12. ČISTÉ A DEFINOVANÉ PROSTORY Verze 2016

 Seznámit se s tím, co ve farmaceutické výrobě znamená pojem „ Čistý prostor“ (ČP) – definice Jaké jsou požadavky na čistý prostor - parametry  Jaká je technika pro Čisté prostory  Jak je zabezpečena kontrola kvality čistých prostor- monitoring  Jaký je režim pohybu osob v čistém prostoru- převlékání  Jakou roli hraje tok surovin a materiálů v kvalitě čistého prostoru  Co se ověřuje validací  Jak se čistý prostor udržuje - sanitace, dezinfekce Verze 2016

..\Literatura a přílohy k přednáškám\VYRy ostatní\VYR_36_VYR-36 ČISTÉ PROSTORY.pdf..\Literatura a přílohy k přednáškám\VYRy ostatní\VYR_36_VYR-36 ČISTÉ PROSTORY.pdf  Čistý prostor/zóna je prostor, v němž je řízena koncentrace částic ve vznosu a který je konstruován a využíván takovým způsobem, aby to minimalizovalo zanesení, generování a zadržování částic uvnitř prostoru/zóny a v němž jsou řízeny ostatní relevantní parametry, např. teplota, vlhkost a tlak.  Stav za klidu je stav, kdy je instalace čistých prostor funkční, s nainstalovaným zařízením, ale bez přítomnosti materiálů nebo personálu.  Stav za provozu je stav, kdy je instalace čistých prostor funkční včetně zařízení, se specifikovaným množstvím materiálů a personálu, který pracuje dle předpisů Verze 2016

 VZT – vzduchotechnika, HVAC – Heating,Ventilation and Air Conditioning  Filtry používané k odstranění kontaminantů před vstupem do čistých prostor  HEPA filtr- ( High-Efficiency Particulate Air ) –účinnost 99.97% zachycení částic velikosti rovné a větší než 0.3 µm  ULPA – filtr- (Ultra Low Penetration Air filters ) – účinnost % zachycení částic velikosti rovné a větší než 0.12 µm ( použití v mikroelektrnice a též ve farmaceutickém průmyslu )  LF – laminar flow – prostor ošetřený laminárním proudem vzduchu  Kontaminací materiálu se rozumí biologické, chemické nebo fyzikální znečištění výchozí látky, obalového materiálu a meziproduktu - nerozplněného produktu nebo konečného produktu.  Křížovou kontaminací je chápáno znečištění výchozí látky nebo produktu jinou výchozí ( API ) látkou, obalovým materiálem nebo produktem Verze 2016

 Limitní hodnota - maximální nebo minimální hodnota dle kvalifikovaného požadavku / standardu příp. val. protokolu  Mimolimitní stav – překročení limitních hodnot (limity : varovný- alert, akční- alarm )  Kontinuální monitoring – nepřetržité měření a sledování vybraných parametrů  Diskontinuální monitoring - měření a sledování vybraných parametrů v pravidelné frekvenci dané prováděcím SOP  Třídy čistoty a klasifikace čistých prostor Verze 2016

Vzduch Produkt Surovina Personál Čistý prostor Zařízení

 přiváděným vzduchem  přímým kontaktem  z člověka  z oblečení  nedostatečnou očistou prostor a technologie  s materiálem Verze 2016

 Křížová kontaminace jiným druhem léčiva  Mikrobiální kontaminace  Kontaminace jiným druhem látky ( např. detergent, desinfekce ) Verze 2016

 Surovina  Produkt  Obal  Personál  Životní prostředí Verze 2016

 (ČP - je definováno metodickým pokynem Věstníku SÚKL VYR 36)..\Literatura a přílohy k přednáškám\Čisté prostory, monitoring,\VYR_36_VYR-36 ČISTÉ PROSTORY.pdf..\Literatura a přílohy k přednáškám\Čisté prostory, monitoring,\VYR_36_VYR-36 ČISTÉ PROSTORY.pdf  Prostor s definovanou třídou čistoty určený k výrobě farmaceutických přípravků a látek  Zpravidla rozlišujeme čisté prostory ve smyslu výroby:  sterilních produktů  ostatních farmaceutických produktů a látek Verze 2016

