NOVÉ TRENDY V LÉČBĚ PPI MUDr.T. Krechler, CSc. IV. interní klinika 1. LF UK a VFN

Vývoj OMEPRAZOLU zahájen Oficiálně registrován Na trhu 5 molekul: OMEPRAZOL OMEPRAZOL izomerická forma - ESOMEPRAZOL izomerická forma - ESOMEPRAZOLPANTOPRAZOLLANZOPRAZOLRABEPRAZOL

Rozdíly mezi jednotlivými PPI: ve farmakokinetice, mechanismu účinku, nežádoucích účincích a lékových interakcích z klinického pohledu - žádné velké rozdíly nejsou

INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY blokují ireverzibilně protonovou pumpu vytvořením kovalentní vazby mezi reaktivní formou léčiva a molekulou cysteinu na povrchu molekuly H+-K+- ATPázyblokují ireverzibilně protonovou pumpu vytvořením kovalentní vazby mezi reaktivní formou léčiva a molekulou cysteinu na povrchu molekuly H+-K+- ATPázy PPI jsou podány jako „prodrug“, v kyselém prostředí na apikálním polu parietální buňky, dochází ke konverzi prodrug na aktivní formu - reaktivní metabolit sulfenovou kyselinu anebo sulfenamidPPI jsou podány jako „prodrug“, v kyselém prostředí na apikálním polu parietální buňky, dochází ke konverzi prodrug na aktivní formu - reaktivní metabolit sulfenovou kyselinu anebo sulfenamid

ZÁKLADNÍ INDIKACE PODÁVÁNÍ PPI refluxní esofagitidarefluxní esofagitida vředové léze žaludku a duodenavředové léze žaludku a duodena rezistentní vředové léze (na dosavadní medikaci)rezistentní vředové léze (na dosavadní medikaci) Zollinger-Ellisonův syndromZollinger-Ellisonův syndrom eradikace H. pylorieradikace H. pylori prevence lékového poškození žaludeční a duodenální sliznice (podání NSAID)prevence lékového poškození žaludeční a duodenální sliznice (podání NSAID) akutní krvácející vřed (i.v. aplikace)akutní krvácející vřed (i.v. aplikace) prevence komplikaci po endoskopických výkonech (EMR)prevence komplikaci po endoskopických výkonech (EMR) tlumení žaludeční sekrece u akutní pankreatitidytlumení žaludeční sekrece u akutní pankreatitidy

NEJČASTĚJŠÍ VEDLEJŠÍ PŘÍZNAKY TERAPIE PPI

DEFINICE GERD Gastroezofageální reflux je zpětný tok žaludečního obsahu do jícnu. Fyziologický Patologický reflux = vyvolává soustavnou symptomatologii = dle pH metrie je pokles pH pod 4 (kyselý reflux) nebo pH nad 7 (alkalický reflux) více než 50x/24 hod

DIAGNOSTIKA A TERAPIE NON-EROZIVNÍHO GASTROEZOFAGEÁLNÍHO REFLUXU - NERD N E R D je stav, kdy jsou přítomny symptomy refluxu a nález na sliznici jícnu je během endoskopického vyšetření negetativní Diagnostika - pHmetrie 24 hodinová, impedance, endoskopie Terapie - blokátory protonové pumpy, antacida a H2 blokátory jsou neefektivní, hodnocení efektu za týdny, ale i za 12 týdnů Infekce H. pylori nemá patogenetickou souvislost s NERD The Vevey NERD Consensus Group, Digestion 2009 The Vevey NERD Consensus Group, Digestion 2009

SYMPTOMATOLOGIE Typické symptomy Atypické symptomy Pyróza Nekardiální bolest na hrudi Pyróza Nekardiální bolest na hrudi Regurgitace Chronický kašel Regurgitace Chronický kašel Ructus Asthma bronchiale Ructus Asthma bronchiale Hypersalivace Chronická bronchitida Hypersalivace Chronická bronchitida Odynofagie Laryngitida Odynofagie Laryngitida Neobstrukční dysfagie Aspirační bpn. Neobstrukční dysfagie Aspirační bpn. Alarmující příznaky Alarmující příznaky Krvácení Anemizace Krvácení Anemizace Dysfagie, odynofagie Váhový úbytek Dysfagie, odynofagie Váhový úbytek

