Klinická zkušenost s přípravkem Votrient Jindřich Fínek Alena Franková Patricie Majcherová Plzeň

mRCC – možnosti systémové léčby Dříve: Dříve: –konvenční chemoterapie –imunoterapie IL-2 interferon α Nyní: posledních 10 let – dostupnost cílené léčby:Nyní: posledních 10 let – dostupnost cílené léčby: sorafenib sunitinib temsirolimus bevacizumab + IFNα everolimus pazopanib axitinib ??

Cílená léčba mRCC - odlišné mechanismy účinku Rini, et al. J Clin Oncol. 2005;23: ; Rini. J Clin Oncol. 2009;27: Membrána nádorových bun ě k VEGFR AKT VEGFR Membána endoteliálních bb.nádorových cév PDGFR KIT PDGFR Pericyt VEGF-A Jádro Transkrip č ní faktory Bun ěč ná adheze P ř e ž ívání bun ě k Bun ěč ná proliferace Apoptóza Bun ěč ná diferenciace Raf Mek Ras PI3K mTOR sunitinib sorafenib pazopanib axitinib temsirolimus everolimus sorafenib Angiogeneze Erk sunitinib sorafenib pazopanib axitinib bevacizuma b E3 Ligase VHL HIF- α

Votrient v léčbě mRCC – Sternberg et al Studie fáze III – Sternberg et al., hodnotila účinnost a bezpečnost pazopanibu u nepředléčených pacientů a pacientů předléčených cytokiny s mRCC vs. placebo Výsledky: –mPFS v celé populaci 9,2 vs 4,2 měsíce pro pazopanib, resp. placebo (HR=0,46, p<0,0001) –mPFS u nepředléčených 11,1 vs 2,8 měsíce pro pazopanib, resp. placebo (HR=0,4, p<0,0001) –mOS v celé populaci 22,9 vs 20,5 měsíce pro pazopanib, resp. placebo; statisticky nesignifikantní pro cross-over design, 51 % v placebovém rameni bylo léčeno pazopanibem Na základě této studie conditional approval v EU –Požadavek na head to head srovnání se sunitinibem Následná srovnávací studie COMPARZ

Votrient v léčbě mRCC – COMPARZ Studie fáze III - COMPARZ prokázala non-inferioritu pazopanibu ve srovnání se sunitinibem při hodnocení přežití bez progrese nezávislou komisí Votrient prokázal srovnatelné více než 2leté celkové přežití vs. sunitinib a statisticky významně vyšší četnost objektivních odpovědí na léčbu Profil bezpečnosti pazopanibu se liší: –Nižším výskytem hand-foot syndromu, únavy a mukosititdy –Vyšší četností zvýšených jaterních enzymů Kvalita života byla vyšší u pazopanibu oproti sunitinibu

Votrient v léčbě mRCC – reálná klinická praxe Zkušenosti z klinické praxe jako další zdroj informací pro rozhodování o algoritmu léčby Jsou výsledky pozorované v klinické praxi konzistentní s daty klinických studií? VýhodyNevýhody Data odrážejí skutečnou klinickou praxi a přinášejí reálné informace o léčbě mRCC Výběr pacientů může způsobovat zkreslení výsledků Mohou přinést informace pro populace pacientů slabě zastoupené v randomizovaných klinických studiích (např. pacienti s nízkým PS nebo mozkovými metastázami,...) Porovnání je problematické pro chybějící randomizaci v jednotlivých ramenech studie Pomáhají zpřesnit bezpečnostní profil léku a identifikovat vzácné nežádoucí účinky Úbytek pacientů může být větší než v rámci randomizované klinické studie Schopny postihnout léčebné postupy a zhodnotit jejich shodu s guidelines Úplnost dat nemusí být garantována, zvláště v segmentu AE, jejichž hlášení může být neúplné

Retrospektivní sledování: Účinnost a bezpečnost léčby pazopanibem v The Christie (UK) Retrospektivní hodnocení ( ) 104 postupně zařazovaných mRCC pacientů léčených pazopanibem (27% z nich během klinické studie), smíšená populace – pacienti předléčení i nepředléčení 7 Galvis V, et al. Poster presented at 2013 ECC meeting; Sept 27 – Oct 1; Amsterdam. Abstract A104 Použito se svolením Dr.Galvisové Pacientská charakteristika (n = 104) Medián věku, roky66 Muži, %60 Předchozí nefrektomie, %69 Předchozí cytokiny, %26 ECOG PS >1, %29 MSKCC prognostická skupina, % příznivá19 střední63 špatná18 Pacientská charakteristika Index komorbidit, % nízký střední závažný Metastázy při vstupu, % mozek játra kost