 Standard  Podle Vyr 36 ( platnost od 2009 ) Verze 2016

Počet částic - Srovnání klasifikací čistých prostorů - (dle ing.Wirtha ) Verze 2016

Porovnávací tabulka Class maximum particles/ft 3 ISO equivalent ≥0.1 µm≥0.2 µm≥0.3 µm≥0.5 µm≥5 µm ISO ISO , ISO 5 1,00035,0007, ,0007ISO 6 10,000350,00075,00030,00010,00070ISO 7 100,0003, ,000300,000100,000700ISO 8 Verze 2016 The US FED STD standards is United States standards.United States

Verze 2016

 1 krychlová stopa = 0,032 metrů krychlových  1 metr krychlový = 31,25 krychlových stop Verze 2016

 Je způsob jak objektivně posuzovat funkčnost procesů zajišťujících předepsanou čistotu a nezbytnou ochranu produktu před nežádoucími vlivy  Je nástrojem k doplnění či nahrazení rekvalifikace, nebo revalidace určitého systému  Nezbytnou podmínkou správného nastavení monitoringu je detailní poznání funkce zařízení, systému a na základě toho určení klíčových parametrů, které musí být monitoringem sledovány, údaje zaznamenávány a následně vyhodnocovány Verze 2016

 Monitoring může být prováděn kontinuálně s následným záznamem tzv. e-monitoring, nebo diskontinuálně, kde záznam sledovaného parametru je vypracován v podobě protokolu “o provedeném monitoringu”. Sledované parametry musí mít vypovídací schopnost dle požadavků regulatorních orgánů a specifických podmínek jednotky ( výrobní, skladovací apod.)  U každého čistého prostoru musí být při uvádění do provozu provedena úplná kvalifikace a validace tak, aby systém byl podrobně poznán, mohl být řízen a nastaveny správné limitní hodnoty pro monitoring Verze 2016

 monitoring teploty ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Obrázky a schémata\Teploty sklady ad ČP.doc..\Literatura a přílohy k přednáškám\Obrázky a schémata\Teploty sklady ad ČP.doc  monitoring vlhkosti ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Články, předpisy, vyhlášky\Vlhkost vzduchu.doc..\Literatura a přílohy k přednáškám\Články, předpisy, vyhlášky\Vlhkost vzduchu.doc  částicový monitoring  monitoring tlakového spádu mezi místnostmi ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Čisté prostory, monitoring,\Monitoring tlakového spádu ČP 1.docx..\Literatura a přílohy k přednáškám\Čisté prostory, monitoring,\Monitoring tlakového spádu ČP 1.docx  mikrobiologický monitoring  monitoring rychlosti proudění u LF  tlaková ztráta HEPA filtrů Verze 2016

 Pro klasifikaci prostor třídy čistoty A je minimální objem vzorku 1 m 3 pro každé vzorkované místo. Pro třídu čistoty A je předepsán limit pro částice >= 5,0 µm podle ISO 4.8.  Pro třídu čistoty B (za klidu) je pro obě velikosti částic určen limit podle ISO 5.  Pro třídu C (za klidu a za provozu) jsou limity stanoveny podle ISO 7 a ISO 8.  Pro třídu D (za klidu) je limit stanoven podle ISO 8.  Pro účely klasifikace norma EN/ISO definuje minimální počet vzorkovacích míst a velikost vzorku na základě limitu pro největší velikost částic pro danou třídu čistoty a metody vyhodnocení získaných dat. ( VYR 36 ) Verze 2016

 V čistých prostorech se provádí diskontinuální a kontinuální měření počtu částic. Diskontinuální měření se provádí s týdenní, měsíční a čtvrtletní periodicitou v závislosti na třídě čistoty a požadavku technologických zařízení.  Kontinuální měření je z pravidla zavedeno ve třídě čistoty “A” a je zajištěno pomocí vlastních, na stálo zabudovaných čidel a vyhodnocovacího zařízení Verze 2016

