SÚKL – a Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1) MUDr.Alice Němcová Sekce registrací oddělení klinického hodnocení Information from European Union Institutions, Bodies, Offices and Agencies

SÚKL – a Obsah dokumentu: Požadavky na formát a obsah žádosti o KH Zásadní změny protokolu Procedurální změny s tím související Oznámení o ukončení KH Časové lhůty Doplnění definic Dokument se nevztahuje na zdravotnické prostředky, kosmetické přípravky a potraviny.

SÚKL – a Vztahuje se na: Intervenční klinická hodnocení léčivých přípravků pro pediatrickou populaci Intervenční klinická hodnocení léčivých přípravků vyráběných nebo rekonstituovaných v (nemocničních) lékárnách a určených k přímému podání SH v KH

SÚKL – a Odkazy dokumentu na: Směrnici 2001/20/EK Pokyny k hodnoceným LP Výrobu hodnocených LP (VYR 32 doplněk 13) Pokyny pro farmakovigilanci /documents/eudralex/vol-10/index_en.htm

SÚKL – a Žádost o povolení/ohlášení KH Zahájení KH – po vydání souhlasu RA a EK Procedurální aspekty: Zkrácení doby posouzení: :co nejrychleji a nepřekročit 60 kalendářních dnů Den 0 = den přijetí žádosti Validace do 10 dnů (je započtena do celkového času) „Tiché povolení“- do 60 dnů nejsou vzneseny námitky členského státu

SÚKL – a Žádost o povolení/ohlášení KH Výjimky z doby posuzování: delší doba posouzení (+30, event. + 90) LP, kde je účinná látka biologickým produktem lidského nebo živočišného původu, nebo jejich výroba vyžaduje takové složky Genová terapie Somatobuněčná terapie, včetně xenogenní terapie Geneticky modifikované LP (Tkáňové inženýrství)

SÚKL – a Rozsah povolení Povolení se týká pouze možnosti provedení v daném členském státě. Toto povolení nelze považovat za vědecké doporučení vývoje hodnoceného léčivého přípravku.

SÚKL – a Proces povolování KH Není-li žádost kompletní – informace do 10 kalendářních dnů + uvedení důvodů Změny doplnění dokumentace po předložení (v průběhu posuzování žádosti): Žádost není úplná – doplněním (při validaci žádosti) - začíná čas znovu Z rozhodnutí zadavatele/žadatele – např. na vyžádání jakékoli autority (EU, 3.země…) důvod: aby byla dokumentace ve všech státech stejná – čas začíná znovu Výzva k doplnění dokumentace (odborné) – čas zastaven, po doplnění běží dál

SÚKL – a Stažení žádosti – jak postupovat : Předem informace faxem či elektronicky Jednoznačná identifikace studie Formální dopis s udáním důvodů Znovupodání 1.opakované podání EudraCT+A 2.opakované podání EudraCT+B

SÚKL – a Dokumentace žádosti Elektronicky - prostřednictvím telematického systému (je-li v dané zemi dostupný), elektronickou poštou či na CD ROM Písemně – podepsaný průvodní dopis Doporučení Evropské komise – komunikace s žadateli v angličtině

SÚKL – a Průvodní dopis Název studie + číslo protokolu + EudraCT No. Neopakovat informace uvedené jinde Upozornění (vždy jmenovitě uvést): SH, kteří nemohou dát souhlas 1. podání člověku Vědecká doporučení vydaná EMA Je-li KH součástí PIP Upozornění na omamné a psychotropní látky Odkazy na příslušné části dokumentace Referenční bezpečnostní informace U opakované žádosti – zdůraznit změny proti předchozí

SÚKL – a Protokol Název, číslo protokolu, datum, verze Jednoznačná identifikace ukončení KH Výjimky z tohoto pravidla – uvedeny, zdůvodněny Jasný popis – jak bude léčba pacientů vedena dál po skončení KH Poznámka: uvést i v IP/IS Jasné vyjádření ohledně podstudií, které nejsou prováděny ve všech místech

SÚKL – a Protokol – pro etické komise Rozbor opodstatnění KH a jeho uspořádání Zhodnocení předpokládaných přínosů a rizik Zdůvodnění zařazení SH, kteří nejsou způsobilí dát IS (děti; osoby zbavené právní způsobilosti) Podrobný popis způsobu náboru (ještě podrobnější pro SH uvedené v předchozím bodě)

SÚKL – a Zadavatel Pro „místní“ klinickou praxi – lze jako IMP uvést jen účinnou látkou Vymezení nežádoucích příhod, které není nezbytné hlásit ihned zkoušejícím Vymezení nežádoucích příhod nebo laboratorních odchylek, které mají být ihned hlášeny zadavateli Upřesnění otázek týkajících se odslepování

SÚKL – a Protokol Podepsán hlavním zkoušejícím v centru Doplněn souhrnem protokolu Podepsán zadavatelem Podepsán koordinujícím zkoušejícím

SÚKL – a Investigator´s Brochure Vypracován na základě všech dostupných informací a dokladů podporujících design KH a bezpečné užívání hodnocených LP Lze nahradit SPC Je-li více – vybrat jedno Aktualizace

SÚKL – a Požadavky na dokumentaci IMP Dokumentace o kvalitě, výrobě a kontrole LP Údaje z neklinických studií a klinického použití Výroba v souladu s GMP Dokumentace se nepředkládá pro LP Registrované EU Registrované v zemích ICH, není pozměněn a je vyroben v EU Není vyroben v EU, ale je registrován v EU a není pozměněn

SÚKL – a Požadavky na dokumentaci IMP Není-li LP registrován: Kopii povolení k dovozu Osvědčení QP v EU, že je výroba v souladu s GMP požadovanou pro výrobu v EU V úvodu – podrobný obsah + slovníček Stručné informace o LP, doporučena prezentace údajů formou tabulek Údaje o jakosti – dle evropských doporučení pro jednotlivé typy přípravků (chemické, biotechnologické) specifikace nečistot !!!

