Novinky v léčbě chronické lymfocytární leukemie (CLL) Novinky v léčbě chronické lymfocytární leukemie (CLL) Monika Motyčková Martin Šimkovič, Lukáš Smolej IV. Interní hematologická klinika, FNHK a LFHK UK Seminář „Novinky v léčbě lymfoproliferací„ Tereziánský Dvůr,

Prohlášení o možném střetu zájmů Gilead Sciences odměny za přednášky, cestovní granty, finanční podpora výzkumu Janssen Cilag odměny za přednášky, cestovní granty, finanční podpora výzkumu Roche odměny za přednášky, cestovní granty, finanční podpora výzkumu Takeda odměny za přednášky, cestovní granty, finanční podpora výzkumu

Osnova 1. Úvod 2. Léčba 1. linie 3. Léčba relabující/refrakterní CLL 4. Nové preparáty 5. Alogenní transplantace v éře nových léků 6. Závěr, klinické studie

CLL - úvod  CLL – onemocnění starší populace (medián let), 70% > 65 let, 44% > 70 let (medián let), 70% > 65 let, 44% > 70 let  až 1/4 mladší 55 let – intenzivnější léčba! Pokroky:  etiopatogeneza (signální dráhy…)  prognostické faktory (nové mutace, …)  léčba

Hlavní principy léčby CLL I  Indikace k léčbě: „klinicko-laboratorní“ kritéria (Hallek et al, Blood, 2008)  nepříznivé prognostické ukazatele ≠ léčba - výjimka: del17p (nové léky – viz. dále)  „ultra high-risk CLL“: del17p/TP53 + ATM del17p/TP53 + ATM + SF3B1 + SF3B1 Döhner et al., N Engl J Med 2000 Döhner et al., N Engl J Med 2000

Nemocní s CLL neprofitují z časné léčby studie CLL 7 Schweighofer et al., ASH x FCR Sledování Neléčená CLL Binet A LDT, TK, IgVH, FISH Sledování Vysoké riziko (≥ 2 PF) Nízké riziko n=824 n=201 Časná léčba: prodloužení EFS, nikoliv OS! Závažné infekce u FCR 20 %; úmrtí 4 %

Věk55 Důraz na kvalitu života 6575 Prodloužení celkového přežití Výskyt přidružených onemocnění Léčebné cíle v závislosti na věku a celkovém stavu nemocného 85 Kurativní přístup

Hlavní principy léčby II  „Go Go“ - fit nemocní (CIRS 0-6): FCR  „Slow go“ (CIRS 7-18): BR, MoAb+Clb, R-dexa, nízkodávkované FCR, … R-dexa, nízkodávkované FCR, …  „No Go“ (CIRS > 18): Clb, R-dexa, …  (CIRS - Cumulative Illness Rating Scale) Hallek, Am J Hematol 2015 Hallek, Am J Hematol 2015

Léčba 1. linie – fit nemocní („Go Go“): FCR

CLL8: FCR (vs. FC) = standard v 1. linii u mladších fit nemocných Hallek et al., Lancet Oncol 2010 Fischer et al., ASH 2012 FCR: ORR až 90 %, CR až 45%, prodloužení OS

CLL10: FCR vs. BR v 1. linii Eichhorst et al., ASH 2013, abstract 526. FCR n=282 FCR n=282 BR n=279 BR n=279 (Bendamustin 90 mg/m 2 i.v. dny 1-2) Neléčená aktivní CLL bez del17p CIRS≤6 („fit pac.“) C krea≥70 ml/min. n = 561 Primární cíl: noninferiorita BR vs. FCR (PFS HR < 1,39) Ve větvi BR: ↑ pac. nad 70 let, ↑ nemutovaných IgVH

CLL10: FCR účinnější, ale i toxičtější Odpověď, % FCR (n = 274) BR (n = 273) p ORR NS CR (CR + CRi) 47380,03 MRN (KD) 75/129 31/98 <0,001 Stupeň 3/4 neutropenie: 82 vs 57%, p<0.001 Stupeň 3/4 infekce: 39 vs 25%, p<0.001 Bez rozdílu v OS ( 90% ve 3 l.) PFS