 Teplotní standard pro pracovní prostředí je pro zimní provoz teplota 20  2 °C pro letní provoz 22  2°C.  Standard pro skladování surovin a výrobků je 15°C až 25 °C. Pro speciální druhy je teplota např. 2 °C až 8°C nebo jiná.  Relativní vlhkost je zpravidla udržována na hodnotě 45  10% RV ; maximální vlhkost nemá převýšit 65 % Verze 2016

 Mezi prostory má zajistit takový směr proudění vzduchu, který zabrání, jak vnější, tak křížové kontaminaci produktu.  Doporučená hodnota tlakového rozdílu mezi prostory sterilní výroby s odlišnou třídou čistoty o jeden stupeň je 10 až 15 Pa.  Přiváděný filtrovaný vzduch má tedy vytvářet přetlak směrem od vyšší třídy čistoty k nižší (směr od produktu).  V rámci jedné třídy čistoty se tlakový spád resp. směr proudění řídí technologií a je kvantifikován projektově a ověřen validačními zkouškami. Zpravidla se volí tlakový spád 5 Pa.  Přetlak je sledován pomocí měřičů tlakového rozdílu na kterých jsou vyznačeny provozní pole nebo systémem elektronickým. Verze 2016

 Různé provozní stavy tlakového rozdílu mezi místnostmi při zavřených dveřích jsou dle konkrétní situace označeny (příklad) třemi barevnými poli : zelené - normální stav žluté - poruchový stav v systému zajištění správného tlakového rozdílu červené - havarijní stav. Hranice zeleného a žlutého pole značí varovný limit (alert ). Hranice žlutého a červeného pole značí akční limit (alarm). Verze 2016

Vnější okolí – „0“ referenční tlak Vstup Verze 2016

 Probíhá obdobně jako monitoring počtu částic v závislosti na třídě čistoty v denních, týdenních, měsíčních a čtvrtletních intervalech.  Jsou sledovány mikrobiologické čistoty  Vzduchu ve výrobních prostorech a prostorech přilehlých  Povrchů ve výrobních prostorech a prostorech v okolí  Vnitřních povrchů výrobních zařízení  Otisků rukavic Verze 2016

Doporučené limity pro přípustnou mikrobiologickou kontaminaci jednotlivých tříd Standard Verze 2016

Systém vzduchotechnických jednotek - ventilátorů, filtrů, výměníků - zajišťuje: Čistý vzduch je upravovaný klimatizační jednotkou je do ČP dopravován potrubními rozvody Kaskáda filtrů čistí přiváděný i odváděný vzduch (eliminuje nežádoucí částice ve vzduchu ) Čerstvý vzduch udržuje snížený/zvýšený tlak ( proti okolí ) v čistém prostoru a nahrazuje „použitý“ vzduch Proudící vzduch chrání kritická místa, kde se manipuluje s materiálem Systém udržuje teplotu a vlhkost vzduchu v čistém prostoru v požadovaných mezích Verze 2016

Technická opatření v ČP : Zabezpečení snadné čistitelnosti a dezinfikovatelnosti a zamezení zachycení nečistot a průniku částic z nežádoucích prostor Hladké stěny, stropy, podlahy, okna Fabiony beze spár a dutých výklenků Zatmelení spár a nerovností Vyhovující těsnost dveří Verze 2016

 Materiálové a personální propusti  Oddělení prostoru s vyšší a nižší třídou čistoty  Prostor pro převlékání a dekontaminaci osob  Prostor pro dekontaminaci – očištění materiálu  Prostředky na očistu : voda, dezinfekce, vzduchové a vodní sprchy  Oděvy z vhodných materiálů např. vlákna neuvolňující částice Verze 2016

 Využití izolátorové technologie minimalizuje lidské zásahy do výrobních postupů a může znamenat výrazné snížení rizika mikrobiologické kontaminace z prostředí u asepticky vyráběných léčivých přípravků. Existuje mnoho způsob řešení izolátor a vstup do nich. Samotný izolátor a okolní prostředí mají být navrhnuty tak, aby bylo dosaženo požadované kvality vzduchu pro příslušné třídy čistoty. Izolátory jsou konstruovány z různých materiálů více či méně odolných poškození či netěsnostem. Vstupy do izolátoru se mohou lišit od jednoduchých dveří ke dvojitým se zcela těsným systémem, vestavěného systému sterilizace. ( VYR 36 ) Verze 2016