DIAGNOSTIKA klinické vyšetření s podrobnou anamnézouklinické vyšetření s podrobnou anamnézou endoskopieendoskopie 24-hodinová pH metrie (manometrie, scintigrafie, RTG, endosonografie)24-hodinová pH metrie (manometrie, scintigrafie, RTG, endosonografie) terapeutický test PPIterapeutický test PPI impedanceimpedance

PPI V TERAPII II. - III. STÁDIA GERD PANTO40mgOME20mgLANZO30mg Zhojeno za 4 týd % 82 % 86 % Zhojeno za 8 týd % 90 % 93 % Lehman 2005

SROVNÁVÁNÍ H2 BLOKÁTORŮ S PPI U GERD Metaanalýza 33 studií, 3000 pacientů Ústup symptomatologie 60 % vs. 83 % Hojení esofagitidy 50 % vs. 78 % Jones, Bytzer 2001 Jones, Bytzer 2001 Metaanalýza 7635 pacientů Rychlost nástupu účinku 6,5 % vs. 11,5 % Hojení esofagitidy 45 % vs. 90 % Chiba, DeGara 1997 Chiba, DeGara 1997

EXTRAOESOPHAGEÁLNÍ PŘÍZNAKY GERD Symptomatologie: ORL, plicní - asthmoidní Není korelát mezi tíží příznaků a morfologickým (endoskopickým) nálezem Součinnost mnoha odborností: praktický lékař, gastroenterolog, pneumolog, ORL, alergolog, stomatolog

RIZIKO TERAPIE ANTIKOAGULANCIÍ VYVOLÁNÍM KRVÁCENÍ DO HORNÍ ČÁSTI GIT Acetylsalicylic acid4.0 (3.2 – 4.9) Clopidogrel2.3 (0.9 – 6.0) Dipyridamole0.9 (0.4 – 2.0) Indobufen3.8 (1.2 – 12.2) Ticlopidine3.1 (1.8 – 5.1) Triflusal1.6 (0.9 – 2.7) Acetylsalicylic acid + PPI1.1 (0.5 – 2.6) Ibanez et al., Aliment Pharm Ther 2006

CYKLOOXYGENÁZA COX - 1 = tzv. konstituční => účast na syntéze = tzv. konstituční => účast na syntéze prostaglandinů prostaglandinů COX - 2 = tzv. indukovatelná => účast na rozvoji = tzv. indukovatelná => účast na rozvoji lokální zánětlivé reakce lokální zánětlivé reakce

EXPRESE COX-1 a COX-2 V LIDSKÉM GIT Kargman et al., Gastroenterology 1996; 111:

BLOKACE CYKLOOXYGENÁZY Inhibice obou forem:IBUPROFEN Inhibice převážně COX-1: INDOMETACIN, PIROXIKAM, SULINDAK Inhibice preferenčně COX-2:MELOXIKAM, NABUMETON NABUMETON NIMESULID NIMESULID Inhibice selektivně COX-2: ROFECOXIB, CELECOXIB ACYLPYRIN = zvláště silný COX-1 inhibitor = komplikace GIT = komplikace GIT

dyspeptické příznaky dyspeptické příznaky u % osob s NSA u % osob s NSA dyspepsie nemusí korelovat dyspepsie nemusí korelovat s endoskopickým nálezem s endoskopickým nálezem dyspepsie dyspepsie - příznaky významně ovlivňují kvalitu života - příznaky významně ovlivňují kvalitu života i další medikaci i další medikaci -riziko krvácení, hlavně starší lidé -riziko krvácení, hlavně starší lidé Ofman 1999 DYSPEPSIE A MEDIKACE NSA

SPEKTRUM ZMĚN NAVOZENÝCH LÉČBOU NSA HORNÍ ČÁST GIT TENKÉ STŘEVO TLUSTÉ STŘEVO hemoragie, eroze vředkolitida vřed (častěji žaludek) strikturavřed krváceníenteropatiestriktura perforace/obstrukce divertikulární krvácení, perforace; kolagenníkolitida? kolagenní kolitida? relaps IBD

vředová nemoc v anamnéze vředová nemoc v anamnéze současná medikace antikoagulancii současná medikace antikoagulancii současná medikace steroidy současná medikace steroidy vysoký věk vysoký věk jiná závažná onemocnění jiná závažná onemocnění více léků na bázi NSA současně více léků na bázi NSA současně GERD GERD RIZIKOVÉ FAKTORY VZNIKU GIT KOMPLIKACÍ PŘI MEDIKACI NSA

