4. Procesy ve farmaceutických výrobách

 Procesy ve farmaceutických výrobách  Parametrizace procesů  Základy výrob lékových forem  Procesy a zařízení PLF  Ukázky zařízení  Témata a otázky JKTP 2016 pd

 Jak chápat obecně pojem proces. Proces je sled událostí, operací, činností… vedoucí k jednomu nebo více stupňům opracování materiálu obecněji změny stavu objektu nebo lépe vedoucí k cílené změně objektu. (např.vážení, smíchání surovin; destilace; přenos materiálu z místa A na místo B; vylepšení kvality vody; vyčištění prostoru……).  Procesy se kterými se setkáváme v průmyslové chemicko- farmaceutické výrobě se zařazují do oblasti Chemického a Farmaceutického inženýrství.  Jde o procesy, které jsou součástí technologie výroby léků a léčivých látek a jsou provázány se zařízeními, prostředím, řízením... JKTP 2016 pd

 Vidíme zde analogie při práci v lékárně, když se navážená látka roztírá v misce pomocí tloučku (dezintegruje ) a smíchává ji (homogenizuje) s ostatními ingrediencemi ( plnidly, rozvolňovadly apod.) a následně tato směs se rozděluje – např. dávkuje do kapsle.. ( dávkuje, plní, lisuje, tabletuje ) na dávky pro použití- aplikaci. Jde o navazující procesy vedoucí k cílenému výsledku. JKTP 2016 pd

 Výrobní procesy probíhají na zařízeních. Procesy postupně mění materiál - jeho vzhled a vlastnosti. (z latinského slovesa procedere – postupovat, vyvíjet se, pokračovat, prospívat, probíhat). Procesy a jeho jednotlivé fáze tedy přímo nebo nepřímo ovlivňují kvalitu jednotlivých stupňů meziproduktu až po výsledný produkt. Správně nastavené jednotlivé / postupné procesy resp. jeho fáze určují tedy kvalitu, ale rovněž i další nedílné součásti výrobních dějů.  Procesy je nutné mít pod kontrolou JKTP 2016 pd

Vezmeme si příklad jednoho technologického stupně / procesu: Homogenizace (míchání ) směsi pevných (sypkých) látek. Vlastní proces proběhne bez problémů, pokud je k dispozici správné zařízení, správné jednotlivé složky směsi ( kvalitativně a kvantitativně ), jednotlivé součásti směsi jsou připraveny …atd. Vliv na kvalitu ( homogenitu směsi ), rychlost procesu, efektivitu…… Jeho fáze je např. nasypání správného ( parametricky popsaného) materiálu do kvalifikovaného homogenizačního zařízení, které je parametricky popsané např. frekvencí otáčení. JKTP 2016 pd

 Každá fáze, která je součástí procesního stupně má být nastavena tak, aby celý proces bylo možno parametricky řídit.  To znamená, že každá operace musí být definována vstupními parametry materiálu a parametry postupu, procesu. Dobře nastavený proces umíme řídit. Pokud nejsou vstupní a postupové parametrické hodnoty dostatečně dobře stanovené a prověřené, je veškerá snaha řízení procesu neúspěšná a dochází k nereprodukovatelnosti procesu.  Musí být správně nastaveny hodnoty veličin (parametrů) procesu: údaje -např. číselné hodnoty musí odpovídat skutečnosti – hodnotám majícím např. fyzikální smysl – rozměr. (metrologické ověření). JKTP 2016 pd

 Výrobní procesy vyžadují souhru mnoha prvků. Když vyloučíme ekonomické a bezpečnostní, ochranu pracovníka a okolí, tak nám zůstávají technologické prvky. Nechceme, abyste se však ve svém pohledu na výrobní procesy úzce soustředili jen na následující prvky, ale v této fázi výkladu je to praktické:  Prvky, které mohou přímo nebo nepřímo ovlivnit procesy_ výrobní technologii resp. průběh výroby : JKTP 2016 pd