CLL10 – závěry: FCR standardní léčbou pro velmi „fit“, mladší nemocné (CIRS max. 3, max. 1 komorbidita, < 65 let) ostatní „fit starší“: zvážit BR (PFS bez rozdílu, ↓ toxicita, dokončení celé léčby) CLL10 – závěry: FCR standardní léčbou pro velmi „fit“, mladší nemocné (CIRS max. 3, max. 1 komorbidita, < 65 let) ostatní „fit starší“: zvážit BR (PFS bez rozdílu, ↓ toxicita, dokončení celé léčby)

Léčba 1. linie – starší a/nebo komorbidní nemocní 1. Studie CLL11 2. Studie Complement1 3. Studie Mable

CLL = převážně onemocnění starší populace Autor AutorRokDesign Medián věku Eichhorst Eichhorst2006 FC vs F 58/59 Catovsky Catovsky2007 FC vs F vs. CLB 64/65/65 Hillmen Hillmen2007 Cam vs CLB 59/60 Eichhorst Eichhorst2009 F vs CLB 71/70 Knauf Knauf2009 B vs CLB 64/64 Hallek Hallek2010 FCR vs FC 61/61 Sutton Sutton2011 autoSCT vs chemo 56/57 Reynolds Reynolds2012 FCR vs PCR 64/64 Goede Goede2014 G-CLB vs R-CLB vs CLB 74/73/72 Hillmen Hillmen2015 O-CLB vs CLB 69/70 Randomizované studie v 1. linii Randomizované studie v 1. linii Opomíjení výzkumu léčby starších nemocných! (vs. rutinní praxe) Opomíjení výzkumu léčby starších nemocných! (vs. rutinní praxe)

Starší pacienti – ↑ komorbidit - ↓ OS CLL: přidružená onemocnění v době diagnózy Thurmes et al., Leuk Lymph 2008, Goede et al., Haematologica 2014 Thurmes et al., Leuk Lymph 2008, Goede et al., Haematologica 2014 n=373

Chlorambucil 0,5 mg/kg p.o. dny 1 a 15, 6 cyklů (n = 118) Obinutuzumab + chlorambucil (n = 333) Rituximab + chlorambucil (n = 330) 28-denní cykly Možný crossover z CLB na obinutuzumab + chlorambucil Randomizace 1:2:2 Studie CLL11 Neléčená aktivní CLL + komorbidity: CIRS> 6 C krea 6 C krea<70 ml/min.

CLL11: Období bez progrese Měsíce R-CLB medián 16 měs. CLB medián 11 měs. HR: 0,44; p <0, Měsíce G-CLB medián 30 měs. CLB medián 11 měs. HR: 0,18; p<0,0001 PFS (pravděpodobnost) Goede et al., Leukemia 2015

PFS: G-CLB vs. R-CLB OS: ↑ R-Clb i G-Clb vs. Clb, bez rozdílu R-Chl vs. G-Clb); Goede et al., Leukemia 2015 medián 29 vs 15 měs. HR: 0,40; p<0,001 G-CLBR-CLB Nemocní bez progrese Nemocní bez progrese Měsíce

COMPLEMENT-1: Ofatumumab + CLB vs. CLB Nemocní bez progrese (%) Nemocní bez progrese (%) Měsíce Medián PFS 22 vs 13 měs. HR 0,57; p<0,0001 Hillmen et al., Lancet Oncol 2015 Neléčení nemocní nevhodní k F-režimu, n = 447, chlorambucil 10mg/m2 D1-7; ofatumumab 300 mg i.v. C1D1; 1000 mg i.v. C1D mg i.v. D1 cykly 2-12, á 28 dní Max. 12 cyklů; bez crossoveru. ORR: 82% vs 69%, p=0.001, CR 12% vs 1% pro O+Clb CLBO-CLB

Porovnání anti-CD20 + CLB R-CLBG-CLBO-CLB n medián věku medián CIRS 889* medián clearance krea ORR % CR % medián PFS 15,229,922,4 Těžké infúzní reakce, % Těžká neutropenie, % Těžké infekce, % Goede et al., N Engl J Med 2014 Goede et al., Leukemia 2015 Hillmen et al., Lancet Oncol 2015 *včetně 4 bodů za CLL

Studie MABLE: R-Benda vs. R-CLB BR R-Clb Chlorambucil 10 mg/m2 p.o D1-7 Aktivní neléčená CLL, nemocní nevhodní k F, n = 241 Obě ramena: medián věku 72 let, aktivní přidružená onemocnění: med. 3 Michallet et al., IWCLL 2015

