Transplantace u neresekabilních jaterních metastáz kolorektálního karcinomu z pohledu onkologa L.Petruželka, Z.Bielčiková Onkologická klinika 1.LF UK VFN a ÚVN ÚRO NNB, Katedra klinické onkologie IPVZ

Nádorová onemocnění Odhaduje se, že v roce 2030 může dojít až ke zdvojnásobení celkové počtu nemocných s rakovinou Počet úmrtí v souvislosti s nádorovým onemocněním by mohl v roce 2030 převýšit doposud převažující úmrtí na kardiovaskulární onemocnění

Incidence novotvarů v České republice v období Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR muži ženy jiný kožní nádor (C44) tlusté střevo a konečník (C18-C21) prs - ženy (C50) průdušnice, průdušky a plíce (C33,C34) předstojná žláza - prostata (C61) ledvina (C64) melanom kůže (C43) slinivka břišní (C25) děloha (C54,C55) močový měchýř (C67) žaludek (C16) dutina ústní a hltan (C00-C14) non-Hodgkinův lymfom (C82-C85,C96) leukémie (C91-C95) vaječník (C56) hrdlo děložní - cervicis uteri (C53) štítná žláza (C73) žlučník a žlučové cesty (C23,C24) játra a intrahepatální žlučové cesty (C22) mozek a mícha (C70-C72) jícen (C15) hrtan (C32) mnohočetný myelom (C90) varle (C62) pojivové a měkké tkáně (C47,C49) Hodgkinův lymfom (C81) ostatní zhoubné nádory nádory in situ (D00-D09) novotvary nezhoubné a neznámého chování (D10-D36, D37-D48) Počet nově diagnostikovaných novotvarů ročně

Výsledky léčby metastazujícího kolorektálního ca po více než 20 letech meta-analýza 1992 vs CALGB/SWOG 2015

*KRAS-WT 1. Saltz. 2000; 2. Douillard. 2000; 3. Goldberg. 2004; 4. Hurwitz. 2004; 5. Saltz. 2008; 6. Falcone. 2007; 7. Bokemeyer. 2011; 8. Van Cutsem. 2011; 9. Douillard. 2011; 10. Passardi. 2013; 11. Heinemann. 2013; 12. Venook. 2014; 13. Falcone Venook 13 Saltz 1 Goldberg 3 Saltz 5 Bokemeyer 7 Saltz 1 Douillard 2 Hurwitz 4 Falcone 6 Douillard 2 Douillard 9 Van Cutsem 8 Falcone 12 Heinemann 11 Passardi OS ěsíce) FOLFIRI + bevacizumab TRIBE FU/LV bolus 12.6 FOLFOX 19.5 XELOX/FOLFOX + bevacizumab NO FOLFOX + cetuximab OPUS 22.8* IFL FU/LV infusion 14.1 IFL + bevacizumab AVF2107g 20.3 FOLFOXIRI Italian GONO Trial 22.6 FOLFIRI 17.4 FOLFOX + panitumumab PRIME 23.9* FOLFIRI + cetuximab CRYSTAL 23.5* Chemo + cetuximab CALGB FOLFIRI + bevacizumab FIRE * FOLFIRI + cetuximab FIRE * FOLFOX or FOLFIRI ITACA 20.6 FOLFOX or FOLFIRI + bevacizumab ITACA 20.6 FOLFOXIRI + bevacizumab TRIBE 31.0 Chemo + bevacizumab CALGB 29.0* 29.9* VEGF a EGFR inhibitory v kombinaci s chemoterapií v léčbě mKRK - medián doby přežití: prodloužení mOS v letech 2000 – 2015

Kolorektální karcinom – jaterní metastázy 1.N. Kemeny, F. Fata, J. Hepatobiliary Pancreas Surg., 1999; 6: JK. Seifert, J. R. Coll. Surg. Edinb., 1998; 43: MM. Borner, Ann. Oncol., 1999; 10, 6: Játra – nejčastější sídlo metastatického procesu KRK u % nemocných s pokročilým KRK se vyvinou jaterní metastázy 1 u % nemocných je metastatický proces v játrech již v době diagnózy 1,2 u % nemocných je metastatický proces pouze v játrech 3

