H YPOLIPIDEMIKA Mgr. Lucie Rozkydalová Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Ústav Farmakologie LF HK UK

H YPOLIPIDEMIKA LIPIDY V KREVNÍ PLAZMĚ v krevní plazmě se vyskytují cholesterol, triacylglyceridy, fosfolipidy, volné mastné kyseliny jsou transportovány formou lipoproteinů jádro – hydrofóbní (nepolární) lipidy → esterifikovaný cholesterol a triacylglyceridy obal – hydrofilní (polární) lipidy → cholesterol a fosfolipidy převzato z

H YPOLIPIDEMIKA HYPERLIPOPROTEINÉMIE posuzují se hladiny cholesterolu, LDL, HDL a poměru LDL/HDL (aterogenní index) celkový cholesterol 5-6 mmol/L LDL < 3 mmol/L HDL >1,5 mmol/L špatný poměr LDL/HDL, ale celkové cholesterol v normě → dyslipidémie zvýšené kardiovaskulární riziko (endotelová dysfunkce, ateroskleróza, ICHS, AIM…) rozlišujeme primární a sekundární (způsobené jiným onemocněním) k rozvoji hyperlipoproteinémií vede i špatný životní (např.: styl, zvýšený přísun nevhodných tuků, málo pohybu,..)

H YPOLIPIDEMIKA KLASIFIKACE HYPERLIPOPROTEINÉMIÍ Ty p ↑ lipoprote in ↑ lipid Klasifikace Vztah k ICHS I Chylomikro ny TAG Deficience LPL → Familiární hypertriacylglycerolémie Žádný IIaLDL Cholestero l Defekt LDL-receptoru → Familiární hypercholesterolémie ↑ IIb LDL + VLDL Chol + TAG Familiární / kombinovaná hyperlipoproteinémie ↑ IIIΒ-VLDL Chol + TAG Familiární dysbetalipoproteinémie ↑ IVVLDLTAG Familiární hypertriacylglycerolémie ↑ V VLDl + chylomikron y TAG Smíšená hypertriacylglycerolémie ↑ ?

H YPOLIPIDEMIKA POTENCIONÁLNÍ PŘÍČINY SEKUNDÁRNÍ HLP převzato z Katzung‘s Pharmacology

H YPOLIPIDEMIKA ZÁKLADNÍ KREVNÍ LIPOPROTEINY chylomikrony VLDL (= very low density lipoproteins) IDL (= intermediate density lipoproteins) LDL (= low density lipoproteins) HDL (= high density lipoproteins)

H YPOLIPIDEMIKA CHYLOMIKRONY jsou to lipoproteiny s nejmenší hustotou (nižší relativní obsah bílkovin a vyšší obsah lipidů) jsou tvořeny v tenkém střevě → transportují TAG do tkání lymfou se dostávají přímo do systémové cirkulace, čímž obcházejí játra účinkem lipoproteinové lipázy jsou TAG v tkáních uvolňovány a vzniká chylomikronový zbytek (remnant), který je bohatý na cholesterol z potravy je vychytáván v játrech a biodegradován lysozomálními enzymy apolipoproteiny → A-I, A-II, A-IV, B-48, C-III, E

H YPOLIPIDEMIKA VLDL & IDL VLDL (= very low density lipoproteins) jsou syntetizovány v játrech (obsahují především TAG) z jater jsou TAG transportovány na periferii a hydrolyzovány lipoproteinovou lipázou apoproteiny → B-100, C-I, C-II, C-III, E IDL (= intermediate density lipoproteins) jsou konečným produktem degradace VLDL (obsahují hlavně cholesterol) jsou vychytávány játry nebo konvertovány na LDL jaterní lipázou

H YPOLIPIDEMIKA LDL (= LOW DENSITY LIPOPROTEINS ) významné pro vznik a rozvoj aterosklerózy (hlavně podtyp LDL-3) vznikají přímo v krevním řečišti z VLDL (pomocí HDL) přenášejí hlavně estery cholesterolu do buněk periferii a do jater jako stavební prvky biomembrán a k syntéze steroidů jsou vychytávány z oběhu vazbou na specifický LDL- receptor (endocytózou) v játrech i extrahepatálních buňkách deficience LDL-receptoru → familiární hypercholesterolemie apoproteiny → B-100 a lipoprotein A

H YPOLIPIDEMIKA HDL (= HIGH DENSITY LIPOPROTEINS ) mají protektivní antiaterogenní efeket prekurzory HDL jsou tvořeny v játrech a v oběhu konvertovány na HDL mají významnou roli v metabolismu chylomiker a VLDL na periferii váží volný cholesterol → esterifikace a přenos do jater pomocí nízkodenzitní částice apoproteiny → A-x, C-x, D, E, (F) důležité jsou enzymy LCAT ( lecithin—cholesterol acyltransferase, esterifikace volného cholesterolu) a CETP (cholesterylester transfer protein, přenost esterifikovaného cholesterolu na VLDL a IDL)