Člověk poškozuje svou přítomností hodnoty parametrů čistého prostoru  Sedící člověk emituje částic / min.  Pomalu jdoucí člověk emituje až 5 mil. částic Verze 2016

 Součástí režimu chování pracovníků je i používání vhodných oděvů, které slouží k tomu:  aby byla zamezena kontaminace produktu (mechanická, křížová a mikrobiologická)  aby byl pracovník ochráněn před účinky vyráběného přípravku a zajištěna jeho bezpečnost  aby byla vytvořena pracovní pohoda pro pracovníky volbou vhodného materiálu a střihu používaného oděvu  aby byl dodržován správný systém obměny, praní, příp. sterilizace oděvů  aby byla případně zlepšena kontrola dodržování režimu pohybu po prostorách areálu firmy volbou vhodného odlišení oděvů Verze 2016

 Třída D: Vlasy a kde je to potřebné i vousy mají být zakryty. Má se používat běžný ochranný oděv a vhodná obuv nebo návleky. Mají být přijata vhodná opatření k vyloučení vnášení kontaminace z vnějšku do čistých prostor.  Třída C: Vlasy a kde je to potřebné i vousy mají být zakryty. Oblečení se sestává z krátkého kabátku a kalhot, nebo z kombinézy, rukávy mají být na zápěstí staženy, kabátek má mít vysoký límec, a na nohou mají být vhodné boty nebo návleky. Z oblečení se nemají uvolňovat prakticky žádná vlákna nebo částice.  Třída A/B: Pokrývka hlavy (kukla) má dokonale zakrývat vlasy a kde je to potřebné i vousy a má být zasunuta pod límec kombinézy Přes tvář má být nasazena maska, bránící uvolňování kapiček. Na rukou mají mít pracovníci vysterilizované, nepráškované gumové nebo plastové rukavice, a na nohou vysterilizovanou nebo vydezinfikovanou obuv nebo návleky. Spodní konce kalhot mají být zasunuty do obuvi nebo návleků a rukávy kombinézy mají být zasunuty do rukavic. Ochranný oblek nemá prakticky uvolňovat žádná vlákna a částice a má zachycovat částice odloučené z povrchu těla. Verze 2016

Správným systémem:  výběru prádla  obměny  praní  příp. sterilizace oděvů Podle třídy čistoty ČP se používají různé druhy pracovních oděvů. Liší se zpravidla : materiálem, barvou Verze 2016

I. Test integrity a těsnosti instalovaných HEPA filtrů:  Kriterium přijatelnosti : Koncentrace částic  0,5  m za HEPA filtry nesmí být větší než 0,01 % vstupní koncentrace částic před HEPA filtry. II. Stanovení množství vzduchu za HEPA filtry a stanovení počtu výměn vzduchu výpočtem:  Kriterium přijatelnosti : Dle projektu. Verze 2016

III. Stanovení průměrné rychlosti a uniformity proudění vzduchu v prostorech ošetřených LF:  Kriterium přijatelnosti : Doporučená průměrná rychlost proudění vzduchu ve výstupním pásmu filtru je 0,45 m/s. Odchylka od průměrné rychlosti se má pohybovat v rozmezí  20%. IV. Stanovení rovnoběžnosti proudění vzduchu v prostorech ošetřených LF:  Kriterium přijatelnosti : Odchylka proudění vzduchu od kolmého směru k ploše filtru je  14°. Verze 2016

V. Stanovení tlakových rozdílů mezi místnostmi:  Kriterium přijatelnosti : Jednotlivé místnosti musí být z hlediska tlakového spádu v přetlaku směrem z čistšího prostoru do méně čistého prostoru. Doporučená hodnota je 10 až 15 Pa mezi místnostmi odlišných tříd čistoty nebo dle projektu. Předepsaná kaskáda tlaků mezi jednotlivými prostory musí být zajištěna i v tlumeném provozu. Verze 2016