Kolorektální karcinom – jaterní metastázy Až 80% jaterních metastáz je v době jejich záchytu iniciálně neresekabilních Definice resekability není jednotná - liší se podle chirurga a chirurgického zařízení Resekce je bezpečná a účinná s operační mortalitou 1%, pokud je prováděna ve specializovaných centrech R0 resekce vede k výraznému prodloužení života leté přežítí 25 – 60 % / v podmínkách ČR ≥ 30 % Neresekabilní JMET nejsou kurabilní: 5 - leté přežítí je ≈ 10%

Křivky přežití nemocných s jaterním postižením při KRK Resekce (n=340) Regionální chemoterapie (n=123) Systémová chemoterapie (n=70) Bez léčby (n=484) Stangl R et al. Lancet 1994;343:1404–10 roky 0 5 Chirurgická resekce je jedinou radikální léčbou s potenciálně kurativním záměrem

Kategorie resekability Iniciálně resekabilní při standardním chirurgickém přístupu Iniciálně resekabilní při speciálním chirurgickém přístupu - stupňová resekce - předoperační embolizace portální vény - resekce plus RFA / IRE - ALLPS (Associating Liver Partition and Portal Vein Ligation for Staged Hepatectomy) Iniciálně neresekabilní, ale pravděpodobně konvertibilní při OR Iniciálně neresekabilní a nepravděpodobně konvertibilní

Definice neresekability – u kterých nemocných není resekční výkon přínosem Při hepatektomii nelze resekovat všechny léze Přítomnost neresekabilních extrahepatálních metastáz Některé lokality extrahepatálního postižení (uzliny, peritoneum) Progrese v průběhu úvodní farmakoterapie Nemocní, u kterých není delší OS po resekci než při farmakoterapii

Jak dál posunout hranice OS? Jaterní transplantace jako součást léčebného algoritmu? Cesta k ↑ OS nebo… ??? Lenz, et al., et al. ASCO 2015

Historie jaterní transplantace (JT) v léčbě KRK Thomas E. Starzl – průkopník humánní orthotopické JT 1957 C. Stuart Welch první popsal JT na zvířecím modelu 1967 T.E. Starzl první úspěšná klinická JT u nemocného s hepatoblastomem (PFS 18 měsíců) Starzl TE. The long reach of liver transplantation. Nat Med. 2012;18:1489–1492

Neuspokojivé výsledky JT v historickém kontextu 80% před rokem 1995 R.Adam 2014 Patient Survival after LT for Colorectal Metastases N=50, Feb – Dec. 2004

Příčiny úmrtí transplantovaných nemocných v období téměř 50% úmrtí bez souvislosti s nádorovou progresí Bakteriální infekce Mykotická infekce Arterialni trombóza PNF Biliárni komplikace Masivní hemoragická nekroza Ostatní jaterní komplikace Rekurence primárního nádoru Rekurence jiného nádoru De novo solidní nádor Plicní embolie Rejekce Neznámo 1 (2%) 2 (4%) 3 (7%) 1 (2%) 2 (4%) 1 (2%) 24 (56%) 1 (2%) 2 (4%) 1 (2%) R.Adam 2014

SECA studie 2006 Oslo University Hospital Pilotní studie u neresekabilních JMET KRK Celkem 21 pacientů podstoupilo JT Medián doby sledování 27 měsíců (8-60 měs.) 5-leté celkové přežití 60% (95% CI: 34-85%) 6 z 21 pac. zemřelo na nádorovou diseminaci při mediánu 26 měs. (6-41 měs.) DFS byl 35% v 1 roce, u 19 z 21 pts se objevila rekurence Hagness M, et al. Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann. Surg. 257(5), 800–806 (2013)

SECA studie Rekurence onemocnění Téměř u všech nemocných se objevily plicní metastázy, většinou pomalu rostoucí s možnou resekcí Plicní metastázy neměly vliv na přežití U 33% nemocných se objevily metastázy v transplantovaných játrech s velmi nepříznivou prognózou

SECA studie Prognostické faktory JT Max. průměr meta ≥ 5.5 cm CEA > 80 ng/ml < 2 roční interval (KRK-JT) Progrese KRK při CHT Ann Surg 2013