MateriálZařízeníProstory Řídící prvky ( člověk, počítačový systém ) JKTP 2016 pd

 Suroviny:  Učinné látky ( API Active Pharmaceutical Ingredients )  Pomocné látky ( např.:Plniva (mléčný cukr, škrob );Rozvolňovadla (škrob a deriváty škrobu, NaHCO 3 );Pojiva (mikrokrystalická celuloza) ; Vlhčiva používaná při vlhké granulaci ( želatina, škrobové deriváty);Kluzné látky ( mastek, stearan hořečnatý ); media – utility;..barviva; vonné látky – aromáty….atd. )  Obalové materiály ( např.:hliníkové a plastové folie;skládačky, letáky, etikety, kolky, lahvičky, ampule, tuby, kelímky ….)  Technické prostředky jsou další materiály používané pro výrobu konečného produktu a mezi ně patří materiály např. pro dávkování, označování, tisky apod.  : JKTP 2016 pd

 Pojmem zařízení se míní veškeré instalované a mobilní výrobní zařízení spolu s pomocnými zařízeními  Výrobní zařízení ( od vah, např. k homogenizátorům až po adjustační linky ….).  Kontrolní zařízení ( pro průběžnou kontrolu procesů, monitorování operací a hodnot parametrů), laboratorní zařízení ( měřící a pomocná vybavení)  Transportní zařízení ( vozíky, transportéry…)  Skladovací zařízení ( regálová vybavení, chladící jednotky…) JKTP 2016 pd

 Kvalitu produktu ovlivní prostředí ve kterém je materiál opracováván resp. krátkodobě nebo dlouhodobě uložen.  Prostory a jeho parametry jsou z tohoto hlediska nedílnou součástí výrobních procesů  Je to vše co obklopuje a vně chrání opracovávaný materiál a personál.  Není to tedy jenom čistý vzduch proudící do pracovního prostoru, ale rovněž kvalita místností, jejich stropů, stěn, podlah, dveří a rovněž jejich údržba mezi níž patří i úklid, mytí, desinfekce….a způsob pohybu lidí a toku materiálů JKTP 2016 pd

 Na kvalitu produktu má vliv způsob provádění procesu:  Počítačové systémy hrají ve výrobě podobnou roli jako člověk se svými výhodami i nevýhodami.  Počítačové systémy nahrazují nejen lidskou činnost ale rovněž zastávají úlohu kontrolní. Čím dál více operací probíhá automaticky a řízeně.  Proces je ovlivňován ( řízen ) zpravidla souhrou člověka a automatu  Optimální je dobře vymyšlený a odladěný řídící sw ( samostatná přednáška )  Optimální je dobře proškolený pracovník  Tady si povšimněme důležitého prvku ( tedy rovněž parametru procesu ) a to kvalifikace ( proškolení, výcvik) pracovníků. Tento prvek je v rámci SVP významnou součástí jištění jakosti JKTP 2016 pd

Každý proces a jeho fáze jsou jak už bylo uvedeno součástí operačního listu ( tento název není závazný, jedná se o podrobný protokol sledující výrobní proces jako celek; často se označuje pojmem výrobní záznam, záznam o výrobě…, manufacturing record) a jsou zde uvedeny závazné hodnoty parametrů  Materiálu (vstupní parametry surovin)  Zařízení ( druh zařízení, objem nádoby, druh míchadla )  Technologie výroby ( velikost vsádky, doba míchání, frekvence otáčení míchadla, teplota procesu apod. ) JKTP 2016 pd

 Operační list Ukázka OL pro PLF MZP _ cíl ukázat parametry a jejich hodnoty u konkrétních procesů a fází..\Literatura a přílohy k přednáškám\Ukázky dokumentů\OL pro MZP pro předn. č xls JKTP 2016 pd

 Tok materiálu výrobou je sledován a zaznamenáván do operačního listu a je součástí konečné výrobní šaržové dokumentace, která obsahuje informace a doklady o:  přípravě výroby produktu – Výrobní příkaz  navažování materiálů – Výdejky a doklady o navažování  procesech opracování materiálu ( množství )  o změnách a odchylkách Výrobní šaržová dokumentace je tedy dokonalým přehledem o pohybu a zpracování materiálu a všech stupňů meziproduktů. JKTP 2016 pd