23 MABLE: charakteristiky souboru * Other includes polyclonal and oligoclonal; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; IgVH, immunoglobulin variable-region heavy chain Patients, n (%)R-B (n=121)R-Clb (n=120) Median age, years Median (min, max) 72.0 (41, 86) 72.0 (38, 91) Number of active comorbidities Median (min, max) 3.0 (0, 12) 3.0 (0, 18) Binet stage A B C Missing 6 (5.0) 73 (60.3) 37 (30.6) 5 (4.1) 8 (6.7) 66 (55.0) 43 (35.8) 3 (2.5) ECOG PS Missing 62 (51.2) 50 (41.3) 9 (7.4) 0 59 (49.2) 51 (42.5) 8 (6.7) 2 (1.7) IgVH mutational status Mutated Unmutated Other * Not tested 41 (33.9) 73 (60.3) 3 (2.5) 4 (3.3) 46 (38.3) 59 (49.2) 8 (6.7) 7 (5.8) 11q status Heterozygous deletion Normal Not tested 24 (19.8) 96 (79.3) 1 (0.8) 19 (15.8) 99 (82.5) 2 (1.7) 17p status Heterozygous deletion Normal Not tested 10 (8.3) 110 (90.9) 1 (0.8) 3 (2.5) 114 (95.0) 3 (2.5)

BR je účinnější než R-Chl CR: 24 vs. 9 % (p=0.002), ↑ MRN -, OS: bez rozdílu (m FU: 24 měs.), ↑ toxicita Median 39.6 vs 29.9 měs. HR=0.52, p<0.003 Michallet et al., IWCLL 2015 BRR-CLB PFS

Závěr: 1. linie pro starší a/nebo komorbidní nemocné („Slow Go“): „fit Slow Go“ (fit starší): BR ostatní: anti-CD20 + chlorambucil

1. Pozdní relaps  zopakování předchozí linie 2. Časný relaps či refrakterita: Vždy zvažovat klinickou studii! B*R (§16) ↔ FCR R-dexamethason/R-CD Alemtuzumab (SLP), ofatumumab *(§16) Ibrutinib *(§16), Idelalisib+rituximab *(§16) Včasné zvážení alogenní transplantace! Paliativní / symptomatická léčba Léčba relabující/refrakterní CLL *off-label indikace

Nové preparáty

Nové preparáty - přehled 1. Monoklonální protilátky (GA-101, ofatumumab, …) 2. Inhibitory BCR signalizace (PIK3 a BTK inhibitory) 3. Bcl-2 inhibitory 4. IMIDs (lenalidomid) 5. CDK inhibitory 6. CAR (Chimeric Antigen Receptor)…..

Nové preparáty 1. Ibrutinib 2. Idelalisib 3. Venetoclax

Hallek, Blood 2013 Hlavní signální dráhy u CLL

Ibrutinib (PCI-32765)  perorální inhibitor Brutonovy kinázy (BTK)  inhibice ERK, NF-κB, proliferace, migrace, adheze a homingu B-lymfo  redistribuce nádorové nálože z uzlin  u R/R CLL: studie PCYC 1102-CA (n = 85, med. léč. linií: 4, 33 % del17p, 64 % masivní lymfadenopatie (dávka: 420 či 840 mg) 33 % del17p, 64 % masivní lymfadenopatie (dávka: 420 či 840 mg)  ORR/CR 71/2 %, kategorie „PR s lymfocytózou“ (Byrd et al., NEJM 2013) (Byrd et al., NEJM 2013)

PCYC 1102-CA PFS OS medián sledování: 20,9 měs. ve 26 měs.: 75 % ve 26 měs.: 83 %

Ibrutinib vs. ofatumumab u R/R CLL (Resonate) Hillmen et al., EHA 2014, Byrd et al., NEJM 2014 Ofatumumab: 1x 300mg i.v. a 7x 2000mg i.v. týdně, poté 4x 2000mg i.v. měsíčně; ibru: 420 mg /den R/R CLL „nevhodní pro purin. analoga“ komorbidity nebo léč. odpověď < 36 m Ofatumumab n = 196 Ibrutinib n = 195 Ibrutinib n = 195

Studie Resonate Hillmen et al., EHA 2014, Byrd et al., NEJM 2014 ORR: 83 vs. 4 %; CR+CRi: 6 % u ibrutinibu Ibrutinib: stejná účinnost i u del17p/mutTP53 Toxicita – průjem 52% s ibrut. IbrutinibOfatumumab n medián věku 6767 muži, % 6670 stádium Rai III/IV, % 6058 CIRS > 6, % 3232 clearance krea < 60 ml/min, % 3231 Masivní lymfadenopatie, % 6452 del/mut p53, % 3233 Medián předchozích linií léčby 3 (1-12) 2 (1-13)

