kardiotoxicita, kardiovaskulární bezpečnost ???

p.o. antidiabetika inhibitory alfa-glukosidázy Fyziologicky: di- a oligo-sacharidy musí být enz. štěpeny na monosacharidy, které se mohou absorbovat alfa-glukosidáza = enz. zodpovědný za toto štěpení akarbosa a miglitol Inhibitory alfa-glukosidázy Inhibují digesci škrobu a disacharidů a tak snižují postprandiální glykémii Podávají se před začátkem jídla Častá kombinace s dSU Nežádoucí účinky: GIT dyskomfort – flatulence, diarrhea, meteorismus (fermentace glukózy) – může postupně vymizet hypoglykémie (jen v kombinacích) –kompenzace p.o. glukózou ne sacharózou!

Další (nová) antidiabetika I. inkretinová mimetika/analoga Exenatid Syntetický analog glukagon-like-polypeptidu 1 (GLP-1) Odolný vůči rozkladu DPP 4 (viz dále) peptid! → s.c. podání !!! (2x denně před jídlem) Aplikace bez souvislosti s jídlem – nižší účinek Pomocná terapie při nedostatečnosti dSU a/nebo metforminu, Účinky Potenciace sekrece inzulinu Snížená postprandiální sekrece glukagonu Zpomalené vyprazdňování žaludku Zvýšená trofie b-buněk Snížení tělesné hmotnosti!!! Nežádoucí účinky GIT (časté) – fluktuace koncentrací léčiva Nausea (> 40% pacientů) , zvracení, dyspepsie, pankretitis? minimální/žádné riziko hypoglykémie , ale vyšší cena

Další (nová) antidiabetika I. inkretinová mimetika/analoga Exenatid QW Depotní forma exenatidu inkorporovaného do mikrosfér 1x týdně s.c. -> lepší comliance + nižší výskyt GIT NÚ lixisenatid Podobný exenatidu – vykazuje hlavně postprandiální účinek Aplikace 1x denně s.c. Nižší výskyt GIT NÚ než exenatid liragluitid „non-prandiální“ – má výrazný účinek i bez návaznosti na příjem potravy Snižuje riziko KVO

Další (nová) antidiabetika II. Nepřímá inkretinová mimetika Inhibitory dipeptidyl peptidázy IV (DPP 4) DPP4 = aminopeptidáza, jejíž substrátem jsou inkretiny (GLP1, Gastic inhibitory polypeptid – GIP, vasoaktivní peptid VIP) Sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, linagliptin, alogliptin (gliptiny) → Prodloužení a zesílení účinků endogenních inkretinů Nízkomolekulární látky vhodné pro p.o. podání Neutrální vliv na váhu!! Do kombinační léčby s metforminem, nebo metforminem+dSU Vyšší cena - nákladová efektivita při široké indikaci? – zatím ano

antidiabetika II. Nepřímá inkretinová mimetika Renoprotektívní účinek nezávislý na jeho antidiabetickem účinku Dochází k poklesu mikroalbuminurie (studie s linagliptinem) Menší výskyt prozánětlivých a fibrotických molekul antiobezikum

Další (nová) antidiabetika inhibitory Na+-glukózového transportéru 2 (SGLT2) Kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin inhibice SGLT2 – inhibuje reabsorbci glukózy v nefronu Zvýšení vylučování glukózy močí (glykosurie) Indikace DM II. typu - kombinační léčba při jeho nedostatečném účinku lepší výsledek než dSU?! (Lancet 2013) Nežádoucí účinky genitální mykotické infekce a UTI osmotická diuréza -> snížený objemem intravaskulární tekutiny Hypoglykémie pouze při kombinaci s dSU/inzulinem Účinkují jen při hypeglykémii! Remedia 2014;24(4):77

Další (nová) antidiabetika inhibitory Na+-glukózového transportéru 2 (SGLT2) Dapagliflozin- snižuje tělesný hmotnost - antiobezikum samostatne nebo v kombinaci s jiným antidiabetikom v kombinaci s metforminem se prokázalo snížení systolického tlaku (metaanylýza 21 klinických studii + studie DECLARE-TIMI) Renoprotektívnni účinky- v časných fázach glomerulární filtrace, je absorpce v sodíku a glukózy v proximálnom tubule (v macula densa chybí sodík) → dilatace vas afferens - gliflozíny normalizují dodávky sodíku v macula densa → nastane konstrikce vas afferens a tým k hemodynamickí rovnováhy

Další (nová) antidiabetika Analogy amylinu Pramlintid Peptidický derivát amylinu amylin je sekretovan spolu s inzulinem B-buňkami pankreatu je obdobně jako inzulin deficientní u DM  sekreci glukagonu zpomaluje vyprazdňování žaludku (vagově mediovaný mechanismus) tlumí chuť k jídlu centrálně. Užití v kombinační léčbě DM I. a II. Typu Neregistrován v ČR

Pregestační a Gestační Diabetes Mellitus Pregestační DM → ženy s DM I. a II. Gestační DM (GDM) → je definován jako porucha glukózové tolerance, která je diagnostikovaná během gravidity Rizika: preeklempsia, předčasný porod (popr. cisář řez), hypoglykémie novorozence, makrosomie plodu dyskotie ramínek, hyperbilirubinémie, vyšší riziko vzniku DM u žen s anamnézou GDM

Pregestační DM Hyperglykémie má teratogenní účinek v první polovině těhotenství, v druhé polovině dochází k akceleraci růstu plodu a perinatální morbiditě Plánovaní gravidity- glykémie nalačno 3,5-5 mmol/l - postpradiálně 5,0-7,8mmol/l Nutná kontrola- renálních funkcii - retinopatie (těhotenství je nezávislý rizikový faktor) Pokud rodičky užívají ACEi, statíny je nutné jejich vysazení → nežádoucí vliv na vývoj plodu

Gestační DM Stanovuje se ve dvou stupních na začátku gravidity → glykémia nalačno ≥7,0 mmol/l 24.-28. týdnem gravidity → 3-bodový oGTT 3 dny před testem neomezujeme příjem sacharidů (nejméně 150 g/den) a nemocný vykonává obvyklou tělesnou námahu; po 8–14hodinovém lačnění se odebere vzorek krve nalačno; pacient vypije 75 g glukózy rozpuštěné ve 250–300 ml čaje nebo vody během 5–10 minut; během vyšetření zůstává pacient sedět a nekouří; další vzorek krve se odebírá v 60. a 120. minutě po zátěži glukózou glykemie nalačno > 5,1 mmol/l za 1. hod. po zátěži > 10,0 mmol/l za 2. hod. po zátěži > 8,5 mmol/l Literatura se nie vždy zhoduje v nameraných hodnotach glykemie

Farmakoterapia Všechny pacientky jsou léčeni intenzifikovaným inzulínovým režimem nejméně 4 denními dávkami inzulínu/ inzulínovou pumpou Podávají se humánní inzulíny i inzulínové analoga u DM II. se mohou používat metformin a glibenklamid Metformin- menší váhový přírůstek - menší riziko hypoglykémie - prochází placentou (neboli zaznamenané nepříznivý vlivy na vývoj dítěte) Glibenklamid- horší snášenlivost pacientky - riziko hypoglykémie