H YPOLIPIDEMIKA METABOLISMUS LIPOPROTEINŮ

H YPOLIPIDEMIKA ROZDĚLENÍ HYPOLIPIDEMIK léčiva snižující plazmatický cholesterol léčiva snižují intestinální (re)absorpci ŽK/cholesterolu iontoměniče a ezetimib léčiva inhibující syntézu cholesterolu a VLDL statiny a kyselina nikotinová léčiva zvyšující clearance cholesterolu probukol (dnes nepoužíván) léčiva snižující plazmatické triacylglyceridy léčiva ovlivňující syntézu VLDL kyselina nikotinová léčiva ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů fibráty

H YPOLIPIDEMIKA IONTOMĚNIČE ( PRYSKYŘICE ) jsou to syntetické pryskyřice, které ve střevním lumen vážou žlučové kyseliny → snížený návrat ŽK do jater zvýšená syntéza ŽK z cholesterolu → aktivace 7-α-hydroxylázy zvýšené vychytávání LDL játry → up-regulace LDL – receptoru mobilizace cholesterolu z tkání a jeho odstranění z krkve zástupci → cholestyramin, colestipol a colesevelam používají se ke snížení plazmatických hladin cholesterolu možné kombinace se statiny, fibráty a kys.nikotinovou možno použít také při obstrukci žlučových cest pro snížení koncentrace ŽK (pruritus)

H YPOLIPIDEMIKA IONTOMĚNIČE ( PRYSKYŘICE ) nevstřebávají se a ani se nemetabolizují → možné použít k léčbě dětí a žen ve fertilním věku nežádoucí účinky jsou velmi časté a komplikují léčbu (hlavně spolupráci s pacientem) zácpa, nadýmání, malabsorpce vitaminu K, suchá olupující se kůže nejnižší NÚ má colesevelam interagují se současně podanými léčivy → snižují jejich biologickou dostupnost

H YPOLIPIDEMIKA EZETIMIB je inhibitorem střevní absorpce všech sterolů (fyto- i cholesterolu) → snížený přístup cholesterolu do jater → snižuje LDL (základní účinek) synergie se statiny → v kombinaci s nimi snižuje LDL až o 25% je dobře absorbován a hned ve střevě konjugován s kys. glukuronovou ( enterohepatální oběh ), má dlouhý biologický poločas (22h) nežádoucí účinky bolesti hlavy a GIT dyskomfort potencionálně karcinogenní (riziko do budoucnosti) nelze kombinovat s pryskyřicemi

H YPOLIPIDEMIKA STATINY jsou to kompetitivní inhibitory HMG-CoA- reduktázy → nedostatek cholesterolu v hepatocytech → zvýšení syntézy LDL – receptorů v játrech → zvýšení vychytávání cholesterolu játry zástupci → simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pravastatin (vylučován i ledvinami) a rosuvastatin podléhají výraznému first-pass efektu na úrovni jaterního metabolismu interagují s CYP3A4 a 2C9 (pouze novější) inhibicí CYP3A4 (např. ketokonazol, makrolidy) dochází ke kumulaci a projevům toxicity simvastatin je metabolizován pouze CYP3A4 – pozor na interakce

H YPOLIPIDEMIKA STATINY současné indikace léky 1. volby u hyperlipoproteinémií se zvýšeným LDL v kombinaci s iontoměniči pokles LDL až o 60% v kombinaci s ezetimibem pokled LDL až o 25% (lepší snášenlivost) kontraindikovány během těhotenství, kojeí a u dětí (omezené zkušenosti) vykazují i pleiotropní (extralipidové) účinky → zlepšují endoteliální dysfunkce antiagregační působení blokáda proliferace endotelových hladkosvalových buněk

H YPOLIPIDEMIKA STATINY nežádoucí účinky vzestup aktivity aminotransferáz a keratinkinázy → nutné monitorovat !!! riziko vzniku lehkého DM 2.typu u 9% pacientů je nevýznamné v porovnání s benefity myozitidy kosterních svalů (u cca 0,5%) závisí na dávce a kumulaci léčiva v organismu → může až k rhabdomyolýze a selhání ledvin pozor na kombinace s inhibitory CYP3A4, které vedou ke kumulaci statinů kombinace statinů a fibrátů jsou časté, je však nutné zvážit rizika

H YPOLIPIDEMIKA KYSELINA NIKOTINOVÁ ( NIACIN ) A JEJÍ DERIVÁTY snižují syntézu TAG (až o 60%) ne zcela objastněným mechanismem inhibují sekreci VLDL z jater → snížení VLDL a následně i LDL a snižují clearence HDL používají se u všech dyslipoproteinémií (snižují hladiny TAG i cholesterolu) nedoporučuje se používat v těhotenství zástupci kys. nikotinová, acipimox a xantinol nikotinát používají se pouze v kombinaci s laropiprátem (= antagonista PGD 2, který zabraňuje rash fenoménu ) – v současnosti pozastaveno EMA typickým NÚ je rash fenomén (kožní zarudnutí a pruritus, které později vymizí, lze zmírnit podáním ASA) a hyperurikémie (1/5 pacientů)

