ANTIPARKINSONIKA Mgr. Petra Brázdová Doc. PharmDr. Martin Štěrba, Ph.D. Seminář - mikrolekce 2016 Ústav farmakologie LF HK UK

Parkinsonova nemoc Definice progresivní neurodegenerativní onemocnění neurologická extrapyramidová porucha Spojená s degenerací dopaminergních neuronů v substantia nigra - deficit dopaminu v bazálních gangliích. Epidemiologie : 0,1-1,0 % prevalence (↑ ve vyšším věku – nad 50 let, nejčastěji kolem 60. roku) Etiologie & patogeneze : nejasné… Idiopatická (neznámé příčiny – genetické abnormality?!) 2. 2.Exotoxické faktory - enviromentální polutanty a toxiny 3. Endotoxické faktory: excitotoxicita, oxidační stres (dopaminové metabolity)…  mitochondriopatie, Ca-overload  apoptóza a nekróza neuronů

Schéma pravděpodobných interakcí v nigrostriatální oblasti Příznaky Parkinsonovy choroby se vyskytnou jestliže: Je vážně poškozeno cca 60-80% dopaminových neuronů Dopaminergní neutrotransmise poklesne cca o 25-50% Patologickým znakem jsou Lewyho tělíska - cytoplasmatické proteinové eosinofilní inkluze (  - synuklein…) D. Lincová a H. Fargali. Základní a aplikovaná farmakologie, obr. 7.7., str. 148

Xu K Pharmacology and Therapeutics 2005 ACh + +

Symptomy Parkinsonovy nemoci Tremor - klidový třes (ztrácí se při volním pohybu a ve spánku), „počítání peněz….“ Svalová rigidita – svalová ztuhlost (detekovatelná jako zvýšená resistence vůči pasivnímu pohybu končetin) Hypokineze – potlačený volní pohyb Změny držení těla, parkinsonická chůze: šouravá, těžko se rozcházejí, špatně náhle zastavují nebo mění směr ! (Sekundární) Parkinsonský syndrom – extrapyramidové nežádoucí účinky neuroleptik (reversibilní blokáda D–receptorů ve striatu) Parkinsonova choroba je často provázena a komplikována současným rozvojem kognitivních poruch až demence.

Farmakoterapie Parkinsonovy choroby NENÍ KAUZÁLNÍ (bohužel) ALE má pozitivní vliv na kvalitu života pacienta a jeho zapojení do společnosti, destigmatizace…. Trvá dlouhodobě (snášenlivost léčby) Často je postupně potřeba kombinované léčby L-DOPA (dopaminergní léčiva) – významnější vliv na rigiditu a hypokinezi Anticholinergika – významnější vliv na tremor Odpověď na léčbu obecně postupně klesá až téměř mizí – po cca 3- 4 letech (L-DOPA, bromokryptin; amantadin!); progrese onemocnění? tolerance na efekt? Informovat pacienta! Často vhodné pomalu titrovat dávku (zvláště u starších pacientů)

Farmakoterapie Parkinsonovy nemoci mechanismy účinku Posílení dopaminergní neurotransmise v substancia nigra Prekurzor dopaminu - L-DOPA (levodopa) Inhibitory dopa-dekarboxylasy – karbidopa, benserazid Inhibitory COMT – entakapon, tolkapon Inhibitor MAO-B - selegilin Agonisté dopaminergních receptorů – pramipexol, bromokryptin, ropinirol, rotigotin, apomorfin Amantadin Anticholinergika biperiden, procyklidin H 1 -antihistaminika, TCA

Mechanismus účinku antiparkinsonik

L-DOPA (levodopa)

Dopamin nelze užít při léčbě Parkinsonismu přímo  neprochází přes HEB a způsobil by výrazné NÚ na periferii Prekurzor dopaminu - L-DOPA (pro svou blízkost tyrosinu využívá aktivní transport jak v GIT tak na HEB). Potrava (AK) zpomaluje absorpci Do CNS se ovšem dostává pouze 1-3% dávky! v CNS je L-DOPA bioaktivována dopadekarboxylasou na dopamin  ve striatu kompenzuje nedostatečnou dopaminergní neurotrasmisi. Dochází k signifikantní nežádoucí bioaktivaci i na periferii (střevo, játra, plazma); význam také degradace pomocí MAO a COMT  L-DOPA kombinována s enzymovými inhibitory, které NEPROCHÁZEJÍ přes HEB Inhibitory dopa-dekarboxylázy (IDD) - karbidopa, benserazid LP s fixními kombinacemi Inhibitor COMT (I-COMT) - entakapon, tolkapon   lepší snášenlivost   lepší účinnost (do CNS se dostává cca 10% dávky, lze podávat výrazně nižší dávky)   PK: krátký plazmatický poločas L-DOPA (levodopa)

