[ 1 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv

[ 2 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Inspekce správné výrobní praxe ve vztahu k Českému lékopisu

[ 3 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Závaznost lékopisu pro výrobu léčiv Výrobce léčiv je v souladu s § 23 odst. 1 písm. a) zákona o léčivech č. 378/2007 Sb., v aktuálním znění, povinen při zacházení s léčivy používat postupy uvedené v Evropském (Ph.Eur.) a Českém lékopisu (ČL) a dodržovat jeho požadavky

[ 4 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Členění ČL a SVP ČL souvisí s výrobou léčiv v několika směrech: a) definičním a výkladovém b) metodickém c) metrologickém d) analytickém e) technologickém

[ 5 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Jištění jakosti v kontrole kvality Výrobce používá systém kontroly založený na specifikacích Specifikace uvádějí podmínky, které musí splňovat výchozí látky, obaly, meziprodukty/nerozplněné produkty a finální produkty Specifikace patří mezi řízenou dokumentaci Specifikace odkazují na příslušnou podnikovou normu/ČL uvádějící postupy pro jednotlivé zkoušky

[ 6 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Změna specifikace Při změně lékopisného článku je třeba revidovat specifikace V případě nové zkoušky (např. TLC je nahrazena HPLC) je třeba provést ověření analytické metody

[ 7 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Jištění jakosti v kontrole kvality Výrobce má stanoveny postupy, pomůcky a pracovníky pro odběr vzorků a má přijmout opatření zabraňující kontaminaci nebo poškození kvality vzorků Vzorkování má popisovat zejména vzorkovací schéma, množství vzorku, postup pro dělení vzorku, typ/příprava vzorkovnice, identifikace ovzorkovaných jednotek léčiva

[ 8 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Jištění jakosti v kontrole kvality Odběr vzorků vždy z kritických fází výroby, např. při plnění parenterálních produktů Výrobce uchovává vzorky šarže finálního produktu alespoň po dobu 1 roku po uplynutí doby použitelnosti Výrobce uchovává vzorky výchozích látek po dobu alespoň 2 let od propuštění šarže finálního produktu (pokud to umožní jejich stabilita)

[ 9 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Jištění jakosti v kontrole kvality Lékopisné metody se považují za validované, je však třeba zohlednit vliv faktorů, které ČL neuvádí, jako jsou typ přístroje, jeho technické parametry – má být provedeno ověření, že lékopisná metoda při daných laboratorních podmínkách dává reprodukovatelné výsledky

[ 10 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Jištění jakosti v kontrole kvality V případě, že je použita lékopisná metoda pro léčivou látku i pro léčivý přípravek (obsah dalších složek), neplatí, že je tato metoda validovaná Pokud jsou v používané lékopisné analytické metodě provedeny změny (např. složení mobilní fáze mimo limit daný článkem , jiný postup přípravy vzorku), má být provedena revalidace prokazující, že změněná metoda dává shodné výsledky s původní metodou

[ 11 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Příklady kontrolních činností Zkouška finálního l.p. na sterilitu Stabilitní zkoušení IPC kontrola (In-process control) v rámci výroby léčivého přípravku Parametrické propouštění produktu Validace laminárního boxu

[ 12 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Zkouška finálního l.p. na sterilitu Záznamy o přípravě půd a roztoků, sterilizace Zkouška sterility půd a roztoků Zkouška růstových vlastností půd Kontrola ref. kmenů a pracovních kultur Výsledky monitoringu prostředí a self- monitoringu, Výsledky obj. vzorkování vzduchu

[ 13 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Opakování zkoušky na sterilitu Výsledek mimo limit specifikace musí být řešen podle vnitřního předpisu a patřičně dokumentován Vnitřní postup musí splňovat podmínky lékopisu, za nichž je možno opakovat zkoušku na sterilitu V případě, že je nalezena chyba při provádění zkoušky a je tedy možno zkoušku opakovat, musí být opakování odsouhlaseno QC/QA

[ 14 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Zkouška finálního l.p. na sterilitu Při zavedení nového l.p. do výroby: Provedení zkoušky způsobilosti metody (zjištění/vyloučení protimikrobního úč. l.p.) pozitivní kontroly (půdy bez l.p.), způsob způsob vyhodnocení, Pokud je protim. účinek, doložení způsobu odstranění tohoto účinku