VI. Kouřový test:  Kriterium přijatelnosti : Zviditelněním proudění vzduchu ověřit směry proudění mezi místnostmi podle projektu. VII. Stanovení teploty a relativní vlhkosti v prostoru:  Kriterium přijatelnosti : podle projektu ( standardy uvedeny dle doporučení a evropských a interních norem ) Verze 2016

VIII. Test regenerace ( alternuje s testem počet výměn vzduchu za časovou jednotku ):  Kriterium přijatelnosti : Srovnání teoretické a skutečné dekontaminační křivky. Zjištění času nutného k odstranění vnesené kontaminace. (snížení koncentrace testovacích částic o 2 až 3 řády za požadovanou časovou jednotku na výstupu z prostoru) Verze 2016

IX. : Stanovení koncentrace částic  Kriterium přijatelnosti :  Maximální přípustný počet částic na 1m 3 Verze 2016

zařízení povrchy personál

 Za účelem minimalizace rizika mikrobiální kontaminace je v definovaných prostorech zaveden systém sanitace a dezinfekce  SANITACE je soubor opatření, kterými za použití teplé vody, mycích prostředků a mechanických postupů dosahujeme podstatného snížení počtu mikroorganismů v prostředí  DEZINFEKCE - zneškodňování původců mikrobiální kontaminace, kterým přerušujeme transport mikrobiální kontaminace od zdroje k produktu, k surovině, k ovzduší a k primárnímu obalu Verze 2016

 Je prováděna v přesně definovaných časových intervalech popsaným postupem  Výrobní zařízení a výrobní prostory s definovanou třídou čistoty vzduchu je nutné dezinfikovat. Vždy následně po provedené sanitaci  Sanitace znečištěného povrchu je provedena vodou příslušné kvality za použití detergentu (mycího prostředku) manuálně nebo mycím systémem. Za účelem dosažení dokonalého mycího efektu je vhodné použít adekvátní mycí pomůcky, např. mycí trysky, které vhání mycí lázeň na znečištěné pracovní plochy výrobního zařízení pod určitým tlakem.  Poslední oplach během sanitace je prováděn vodou odpovídající kvality ( zpravidla vodou používanou do produkce ) Verze 2016

 Po použití dezinfekčního přípravku je třeba pracovní plochy výrobního zařízení opláchnout čištěnou vodou, resp. vodou pro injekce. Oplach není třeba provádět po použití ethylalkoholu  K dezinfekci jsou používány jen prostředky řádně ověřené a pro dané použití zvalidované ..\Literatura a přílohy k přednáškám\Obrázky a schémata\Dez prostředky.xls..\Literatura a přílohy k přednáškám\Obrázky a schémata\Dez prostředky.xls  Dezinfekční prostředek se nepoužívá v případech validovaného systému mytí s následnou sterilizací (např. mytí kotlů s následnou sterilizací parou) Verze 2016

Tabulka dezinfekčních prostředků a jejich koncentrací schválených pro použití ( dle Z.Vltavského ) v Zentiva DM Dezinfekční prostředekPoužitíKoncentrace[%]Expozice [min.] Poznámka Prac.ploch a Vnější povch Podlah aStěnyStropPrac. Personá lTř. zařízení*,zařízení**, oděv(ruce,A,B,CD - JA,B,CD - J pomůckyarmatury obuv rukavice ) Ethylalkohol x 70zaschnutíhořlavý Dismozon® pur steril x xxx 0, **** dráždivý Bacillocid rasant xxxxx 0,25-2*** 0, dráždivý nebezp. Desam GK xxxxx poškoz.očí Desam OX xxxx dráždivý Savo Prim s vůní xxxx 3230 neb.uvol.Cl Domestos fresh (citrus,arctic) xxxx 1zaschnutí nep.na smalt Spitaderm x 3 ml neředěný př. vtírat do ruk 30s vysoce hořl. Septoderm x 3 ml neředěný př. vtírat do ruk 30s vysoce hořl. Sterilium x 3 ml neředěný př. vtírat do ruk 30s hořlavý Dezident roztok x neředěný př. postřik,zaschnu tí hořlavý 10min. - 70°Cžíravina Ozonit x 2ml př./1 l lázně15min. - 65°C neb.polept ání Pozn.: * Pracovní plocha zařízení - povrch výrob.zařízení přicházející do přímého kontaktu s vyráběným produktem ** Vnější povrch zařízení - povrch výrobního zařízení, který nepřichází do přímého kontaktu s vyráběným produktem. *** Koncentrace zvolena s přihlédnutím k charakteru operace. Přesná koncentrace je uvedena v SOP popisující danou operaci. ****Sporicidní účinnost - doba expozice je 4,0 hod. Verze 2016