SÚKL – a Požadavky na dokumentaci IMP Neklinické farmakologické a toxikologické údaje Pro každý hodnocený LP Referenční seznam provedených studií + odkazy na literaturu Prezentace formou tabulek eCTD formát, dle evropského doporučení Údaje z předchozích KH Všechny předchozí studie Všechna KH provedena v souladu s GCP Posouzení rizik a přínosu

SÚKL – a Non IMP – nehodnocené LP Používat přednostně LP registrované v ČR event. v EU státě Pokud NIMP není z trhu členského státu - dokumentace jako k IMP Lze použít i neregistrovaný LP Draft evropského doporučení IMP - NIMP Poznámka: U neregistrovaných musí mít prokázanou účinnost Neřeší značení

SÚKL – a Další dokumenty k žádosti Stanovisko EK Souhrn vědeckých doporučení U PIP – předložit doporučení EMA Předložit obsah značení IMP (bude posuzovat RA) Poznámka: od ledna bude SÚKL požadovat rovněž Doklad o platbě

SÚKL – a Seznam dokumentace předkládané RA Průvodní dopis Formulář žádosti o povolení KH Protokol Investigator´s Brochure Dokumentace k IMP Dokumentace k NIMP Další vyžádaná dokumentace

SÚKL – a Důležité informace pro etické komise - dokumenty hodnocené EK by neměly posuzovat RA Odškodnění, kompenzace Pojištění Kompenzace a odměny zkoušejícím a SH Dohody mezi zadavatelem a centrem Požadavky na ochranu SH – i dle národních specifik (ale musí být v souladu s 2001/20/EK) (pokud bychom chtěli rozšířit rozsah posuzování RA – informovat Evropskou komisi, ostatní členské státy a agenturu)

SÚKL – a Oznámení změn Předkládání pouze zásadních změn Co může ovlivnit bezpečnost SH nebo vědeckou hodnotu KH (je to na posouzení zadavatele) Předložit RA a EK Příklady: Změna primárního či sekundárního cíle Změna v měření dosažení cíle (změna parametrů) Nové toxikologické či farmakologické údaje Změna definice ukončení KH Přidání léčebného ramene (i placebo) v KH Snížení počtu vizit Změny diagnostických či léčebných postupů Odvolání nezávislé monitorovací komise Změna IMP, změna dávkování, způsobu podání Změna designu ovlivňující cíl

SÚKL – a Oznámení změn Předkládání pouze zásadních změn Příklady: Změna zadavatele či legal representative Zrušení registrace přípravku Doba na posouzení pro etickou komisi i RA 35 dnů Do doby vyjádření lze pokračovat podle původní dokumentace

SÚKL – a Oznámení změn Nepředkládat nepodstatné změny Příklady: změny identifikace klinického hodnocení (např. názvu klinického hodnocení apod.); b) přidání nebo vypuštění výzkumných nebo terciárních cílů; c) mírné prodloužení trvání klinického hodnocení (o méně než 10 % celkového trvání klinického hodnocení); d) prodloužení celkového trvání klinického hodnocení o více než 10 %, pokud: — se neprodlouží doba vystavení léčbě hodnoceným léčivým přípravkem, — se nezmění definice ukončení klinického hodnocení a — nezmění se monitorovací opatření;

SÚKL – a Oznámení změn Nepředkládat nepodstatné změny Příklady: změna počtu účastníků klinického hodnocení v centru změna počtu účastníků klinického hodnocení v dotyčném členském státě, pokud celkový počet účastníků zůstává stejný změna dokumentace použité výzkumným týmem k záznamu údajů studie (např. formuláře záznamů jednotlivých subjektů hodnocení nebo formuláře pro sběr údajů); další sledování bezpečnosti, které není součástí neodkladného bezpečnostního opatření, nýbrž je přijato s ohledem na zásadu předběžné opatrnosti; menší objasnění k protokolu; oprava typografických chyb.

SÚKL – a Naléhavá bezpečnostní opatření či dočasné přerušení KH Okamžité informace Zdůvodnění Opatření Nové zahájení = podstatná změna

SÚKL – a Pozastavení / zákaz KH RA Okamžitě – hrozí-li bezprostřední riziko pro SH V ostatních případech vyžádáno stanovisko zadavatele či zkoušejícího RA neprodleně informuje ostatní RA, EK, EMA

SÚKL – a Ukončení KH Oznámení do 90 dnů RA i EK Poslat Annex 3 žádosti – k možnosti zadání do EudraCT databáze Poznámka: Annex 3 pouze pro globální ukončení, budeme požadovat i informaci o ukončení KH v ČR; jedná se o jeden ze zveřejňovaných údajů v ČR Při předčasném ukončení – do 15 dnů

SÚKL – a Dotazy - diskuse

SÚKL – a Zkratky KH – klinické hodnocení humánních léčivých přípravků EK – etická komise SH – subjekt hodnocení LP – léčivý přípravek RA – Regulatory Agency IB – Investigator´s Brochure SA – Substantial Amendment IP/IS – Informace pro pacienta/Informovaný souhlas

SÚKL – a Zkratky PIP - Paediatric Investigational Plan IMP - Investigational Medicinal Product – hodnocený léčivý přípravek NIMP - Non Investigational Medicinal Product – nehodnocený léčivý přípravek SPC – souhrn údajů o přípravku GMP – Good Manufacturing Practice GCP – Good Clinical Practice ICH – International Conference of Harmonisation QP – Qualified Person