 Základy výrob lékových forem  Základní lékové formy (definice, pojmy, názvy forem, technologická schémata ) JKTP 2016 pd

 Gastrointestinální léky  Léky aplikované do zažívacího traktu  Tuhé léky pro perorální užití (hrubé disperzní systémy - tuhé fáze ve fázi plynné )  prášky a granuláty  želatinové tobolky  tablety  PLF ( SDF Solid dosage forms )  Kapalné léky pro perorální užití  roztoky,emulze, suspenze ve formě kapek, sirupů, kloktadel ad.  TLF nebo PTLF ( LDF, SSDF ) JKTP 2016 pd

 Tablety  Tuhé pevné tvarově definované výlisky práškových směsí připravených mísením, granulací a smísením ( příprava směsi pro tabletování )  Tablety např. ploché válcovité, čočkovité, čtverce apod. JKTP 2016 pd

 Želatinové tobolky  s pevným, kapalným nebo pastovitým obsahem  Tvrdé tobolky  Tvoří je dva duté válcové části, které do sebe zapadají. Do užší části se naplní léčivo, které se uzavře širší částí. Aplikace těchto tobolek je výhradně perorální.  Měkké tobolky  Jsou lékové formy různého tvaru a pevností želatinové stěny, která tvoří obal ze želatinové hmoty, ve chvíli kdy dochází k plnění dávkovaného léčiva. Podávají se rektálně nebo orálně. JKTP 2016 pd

Navažování Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina TabletováníObdukce Adjustace Schéma výroby tablet JKTP 2016 pd

 Parenterální léky  léky aplikované vpichem  Injekce, infúze  Tekuté lékové formy sterilní  TLF ( LDF Liquid dosage forms ) JKTP 2016 pd

 Injekce ( sterilní roztoky,emulze, suspenze )  Intravenozní infúze (vodné roztoky nebo emulze o/v )  Sterilní lék : lék ve kterém se odstranily nebo zničily živé a životaschopné mikroorganismy  Bezpyrogenost parenterálií: nepřítomnost bakteriálních endotoxinů ( pyrogennost roztoků kontaminovaných gram- negativními mikroorganismy - lipopolysacharidy ) JKTP 2016 pd

Navažování Rozpouštění Roztok Sterilizace Filtrace RozplňováníInjekce Adjustace Schéma výroby injekcí Suspendace JKTP 2016 pd

 Topické léky  Léky aplikovatelné povrchově  Masti, krémy - emulze, suspenze, čípky, sterilní masti a krémy  Polotuhé lékové formy nesterilní i sterilní  PTLF ( SSDF Semi-solid dosage forms ) JKTP 2016 pd

 Nejčastější formou je forma aplikovatelná topicky nebo-li na určitém místě povrchu organismu  Formy jsou založeny na aplikacích  Mastí  Gelů  Pěn  Emulzí - krémů (hydrofilní o/v, hydrofobní v/o),  Suspenzí Ve formě :  balených mastí a krémů a gelů  tekutých suspenzí  čípků JKTP 2016 pd

Navažování Směšování Suspendace Emulgace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace Schéma výroby topických léků (Sterilizace) Homogenizace JKTP 2016 pd

 V dalším výkladu se více zmíníme o některých procesech a zařízeních pro výrobu PLF  Seznámíme s výrobními procesy pro výrobu pevných lékových forem, které jsou specifické pro výrobu ve farmacii. Vycházíme ze znalosti základních procesů z chemického a faramaceutického inženýrství.  Odkazujeme na J.Hanika Farmaceutické inženýrství kap.3. Partikulární látky a 4. Pevné lékové formy  Specifická zařízení budou stručně popsána. JKTP 2016 pd