[ 15 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Zkouška finálního l.p. na sterilitu Doložení počtu jednotek odebraných pro zkoušku sterility Záznam o odběru vzorků Záznamy teploty a doby inkubace Identifikace kultivačních nádob Kontrola nádob v průběhu kultivační doby Odečítání a hodnocení výsledků

[ 16 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Validace čistých prostor pro zkoušku na sterilitu Rychlost proudění (prům. rychlost a rozsah odchylky rychlostí od prům. hodnoty) Rovnoběžnost proudění (měření odchylky rovnoběžnosti proudnic) Defektoskopie filtrační vložky (měření max.výstupní konc. zkušebního aerosolu) Počet částic ve vznosu (0.5 μm a 5.0 μm)

[ 17 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Validace čistých prostor pro zkoušku na sterilitu Kalibrace přístrojů použitých k validaci Výsledky mikrobiologického monitoringu Spadová metoda Objemové vzorkování vzduchu Platnost kalibrace přístroje, ověření růstových vlastností půd, záznamy o průběhu měření, záznamy o průběhu kultivací, hodnocení

[ 18 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Validace čistých prostor pro zkoušku na sterilitu Obdobně je kontrolován prostor čistoty třídy B Shoda s Doplňkem 1 VYR 32 (Annex 1 EU GMP Guide)

[ 19 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Související body Bližší pozornost je věnována kultivaci jednotek v rámci validace aseptických činnosti (media fill) – hodnocení v souladu s Doplňkem 1 VYR 32 (Výroba steriliních l.p.) Výrobce v rámci kontroly SVP dokládá u nových pracovníků záznam o zaškolení, včetně praktických dovedností pro provádění zkoušky na sterilitu (záznam data, od kterého může pracovník vykonávat zkoušku samostatně)

[ 20 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Stabilitní zkoušení Technické zabezpečení průběhu stabilit Odpovědnosti pracovníků Monitorování podmínek stabilitních zkoušek Validace systému kontinuálního záznamu teploty a vlhkosti

[ 21 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Stabilitní zkoušení Evidence položek uložených do stabilitních režimů Kontrola odběru vzorků ze stabilit proti plánu stabilitního zkoušení Předložení primárních dat v rámci analýzy vzorků ze stabilit

[ 22 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv IPC kontrola Kontrola rozsahu IPC kontroly oproti platné registrační dokumentaci Záznamy o navažování látek, Parametry formulace inj. roztoku (dle validační dokumentace) Kontrola pH (včetně záznamů o úpravě)

[ 23 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv IPC kontrola Odběry a analýzy vzorků z formulačního kotle Testy integrity filtrů Vzorky pro kontrolu stejnoměrnosti plnění produktu Kontrola průběhu sterilizačního cyklu Optické kontroly produktu

[ 24 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Parametrické propouštění produktu Příprava infuzního roztoku, filtrace, plnění Stav VZT zařízení výrobních prostor Stav filtračního zařízení Doba mezi filtrací roztoku do jeho sterilizace Výsledky částicového monitoringu

[ 25 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Parametrické propouštění produktu Sterilizační cyklus Platnost validace autoklávu Dosažení min.hodnot F 0 ve všech t. sondách Průběh sterilizačního cyklu Kontrola úči nnosti opatření proti záměně sterilizovaného/nesterilizovaného p. Kontrola teplotních indik. proužků

[ 26 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Parametrické propouštění produktu Kontrola náplně autoklávu (oproti validační dokumentaci) Kontrola platného registračního rozhodnutí Platnost kalibrace měřidel autoklávu Plnění plánu preventivní údržby autoklávu Realizace školení pracovníků Hodnocení trendů sterilizačních cyklů (databáze řídícího SW zařízení)

[ 27 ] P. Stránský, E. Niklíčková Seminář SÚKL, © 2010 Státní ústav pro kontrolu léčiv Parametrické propouštění produktu Výsledky mikrobiologického monitoringu z ařízení a prostory navažoven a přípravy roztoků Pracovníci/Primární obaly/Voda na Injekce/Biozátěž produktu před sterilizací/ Dezinfekční prostředky