JT u JMET KRK – nové možnosti / perspektivy Zlepšení managementu JT včetně suportivní léčby / Modifikovaný transplantační postup RAPID (Resection And Partial Liver Segment 2/3 Transplantation With Delayed Total Hepatectomy) Rozpoznání biologie metastazujícího onemocnění Lepší zobrazovací metody: PET/ CT či PET/MR Účinnější farmakoterapie / adjuvantní postransplantační léčba Adaptovaná imunosuprese / imunosuprese s protinádorovým efektem lepší selekce nemocných

Perspektivy JT u JMET KRK JT jen pro selektované pacienty s izolovaným neresekabilním onemocněním potvrzeným moderní zobrazovací metodikou Předtransplantační a postransplantační kontrola nádorové choroby Adaptovaná farmakoterapie a adjuvantní postransplantační léčba Adaptovaná imunosuprese s protinádorovým efektem Modifikovaný transplantační postup RAPID (Resection And Partial Liver Segment 2/3 Transplantation With Delayed Total Hepatectomy)

mTOR inhibice mTOR inhibitory mají imunosupresivní a anti-neoplastický efekt Efekt mTOR inhibitorů na imunitní systém je komplexní, imunosupresivní i imunoaktivační, působící na proliferaci a diferenciaci T-lymfocytů, NK-buněk či dendritických buněk Efekt mTOR inhibice na OS pacientů s HCC po Tx jednoznačně neprokázán (SILVER studie) 1 Pozitivní efekt mTOR inhibice na RFS a OS ve srovnání s CNIs u pacientů s HCC po Tx 2 1. Geissler, et al. Transplantation 2016), 2. Menon, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2013

Imunosupresiva a riziko malignit CNSi mohou svým imunosupresivním působením zvyšovat riziko ZN a jejich agresivitu: metastazování, angiogenezi, inhibici DNA reparačním enzymů Paradoxní imunosupresivní a zárověň protinádorový efekt mTOR inhibitorů: Odpoveď na otázku redukce rizika relapsu / de novo ZN u transplantovaných zůstává nejasná Z retrospektivních studií vyplývá, že mTOR inhibitory snižují riziko de-novo vzniklých nádorů, prospektivní data jsou sporadická. Indikace mTOR inhibitorů zatím vymezena pro vysoce rizikovou populaci transplantovaných pacientů.

Kontroverze jaterní JT u neresekabilních jaterních metastáz kolorektálního karcinomu Hlavní překážkou klinického výzkumu JT je nedostatek dárců. Dlouhodobé přežití u stávajících „nonkolorektálních“ indikací JT je velmi dobré. U nových indikcí by měly být výsledky obdobné. Dosavadní pozitivní výsledky vycházejí z jediné pilotní studie. Nejsou k dispozici výsledky randomizované studie srovnávající JT a farmakoterapii. Selekční kritéria pro JT nejsou definována včetně hodnotících kritérií. Rekurence onemocnění v pilotní studii byly víceorgánové. Kurativní potenciál JT je nadále nejistý. M.Hagness Hepatic Oncology 2015

PHRC multicentrický randomizovaný trial Vstupní kritéria Věk ≤ 65 Neresekabilní jaterní metastázy KRK Řádně provedená resekce primárního postižení (≥ 12 LU) Vyloučeno extrahepatální postižení Minimálně 3 měsíční chemická léčba s efektem SD / PR Vyloučena BRAF mutace Sérová hladina CEA < 100 ng/ml nebo pokles o 50% oproti vstupní hodnotě Rozhodovací proces indikován mezioborovým týmem včetně Tx chirurga Adaptovaná imunosuprese

Jaterní transplantace: PRO a PROTI z pohledu onkologa PRO: Resekce JMET jediná potencionálně kurabilní metoda Stagnace terčové léčby Inovace imunosuprese Zlepšení zobrazovacích metod Zlepšení molekulárních metod

Jaterní transplantace: PRO a PROTI z pohledu onkologa PROTI: Chybění přesvědčivých klinických dokladů Nepravděpodobné dokončení jakékoliv srovnávací randomizované klinické studie Fáze léčby pro zařazení JT je neznámá JT není zárukou orgánové nebo systémové rekurence choroby Imunosuprese je rizikem relapsu nemoci / komplikací Dostatek dárců?