SKUPINA DOPORUČENÝ POSTUP Velmi nízké riziko NSA v nejnižší dávce Střední riziko (1 - 2 rizikové faktory) NSA plus HCl tlumící léky, misoprostol, COX-2 Vysoké riziko (> 3 rizikové faktory) COX-2 inhibitory plus PPI nebo misoprostol Zvláště vysoké riziko (vřed v anamnéze) Nepodávat NSA nebo podat COX-2 inhibitor plus PPI nebo misoprostol * Věk, přítomnost kardiovaskulárních chorob, vysoká dávka a více NSA, konkomitantní užívání nízké dávky aspirinu, steroidů, varfarinu a antiagregancií Chan, Graham, Aliment Pharm Ther 2004 STRATEGIE LÉČBY - NSA

MECHANISMUS OCHRANNÉHO ÚČINKU PPI Experiment - krysy - pantoprazol - 4 klasická NSA inhibice sekrece HClinhibice sekrece HCl redukce oxidativního poškozeníredukce oxidativního poškození vzestup dostupnosti SH slizničních radikálůvzestup dostupnosti SH slizničních radikálů snížení oxidace LDLsnížení oxidace LDL dependentní na dávce neovlivňuje pokles sekrece endogenních PG vyvolaný NSAneovlivňuje pokles sekrece endogenních PG vyvolaný NSA Forma et al., Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 372, 2005: Forma et al., Naunyn-Schmiedeberg´s Arch Pharmacol 372, 2005: 79-87

Prevence vředové nemoci u uživatelů NSAID Omeprazol 20 mg 1x denně vs. Ranitidin 150 mg 2x denně x 6 měsíců po léčbě vředu > 10 žaludečních nebo duodenálních erozí Pacienti léčeni Omeprazolem jsou v remisi signifikantně déle než pacienti léčení Ranitidinem Yeomans et al., N Engl J Med 1998; 338:

CLOPIDOGREL PRODRUG - konvertován v játrech na aktivní Thiolový metabolitPRODRUG - konvertován v játrech na aktivní Thiolový metabolit ireversibilní inhibice trombocytárního P2Y adenosin difosafát receptoruireversibilní inhibice trombocytárního P2Y adenosin difosafát receptoru celý proces bioaktivace mediován jaterním cytochromem P450-isoenzym P450 2C19 ==== ovlivnění funkce trombocytůcelý proces bioaktivace mediován jaterním cytochromem P450-isoenzym P450 2C19 ==== ovlivnění funkce trombocytů

METABOLISMUS PPI V JÁTRECH ODVISLÝ NA ISOFORMÁCH JATERNÍHO CYTOCHROMU P450 (CYP) CYP 3A4CYP 2C19

FARMAKOKINETIKA A FARMAKODYNAMIKA PPI OMEPRAZOLOMEPRAZOL metabolismus je dependentnímetabolismus je dependentní na stavu CYP2C19 na stavu CYP2C19 - u pomalých (poor) - není však nutná redukce dávky PPI, možná interakce s benzodiazepiny - u rychlých (extensive) metabolizátorů - možný snížený efekt - u rychlých (extensive) metabolizátorů - možný snížený efekt závislý na genotypu CYP2C19 u wt/wt a wt/ * 2 genotypu farmakokinetika a farmakodynamika P A N T O P R A Z O L U Doplněna metabolickými cestami na cytochromu P450 nezávislými - (II. fáze metabolismu) - nejmenší výskyt lékových interakcí Baldwin et al.: Br J Clin Pharmacol 2008; 54: 767 Baldwin et al.: Br J Clin Pharmacol 2008; 54: 767

INTERAKCE MEZI PPI A CLOPIDOGRELEM INTERAKCE MEZI PPI A CLOPIDOGRELEM experimentální práce PPI mohou redukovat inhibici experimentální práce PPI mohou redukovat inhibici agregačního efektu CLOPIDOGRELU (platelet reacitivity index) Gilard et al., J Am Coll Cardiol 2008 Gilard et al., J Am Coll Cardiol 2008

INTERAKCE MEZI BLOKÁTORY PROTONOVÉ PUMPY A CLOPIDOGRELEM D.N. Juurlink, T. Gomes, D. T-Ko, et al.: A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. D.N. Juurlink, T. Gomes, D. T-Ko, et al.: A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; 180(7): osob léčených clopidogrelem s dg akutní infarkt myokardu 734 osob prodělal další infarkt myokardu v intervalu do 90 dnů od prvé ataky - sledován vztah k současné medikaci PPI PANTOPRAZOL OMEPRAZOL PANTOPRAZOL OMEPRAZOL Odds ratio 1.02 ( ) 1.27 ( ) (95 % CI)