H YPOLIPIDEMIKA LÁTKY ZVYŠUJÍCÍ CLEARENCE CHOLESTEROLU neregistrovaný zástupce probucol (od 2009) vytváří strukturně pozměněný LDL, který je z oběhu odstraňován rychleji než normální LDL (snižuje koncentraci o 15-20%) brání vzniku oxidovaných LDL (=antioxidant) a tím vzniku pěnových buňěk snižuje také koncentraci kardioprotektivního HDL je vysoce liposolubilní → eliminuje se i několik týdnů po ukončení léčby mezi NÚ patří bolesti hlavy, GIT potíže a závratě

H YPOLIPIDEMIKA LÉČIVA SNIŽUJÍCÍ PLAZMATICKÉ KONCENTRACE TAG normální plazmatické koncetrace TAG jsou do 2mmol/l u vysokých koncentrací TAG hrozí riziko pankreatidy u středně vysokých koncentraci (s HDL pod 1mmol/l) hrozí riziko rozvoje aterosklerózy léčiva ovlivňující syntézu VLDL kyselina nikotinová a její deriváty (viz výše) léčiva ovlivňující konverzi plazmatických lipoproteinů fibráty

H YPOLIPIDEMIKA FIBRÁTY jsou to agonisté PPARα – receptorů (peroxisome proliferator-activator receptor) zvyšují expresi a aktivitu lipoproteinové lipázy a zvyšují β-oxidaci MK v játrech (omezení syntézy TAG a VLDL) snižující syntézu VLDL v játrech a zvyšující jeho katabolismus zvýšená syntéza apo A-I a A-II (kofaktorem LCAT a součástí HDL) → zvýšení HDL snížená syntéza apo C-III rcp (inhibuje lipoproteinovou lipázu a uptake TAG)

H YPOLIPIDEMIKA FIBRÁTY používají se u všech dyslipoproteinémií (zejména u těch s vysokým VLDL) kromě familiární hypertriglyceridémie (deficience lipoproteinové lipázy) častá kombinace se statiny zástupci → fenofibrát, ciprofibrát, bezafibrát, ( gemfibrozil a clofibrát – již nejsou v klinické praxi) dobře se absorbují a podléhají enterohepatální cirkulaci vylučují se hlavně ledvinami u klinicky používaných jsou NÚ minimální nauzea, zvracení, kožní vyrážky, riziko vzniku žlučových kamenů velmi vzácně myopatie až rhabdomyolýza, arytmie

H YPOLIPIDEMIKA PŘÍKLADY FARMAKOTERAPIE DYSLIPOPROTEINÉMIÍ spojení nefarmakologického přístupu a farmakoterapie monoterapie je nahrazována synergicky působící kombinovanou terapií primární hypertriglyceridémie zvýšený přívod omega – 3 – vícenenasycených kyselin fibráty a kyselina nikotinová primární hypercholesterolémie iontoměniče, statiny a kyslina nikotinová nedostatek HDL kyselina nikotinová přímo zvyšuje hladiny HDL sekundární hyperlipoproteinémie léčba příčiny + symptomaticky podle nálezu v krvi

H YPOLIPIDEMIKA NOVÁ LÉČIVA V LÉČBĚ HYPERCHOLESTEROLÉMIE inhibitory CETP (= cholesteryl estertranfer protein) CETP transportuje estery cholesterolu z HSL do LDL a VLDL inhibice vede ke zvýšení HDL a snížení LDL a VLDL nejsou zatím registrována (2012) Torcetrapib (Pfizer) 2006 Stažen ze 3.fáze klinických zkoušek (v kombinaci s atorvastatinem zvyšoval mortalitu o 60 %v porovnání se samotným atorvastatinem) Anacetrapib (Merck) zatím ve 3. fázi zkoušení - studie DEFINE ukončení 2012 (1600 pac.), REVEAL ukončení 2017 ( pac.) Výsledky z DEFINE nepotvrzené kardiovaskulární riziko (málo pacientú) potvrzena účinnost 100 mg dávky → snížení LDL a lipoproteinu (a) o 40 % a zvýšení HDL o 140 %

H YPOLIPIDEMIKA NOVÁ LÉČIVA V LÉČBĚ HYPERCHOLESTEROLÉMIE inhibitory PCSK9 (= proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) – zástupci evolocumab, bococizumab a alirocumab jedná se o monoklonální protilátky proti proteinu PCSK9 (podávají se subkutánně!) PCSK9 inhibitory blokují vazbu mezi PCSK9 a LDL - receptory a snižují tak koncentraci LDL cholesterolu stimulováním schopnosti jaterní tkáně vychytávat jej z krve. PCSK9 je protein, který přímo ovlivňuje degradaci a následnou recyklaci receptoru pro LDL cholesterol snižují LDL cholesterol na hodnoty, kterých je statiny nemožné dosáhnout → redukují kardiovaskulární riziko podle EMA schváleny pro tři okruhy pacientů familiární hypercholesterolémie pacienti, u kterých se ani při maximálních dávkách stávajících léčiv nedaří dosáhnout cílových hodnot u pacientů netolerujících statiny (hepatoxicita, myopatie)