Retrospektivní sledování: Účinnost a bezpečnost léčby pazopanibem v The Christie (UK) Bezpečnost Ukončení léčby kvůli AE: 15%, jaterní toxicita nejčastější důvod pro ukončení (7%) Žádný rozdíl v četnosti ukončení léčby kvůli toxicitě v různých prognostických skupinách Čas, měsíce PFS Medián PFS 13 měsíců % Medián PFS, měsíce Všichni pacienti 13 MSKCC kritéria dobrá střední špatná Hengova kritéria dobrá střední špatná PFS dle prognostických faktorůPFS Galvis V, et al. Poster presented at 2013 ECC meeting; Sept 27 – Oct 1; Amsterdam. Abstract A104 Použito se svolením Dr.Galvisové

Retrospektivní sledování: Účinnost a bezpečnost léčby pazopanibem v The Christie (UK) 9 % Medián OS, měsíce Všichni pacienti 19 MSKCC kritéria dobrá střední špatná NR 17 6 Hengova kritéria dobrá střední špatná NR Čas, měsíce OS Medián OS 19 měsíců OS NR - nedosaženo; OS - overall survival. OS dle prognostických faktorů Galvis V, et al. Poster presented at 2013 ECC meeting; Sept 27 – Oct 1; Amsterdam. Abstract A104 Použito se svolením Dr.Galvisové

Retrospektivní sledování: léčba pazopanibem v MD Anderson (US) 10 KPS, Karnofsky Performance Status. Retrospektivní sledování (11/2009 – 11/2012) Postupně zařazovaní neselektovaní pacienti se světlobuněčným mRCC (n = 88) léčení v 1. linii pazopanibem Charakteristika pacientů Medián věku, roky 65 Muži, % 69 Předchozí nefrektomie, % 78 KPS <80, % 23 MSKCC riziková skupina, % dobrá střední špatná Matrana M, et al ECC meeting; Sept 27 – Oct 1,2013; Amsterdam. Abstract 2779 Použito se svolením Dr.Matrany

Retrospektivní sledování: léčba pazopanibem v MD Anderson (US) 31% hodnotitelných pacientů vykázalo částečnou odpověď 11 NÚ stupně 4 nebyly v tomto souboru pacientů pozorovány, žádné neočekávané NÚ Matrana M, et al ECC meeting; Sept 27 – Oct 1,2013; Amsterdam. Abstract 2779 Použito se svolením Dr.Matrany Medián PFS 13,7 měsíce 95% CI 8,7-18, PFS pravděpodobnost Čas, měsíce Medián OS 29,1 měsíce 95% CI 20,2-nedosaženo OS pravděpodobnost Čas, měsíce PFSOS Zvýšené testy jaterních funkcí% Všechny stupně závažnosti19 Stupeň 314

US Oncology Network: výchozí charakteristika pacientů Retrospektivní hodnocení pacientů s aRCC (n = 177) užívající systém McKesson Specialty Health/US Oncology iKnowMed v období od do , léčených pazopanibem v 1. linii 12 Vogelzang NJ et al. Clin Genitourin Cancer. 2015;13: Použito se svolením Clinical Genitourinary Cancer. Charakteristika pacientů (N = 177) Průměrný věk, roky66 Muži, %74 ECOG PS, % 0 1 ≥ Předchozí nefrektomie62 Komorbidity 0 1 ≥

US Oncology Network: účinnost a bezpečnost léčby pazopanibem v 1. linii Medián TTTF* byl 9,3 měsíce (95% CI 7,4-13,8) Medián délky léčby byl 151 dní (~5 měsíců) 13 NC, not calculated; TTTF, time to treatment failure. Vogelzang NJ et al. Clin Genitourin Cancer. 2015;13: Použito se svolením Clinical Genitourinary Cancer. Účinnost Medián PFS 8,5 měsíce 95% CI7,1-11,2 Medián OS 22 měsíce 95% CI16,9-NC *TTTF = čas od zahájení terapie do jejího selhání; změna ve vedení terapie nebo diagnóza nové metastázy Bezpečnost † (AE vyskytující se u >10% pacientů) AE (n = 177)% Únava56 Průjem52 Zvracení44 Nevolnost40 Hypertenze27 † Většina pacientů (75%) nepotřebovala úpravu dávky, nejčastějším důvodem ukončení léčby byla progrese onemocnění.