OMEPRAZOLOVÁ interakce S CLOPIDOGRELEM - C O G E N T T R I A L (r. 2010) - randomizovaná kontrolovaná studie hodnotící vztah omeprazolu a clopidogrelu - poškození sliznice - kardiovaskulární riziko ZÁVĚR: Omeprazol má preventivní efekt na poškození sliznice, neprokázáno vyšší kardiovaskulární riziko

A COHORT STUDY - OUTCOMES WITH CONCURRENT USE OF CLOPIDOGREL AND PROTON PUMP INHIBITORS Nebyl prokázán negativní efekt u osob s PPI a CLOPIDOGRELEM vs. osobám pouze s CLOPIDOGRELEM ke kardiovaskulárnímu riziku. Nebyl prokázán negativní efekt u osob s PPI a CLOPIDOGRELEM vs. osobám pouze s CLOPIDOGRELEM ke kardiovaskulárnímu riziku. Ray et al., Ann Intern Med 2010 Ray et al., Ann Intern Med 2010

JSOU VÝZNAMNĚJŠÍ ROZDÍLY V KLINICKÉM EFEKTU MEZI RŮZNÝMI PPI? z klinického pohledu jsou všechny léky na bázi PPI vysoce účinné z klinického pohledu jsou všechny léky na bázi PPI vysoce účinné ESOMEPRAZOL se vyznačuje nejvýraznějším „FIRST PASS EFFECT“ ESOMEPRAZOL se vyznačuje nejvýraznějším „FIRST PASS EFFECT“ nejlepší efekt v terapii GERD nejlepší efekt v terapii GERD OMEPRAZOL má nejvíce dokladovaný slizniční protektivní efekt OMEPRAZOL má nejvíce dokladovaný slizniční protektivní efekt LANZOPRAZOL nejméně studií, ale dobrý efekt LANZOPRAZOL nejméně studií, ale dobrý efekt PANTOPRAZOL nejméně lékových interakcí PANTOPRAZOL nejméně lékových interakcí RABEPRAZOL používán v prevenci slizničního poškození u pacientů léčených salicyláty a Clopidogrelem (DDW, 2011) RABEPRAZOL používán v prevenci slizničního poškození u pacientů léčených salicyláty a Clopidogrelem (DDW, 2011)

PŘÍČINA SELHÁNÍ EFEKTU PPI nevhodná časová aplikace - nejlépe podat minut před jídlemnevhodná časová aplikace - nejlépe podat minut před jídlem snížený efekt u rychlých metabolizátorů (metabolizmus prostřednictvým cytochromu p-450 2C)snížený efekt u rychlých metabolizátorů (metabolizmus prostřednictvým cytochromu p-450 2C) „Omeprazolová rezistence“?„Omeprazolová rezistence“? NAB - nocturnal gastric acid breakthrough pH < 4,0 po dobu déle než 60 minut v nociNAB - nocturnal gastric acid breakthrough pH < 4,0 po dobu déle než 60 minut v noci

DŮSLEDKY SNÍŽENÍ PRODUKCE HCI V ŽALUDKU ↓ uvolňování vázaných látek ze stravy↓ uvolňování vázaných látek ze stravy ↓ baktericidní účinnost↓ baktericidní účinnost ↓ koncentrace kyseliny askorbové v žaludku↓ koncentrace kyseliny askorbové v žaludku ↑ tvorba nitritů a nitrosaminů↑ tvorba nitritů a nitrosaminů ovlivnění trofiky žaludeční slizniceovlivnění trofiky žaludeční sliznice změny v regulaci sekrecezměny v regulaci sekrece

NOVĚJŠÍ GALENICKÉ FORMY PPI Omeprazol v suspenzi (SOS OMEPRAZOL) – vysoká účinnost u NAB Immediate-Release Ome (IR-OMEPRAZOL) Omeprazol ve formě žvýkačky, sáčků Delayed Release System - DR (OME, PANTO, RABE, ESOME) Lanzoprazole Orally Disintegrating (ODT LANZOPRAZOL) (ODT LANZOPRAZOL) MDS SYSTEM (Multiple Dose System) mikročástic v kapsli, v každé částici ( nm) účinné látky. Pomalé uvolňování v žaludku a duodenu.