Studie Resonate - PFS Byrd et al., NEJM 2014 medián sledování: 9,4 měs.!! medián nedosažen vs. 8,3 měs. HR 0,22; p<0,001

Studie Resonate - OS medián sledování: 9,4 měs.!! v 6 měs: 88 vs. 65 % HR 0,43; p=0,005 Hillmen et al., EHA 2014, Byrd et al., NEJM 2014

Ibrutinib je registrován pro: 1. Nemocní s CLL po alespoň 1 předchozí léčebné linii 2. První linie léčby u pac. s del17p a/nebo mutací TP53, kteří nemohou být léčeni imunoterapií mutací TP53, kteří nemohou být léčeni imunoterapií

Naše zkušenosti s léčbou ibrutinibem Naše zkušenosti s léčbou ibrutinibem  Převážně v rámci klinických studií  Léčba velmi dobře tolerována, účinná, rychlý nástup účinku (promptní regrese lymfadenopatie)  Přechodná lymfocytóza  Toxicita: nehematologická (exantém, průjem, ale žádné závažné krvácení ani arytmie), ↓ hematologická (neutropenie)

Idelalisib (GS-1101, CAL-101) Idelalisib (GS-1101, CAL-101)  selektivní perorální inhibitor fosfatidylinositol-3- kinázy delta (PI3Kδ): indukce apoptózy, ↓ přežívání a proliferace CLL lymfocytů ↓ přežívání a proliferace CLL lymfocytů Studie fáze I : n=54, R/R CLL, medián 5 předchozích liniíStudie fáze I : n=54, R/R CLL, medián 5 předchozích linií - ORR/CR: 39/0% (72 % včetně PR s lymfocytózou) - ORR/CR: 39/0% (72 % včetně PR s lymfocytózou) - medián PFS 15,8 měs. - medián PFS 15,8 měs.

Studie ukončena předčasně - vyšší účinnost idelalisib+R Studie ukončena předčasně - vyšší účinnost idelalisib+R Ale: R ≠ standard 1. linie léčby + atypické dávkování R + krátká doba sledování → chybí dlouhodobější data účinnosti a toxicity sledování → chybí dlouhodobější data účinnosti a toxicity Furman et al., NEJM 2014 R/R CLL „nevhodní pro chemo“ CIRS>6, C krea 6, C krea<60 ml/min, nebo malá dřeň. rezerva n = 220 Rituximab + placebo Rituximab + idelalisib 150 mg 2x/D Rituximab + idelalisib vs. placebo u relapsu CLL: GS-US , f.III

Léč. odpověď, % R+idelaR+placebop ORR8113 < 0,001 CR Zmenšení uzlin p<0,0001 Studie 116: studijní populace R+idelaR+placebon medián věku 7171 stádium Rai III/IV, % 6465 medián CIRS 88 medián clearance krea, ml/min 6267 nemutované IgVH geny, % 8385 del/mut p53, % 4245 Medián předchozích linií léčby 3 (1-12) 3 (1-9)

Studie 116: PFS Období do progrese (%) čas (měsíce) Medián nedosažen vs. 5,5 měs. HR: 0,18 (95% CI, 0,10 ‒ 0,32), p<0,0001 Coutre et al., EHA 2014 (Abstract S704). Sharman et al., ASH 2014 (Abstract 330). idelalisib + rituximab placebo + rituximab

Studie 116: OS HR (95% CI): 0,28; p=0,003 celkové přežití (%) čas (měsíce) idelalisib + rituximab placebo + rituximab Coutre et al., EHA 2014 (Abstract S704). Sharman et al., ASH 2014 (Abstract 330).