 Navažování je prvním procesním krokem při výrobě lékových forem. Je nutné vnímat ho jednak  z pohledu tokového, tedy materiálového (tok materiálu – vstup materiálu, logistický pohled, materiálový pohyb),  a z pohledu technologického - procesního kroku spojeného s farmaceutickými zásadami SVP (kvalita, druh, množství ). (o vahách a systémech navažování viz dále spec. Přednášky) JKTP 2016 pd

 Granulace  Spojování částic do větších shluků za účelem rovnoměrnější distribuce částic. Granulát je zpravidla směsí účinné látky s látkami pomocnými a plnícími.  Granulát pak po prosítování případném smísení s dalšími látkami, homogenizaci směsi a vytvoření tabletoviny umožňuje tabletování nebo briketování nebo jinou formu kompaktace JKTP 2016 pd

 Mokrá granulace  Směs účinných a pomocných látek se důkladně promíchá a následně zvlhčí vlhčidlem např. vodou. Významnou roli hraje druh pojiva (želatina, upravený škrob apod.).  Doba granulace, kompaktnost granulátu – „odpor“ odpovídající nárustu příkonu míchadla  Vliv fyzikálních vlastností účinné látky a pomocných látek, vlastností vlhčiva vč, teploty a rychlosti dávkování JKTP 2016 pd

 Fluidní granulace  Směs účinných a pomocných látek se promíchá a ve vznosu a následně zvlhčí vlhčidlem např. vodou, rozoky s pojivými látkami…. Používají se směsi podobně jako při vlhké granulaci. Fluidující částice jsou zvlhčovány rozprášeným roztokem – pojivem.  Rozhodující při tomto procesu jsou průtok vzduchu, teplota vzduchu, průtok – dávkování pojiva JKTP 2016 pd

 Převzato od f. Glatt JKTP 2016 pd

 Suchá granulace  Granulace např. lisováním, briketováním  Bez použití vlhčiva  Vhodná pro látky citlivé na vlhkost  Vliv tepla při vysokých lisovacích tlacích na účinnosu látku Zařízení : válcové kompaktory JKTP 2016 pd

 Schéma kompaktace prášků JKTP 2016 pd

 Vlhkost materiálu  Celková vlhkost, volná vlhkost, vázaná vlhkost  Odstraňování vlhkosti mechanicky – odstředění, lisování, filtrace  Odstraňování vlhkosti tepelně – obvykle sušící prostředí je vzduch  Odstraňování vlhkosti FCH např. adsorpcí JKTP 2016 pd

 Absolutní vlhkost vzduchu (též hustota vodní páry nebo měrná hmotnost vodní páry) vyjadřuje hmotnost vodní páry obsažené v jednotce objemu vzduchu. V meteorologii se vyjadřuje nejčastěji v gramech vodní páry na metr krychlový vzduchu. Je-li m hmotnost vodní páry v daném objemu V, pak absolutní vlhkost vzduchu lze vyjádřit jako podíl  Φ= m/V [g.m-3]  Relativní vlhkost vzduchu udává poměr mezi okamžitým množstvím vodních par ve vzduchu m a množstvím par, které by měl vzduch o stejném tlaku a teplotě při plném nasycení M. Udává se v procentech (%).  Ψ = m/M [%] JKTP 2016 pd

Teplota Změřený rozdíl teplot na obou teploměrech (teplota vzduchu - teplota mokrého teploměru) vzduchu °C122,533,544,555,566,577, citace: ENCYKLOPEDIE - Měřící přístroje, teploměry, vlhkoměry e-pristroje.com/encyklopedie_vlhkomer.html JKTP 2016 pd

 Přetržité a nepřetržité – Diskontinuální - kontinuální  Kontaktní ( skříňové, lískové, vakuové )  Konvekční (fluidní, rozprašovací)  Fluidní sušárny – kombinace sušení a granulace ( přestup tepla konvekcí a difuzí )  Teplota materiálu  Teplota výstupního vzduchu  Průtok vzduchu  Teplota vlhkého teploměru ( Teplota vlhkého teploměru je teplota, kterou vzduch dosáhne při nasycení vypařováním vody. ) JKTP 2016 pd