 Čisté prostory a s ním spojená vzduchotechnická zařízení jsou nedílnou součástí výroby farmaceutické a chemicko- farmaceutické výroby. Toto se uplatňuje zejména u aseptických a sterilních výrob, výrob se stupněm nebezpečí kontaminace okolí a personálu a u ostatních výrob s potenciálním dopadem na pacienta.  Zabezpečovací systém musí být nastaven tak, aby jakékoliv selhání klíčových parametrů bylo výrobcem včas indikováno. Verze 2016

 O nálezech a následných opatřeních musí být vedena dokumentace formou zápisu, kde musí být uvedena přijatá opatření. Za vystavení, vyplnění dokumentu a za splnění opatření odpovídá zpravidla určený uživatel, správce zařízení.  Je výhodné ve standardech stanovit Tým pro monitoring, který operativně se schází k řešení problémů

Verze 2016  Tým posoudí míru ohrožení produktu a navrhne nápravná opatření, která budou příp. promítnuta do příslušné dokumentace  Tým zkontroluje provedení a účinnosti nápravných opatření  Mimořádné a nestandardní události musí být zaznamenány do operačního listu  V případě závažného ohrožení zpracovávaného produktu (např. nadlimitní mikrobiální kontaminací, teplotou u termolabilních produktů) je třeba věnovat zvýšenou pozornost při propouštění produktu do užití

Čisté prostory jsou charakterizovány:  a) přívodem filtrovaného vzduchu přes filtry v kvalitě HEPA. Odpovídajícím uspořádáním prostor,zařízení a vybavení.  b) pohyb personálu, materiálu a úklid prostor musí existovat přesně definovaná pravidla, která snižují na minimum částicovou a mikrobiální kontaminaci.  c) přístup pracovníků je omezen a musí probíhat definovaným postupem převlékání a očisty pracovníků. Rozsah a postupy jsou stanoveny v závislosti na definované třídě čistoty Verze 2016

 d) materiál je do čistých prostor transportován přesně popsaným postupem.  e) speciální oblečení pouze pro uvedené prostory  f) parametry prostor jsou monitorovány.  g) Systém pro Sterilní prostory –validován minimálně 1 x za rok. Delší interval lze použít v případě spolehlivě řešeného monitoringu.( není vnímáno pozitivně ) Verze 2016

 ČL 2009  VYR 36 – Čisté prostory, Věstník SÚKL, 2008  VYR 32 - Doplněk Verze 2016

 US Federal Standard 209 E.  EN ISO Čisté prostory a příslušné řízené prostředí- Část 1 : Klasifikace čistoty vzduchu  EN ISO – 2 Čisté prostory a příslušné řízené prostředí – Část 2 : Specifikace pro testování a monitoring  EN ISO – 4 Čisté prostory a příslušné řízené prostředí – Část 4 : Návr, konstrukce a uvádění do provozu Verze 2016

 V rámci výběrové soutěže o výstavbu nového provozu výroby injekcí byly předloženy tři projekční návrhy. Klíčovou otázkou k rozhodnutí, které řešení vybrat byla technologie plnění ampulí z pohledu čistých prostor a otázka nákladová.  1.řešení Plnění ve třídě A, okolí třída B. Vstup personálu a materiálu přes jednoduchou smyčku z třídy D.  2. řešení Plnění ve třídě A, okolí třída B. Vstup personálu a materiálu přes dvojitou smyčku z třídy C.  3.řešení Plnění v isolátoru. Okolí třída C. Vstup personálu a materiálu z okolí přes jednoduchou smyčku. Připomínkujte a diskutujte jednotlivá řešení a navrhněte to řešení, které považujete za nejlepší a zdůvodněte proč. Verze 2016

 Konec přednášky Verze 2016