CTCAE stupeň 3-5, % R-idela (n = 110) R-placebo (n = 107) Neutropenie3422 Pneumonie/pneumonitis109 Febrilní neutropenie 66 Úmrtí411 Studie 116: toxicita Furman et al., NEJM 2014 Průjem 42 % (st. ≥ 3 u 16 %) elevace ALT/AST 40 % Průjem 42 % (st. ≥ 3 u 16 %) elevace ALT/AST 40 % (st. ≥ 3 u 6 %), pneumonitida st. ≥ 3 u 13 % (st. ≥ 3 u 6 %), pneumonitida st. ≥ 3 u 13 %

Idelalisib je registrován pro: 1. V kombinaci s rituximabem pro nemocné s CLL po alespoň 1 předchozí léčebné linii 2. První linie léčby u pac. s del17p a/nebo mutací TP53, kteří nemohou být léčeni chemoimunoterapií mutací TP53, kteří nemohou být léčeni chemoimunoterapií Zydelig® SPC, 5/2015 Zydelig® SPC, 5/2015

Naše zkušenosti s léčbou idelalisibem  Převážně v rámci klinických studií  Léčba poměrně dobře tolerována, účinná  Toxicita: hematologická (neutropenie) i nehematologická (exantém, ↑ AST/ALT, průjem/kolitida, pneumonitida) i nehematologická (exantém, ↑ AST/ALT, průjem/kolitida, pneumonitida)  možnost snížení dávky a její ponechání

Venetoclax (GDC-0199, ABT-199)  perorální Bcl-2 inhibitor 2. generace → apoptóza  fáze I: R/R CLL, n = 84, eskalace dávek ORR/CR: 79/22 %, m trvání odpovědi: 20,5 měs., 5x MRN - ORR/CR: 79/22 %, m trvání odpovědi: 20,5 měs., 5x MRN - ORR/CR: del 17p 82/12 %, F-ref. 79/18 %; ORR/CR: del 17p 82/12 %, F-ref. 79/18 %; PFS u CR/PR (12m): 91/65 % PFS u CR/PR (12m): 91/65 % NÚ: těžká neutropenie 36 %, průjem 37 %, TLS 8 % NÚ: těžká neutropenie 36 %, průjem 37 %, TLS 8 % Seymour et al., ASH 2013, EHA 2014 Seymour et al., ASH 2013, EHA 2014

ABT rituximab u R/R CLL  n = 49 pac., R/F-refrakt.: 29/30 %, del17p: 20 %  ORR/CR+CRi: 84/41 %, 24x MRN –  progrese ve 12 m.: pouze 3 pac. (7 %) NÚ: těžká neutropenie 51 %, 1x úmrtí: TLS NÚ: těžká neutropenie 51 %, 1x úmrtí: TLS

Naše zkušenosti s léčbou ABT-199  Léčba velmi dobře tolerována  Léčba účinná, rychlý nástup účinku  Toxicita: převážně hematologická (neutropenie, trombocytopenie)  žádný výskyt TLS  možnost úpravy (snížení) dávky

Alogenní transplantace v éře nových léků Alogenní transplantace Nové preparáty Účinnost u R/R CLL; del17p/TP53 ANO OS ve 2 letech OS v 5 letech % % % ? TRM (ve 2 letech)15-30 %< 5 % Kurativní potenciálANONE IND HSCT dnes:„high-risk CLL“ - F-refrakterní CLL, časný relaps po chemoimunoterapii a/nebo del17p/mutaceTP53 TRM = treatment related mortality Dreger et al, Blood, 2014

Možné načasování HSCT u R/R CLL v éře nových léků

Závěry  Revoluční změny ve všech „oblastech“ CLL  FCR – mladší fit nemocní  BR vs FCR v 1. linii: dosud nezodpovězeno (BR pro fit starší) (BR pro fit starší)  CLB+anti-CD20 u komorbidních v 1. linii  Ibrutinib a idelalisib u R/R CLL + del17p/TP53  Klinické studie – změna aktuálních léč. algoritmů?  Role alogenní transplantace v éře nových léků?

Aktuální klinické studie ve FNHK Název studie Linie léčby Design studie GO (MURANO) R/R BR vs. rituximab + GDC-199 GS-US (WALLAMAN) 1. linie BR +- idelalisib GS-US (HAVASU) 1. linie R + idelalisib s del17p PCYC-1130-CA 1. linie Obinutuzumab + ibrutinib vs. Obinutuzumab + CLB pro komorbidní pacienty GS-US linie Obinutuzumab + idelalisib vs. Obinutuzumab + CLB pro komorbidní pacienty

Celkové přežití nemocných v okrese HK, n = 193, : medián OS 78 vs. nedosažen ( ) n = 193, : medián OS 78 vs. nedosažen ( ) OS v 5 letech 56 % 78 %, p=0,001 Motyčková et al., OHD 2014 Motyčková et al., OHD 2014

Děkuji za pozornost Děkuji za pozornost