L-DOPA Signifikantní zlepšení u 80 % pacientů, u 20 % téměř vymizí obtíže Ale po 5-ti letech jen 1/3 pacientů má lepší skóre než před léčbou a u 1/5 pacientů je léčba vysazena Celkově ale léčba zlepšuje přežití! Nežádoucí účinky – akutní (většinou se rozvíjí určitá tolerance) GIT: nauzea a anorexie – bez IDD velmi časté (až 80%, stimulace chemoreceptorové zóny), zácpa - užitečný může být domperidon (periferní antagonista D-receptorů) KVS: palpitace, tachyarytmie, posturální hypotenze, CNS – nespavost, noční můry, zmatenost, halucinace event. psychózy, KI u schizofrenie! Nežádoucí účinky provázející dlouhodobou léčbu Dyskinese – nechtěné mimovolní záškuby nebo kroutivé pohyby (obličej, končetiny), do 2 let u většiny pacientů (možné snížit dávku, nebo dočasně vysadit) On-Off – náhlé fluktuace v klinickém účinku (zhoršení – akineza a pak zase zlepšení příznaků) Možnost kombinace s D-agonisty Rozdělení denní dávky, retardované formy

Levodopa – KI a interakce KI a rizikové faktory: Těžší formy hypertenze, ICHS, srdečního selhání Cerebrovaskulární onemocnění Schizofrenie a další psychotické poruchy Těhotenství a laktace Interakce IMAO-A - riziko hypertenzní krize! Wash-out perioda! Sympatomimetka Vysoké dávky Vit B6 (bez IDD) a vysokoproteinová dieta mohou snížit účinek levodopy Zahájení lěčby Ihned nebo odkládat?!

Selegilin Selektivní ireverzibilní inhibitor MAO-B  zvyšuje dostupnost dopaminu ve striatu Zvyšuje a prodlužuje účinek L-DOPA (mj. inhibuje její rozklad) Bez „sýrové reakce“ – selektivita! Možné podání v úvodní monoterapii (event. + anticholinergika) Může oddálit nutnost indikace L-DOPA Možnost kombinace s L-DOPA - ↑ účinek a ↑ délku života (působí proti snižování účinku a On-OFF) NÚ – insomnie, agitovanost, halucinace, nauzea/zvracení…. Agonisté D-receptorů Agonisté D 2,3 –receptorů ve striatu Deriváty námelových alkaloidů – bromokryptin Neergolinové deriváty - pramipexol, ropinirol, rotigotin, apomorfin PK: delší poločas než L-DOPA ) NÚ: obdobné jako L-DOPA (GIT, CNS, kardiovaskulární)

Amantadin Antivirotikum – antiparkinsonický účinek náhodně zjištěn Mechanismus účinku: patrně komplexní a ne zcela známý: ↑ uvolňování dopaminu,  re-uptake dopaminu… Klinický účinek: slabší než L-DOPA, relativně brzy mizí (do 6 měsíců) NÚ: výrazně slabší než u L-DOPA (kvalitativně podobné)

Anticholinergní léčiva Nejstarší léčba Parkinsonovy nemoci Potlačují striatální hyperaktivitu (hl. tremor, salivaci a pouze do určité míry i rigiditu a hypokinesi) Volba anticholinergních léčiv s převahou CNS účinků biperiden, procyklidin NÚ: tachykardie, zácpa, sucho v ústech, poruchy mikce a u starších pacientů zmatenost Negativní vliv na rozvoj demence (význam cholinergní neurotransmise)

Algoritmus léčby PN Rektorová I. - Současné možnosti diagnostiky a terapie Parkinsonovy nemoci, 2009