Soubor 278 pacientů ze 34 onkologických center ve Španělsku, léčených pazopanibem v 1. linii léčby mRCC SPAZO: účinnost a bezpečnost léčby pazopanibem ve španělských onkologických centrech Charakteristika pacientů (N = 278) Průměrný věk, roky66 Muži, %68,3 ECOG PS, % ,3 Předchozí nefrektomie, %74,8 Lokalizace metastáz, % Plíce Lymfatické uzliny Kosti Měkké tkáně/kůže Játra CNS Ostatní 70,9 43,9 26,3 20,1 15,1 7,2 19,5 Světlobuněčný typ RCC u 93,5 % pacientů Pérez-Valderrama B et al, Annals of Oncology, 2015, Ahead of print

Výsledky: SPAZO: účinnost a bezpečnost léčby pazopanibem ve španělských onkologických centrech mPFS, měsíce mOS, měsíce 2leté přežití, % Celková populace112248,1 Rozděleno podle IMDC prognostického modelu Nízké riziko (19,4 %)32NR81,6 Střední riziko (57,2 %)112248,7 Vysoké riziko (23,4 %)4718,8 NR – nedosaženo Bezpečnost a snášenlivost odpovídala datům z registrační studie Významný podíl pacientů s vysoce rizikovým typem onemocnění ve srovnání s klinickými studiemi: Sternberg et al (3 %) COMPARZ (12 %)

Registr RENIS: přežití bez progrese onemocnění Soubor 435 pacientů léčených pazopanibem v České republice K ,

Registr RENIS: celkové přežití Soubor 435 pacientů léčených pazopanibem v České republice

RENIS - bezpečnost V podmínkách České republiky nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané nežádoucí příhody

Standardní léčba mRCC – doporučení ESMO 2014 D obrá / středně dobrá prognóza Špatná prognóza Po selhání cytokinů Po selhání TKI 1.linie 2.linie  sunitinib (IA) nebo  bevacizumab + INF-alfa (IA)nebo  Pazopanib (IA) Temsirolimus  sorafenib,sunitinib  pazopanib, axitinib  Everolimus (IIA)  Axitinib (IB)  Everolimus (IIA) ESMO guidelines 2014  Sorafenib (IB) 3.linie Po 2 TKIs Po TKI a mTOR

Modrá kniha – 1. linie léčby mRCC Modrá kniha – 1. linie léčby mRCC Modrá kniha; 9/2015

Závěr Závěr Votrient prokázal významnou účinnost a příznivý bezpečnostní profil ve dvou randomizovaných klinických studiích fáze III Na základě klinického zkoušení byl Votrient zařazen v národních (Modrá kniha) i mezinárodních (NCCN, ESMO, EAU) guidelines v první linii léčby mRCC do kategorie s nejvyšší úrovní důkazu Klinická praxe je v souladu se zjištěními z randomizovaných klinických studií a potvrzuje klíčovou pozici přípravku Votrient v léčbě pokročilého karcinomu ledviny i u pacientů s těžším postižením, kteří se vyskytují v reálných podmínkách práce lékaře

Naši nemocní 40 konsekutivních nemocných Léčených od roku 2011 Průměrný věk 61,2 roku Medián 64 let 29 mužů 11 žen Předchozí nefrektomie 27/ ,5%

Votrient 38 nemocných léčených v 1. linii 2 nemocní ve druhé a třetí linii

Léčba 38 nemocných v 1. linii Medián trvání léčby 10 měsíců Průměr 11,47 měsíce

Důvod ukončení Progrese 17x Pokračuje 8x Stabilizace onemocnění 2x Elevace transamináz 2x Renální insuficience 1x Embolie, ictus 2x Úmrtí 1x Intolerance 5x

Závěr Srovnatelné výsledky s předchozími soubory Je ovšem nutno vždy uvažovat o sekvenci 22 nemocných pokračuje ve II. linii léčby 11 nemocných pokračuje ve III. linii léčby OS nelze hodnotit