 Zhotoveny z tkanin a materiálů odolávajících korozi ( mosazná pletiva, nerez, polyamid)  Prosévací plocha rovinná,válcová, hranolová, kuželová  Nehybná ( prosévání proudem vzduchu )  Pohyblivá síta ( horizontálně: vratný posun, otáčení, vertikální : kolmo k prosévací ploše: chvění, vibrace ) JKTP 2016 pd

 Kolíkový mlýn  Kulový mlýn  Fluidní mikromlýn  Mletí hrubé, jemné, velmi jemné JKTP 2016 pd

 Příklad JKTP 2016 pd

 Homogenizace je proces, který vede ke vzniku homogenní ( stejnorodé ) soustavy.  Např. Směs pro výrobu před granulací, po granulaci, prosté mísení, tabletovina, triturace JKTP 2016 pd

 Homogenizační/mísící zařízení : možnost „expanze“ materiálu - dostatečný prostor  Vliv vlastností míseného materiálu  Nízký poměr účinné látky vyžaduje postupné mísení – triturace  Stupeň promísení  Segregace částic ( velikost, měrná hustota, elektrostatické síly, proudění vzduchu )  Velikost částic a granulometrické složení směsi  Sypná hustota a setřesná hustota JKTP 2016 pd

 Mísící krychle  Dvojkužel, V mísič, válcový mísič  Hruška ( rotační homogenizátor )  Kontejnery – rotace na tamblerech – překlopných stolicích  Vertikální homogenizátory JKTP 2016 pd

 Převzato z článku „MÍSENÍ ZRNITÝCH LÁTEK“ CVUT Tomáš Jirout  Bubnové mísiče JKTP 2016 pd

( viz též J.Hanika Farmaceutické inženýrství kap.3. Partikulární látky )  Tabletování je tvarování lisováním. Lisovatelnost resp. stlačitelnost sypkého materiálu je vlastností sypkého materiálu.  Elastická a plastická deformace - překročení meze toku (zhutňování a uspořádávání částic, únik vzduchu ze sloupce tabletoviny)  Vliv tvaru a velikosti částic, pórovitost, teplota tání, lepení na matrice a razidla, vliv vlhkosti tabletoviny JKTP 2016 pd

 Matrice a razidla, plnící botka  Tabletovací zařízení  Excentrické lisovací stroje  Rotační tabletovací stroje ( 6 až 60 matric ), výkon okolo 50 – 150 tis. tablet za hodinu  Fáze lisování:  Naplnění matrice  Lisování  Vysunutí hotové tablety JKTP 2016 pd

 Ochrana tablety  Retardace  Potahování : cukerné a necukerné  Cukerné dražování  Potahování filmotvornými látkami (eudragity (např. metakrylátové kopolymery); deriváty celulozy;….)………………… JKTP 2016 pd

 Děkuji za pozornost a nyní kvíz…..uvažujte prakticky  Parametrizujte procesy JKTP 2016 pd

 Vyberte si nějakou běžnou činnost a popište které procesy a nástroje + zařízení se uplatní při této činnosti; které parametry považujete za kritické JKTP 2016 pd

 Výroba potahovaných tablet : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě; které parametry považujete za kritické JKTP 2016 pd

Navažování Granulace Sušení Mletí, sítování Homogenizace Tabletovina TabletováníObdukce Adjustace Schéma výroby tablet JKTP 2016 pd

 Fluidní granulace : parametrizujte proces JKTP 2016 pd

 Převzato od f. Glatt JKTP 2016 pd

 Výroba emulzní masti : co je to za produkt, popište ho a které činnosti – procesy a jaká zařízení – považujete za stěžejní při této výrobě; které parametry považujete za kritické JKTP 2016 pd

Navažování Směšování Suspendace Emulgace Tubování Tvarování Plnění Naplněný obal Adjustace Schéma výroby topických léků (Sterilizace) Homogenizace JKTP 2016 pd