ANTIMIKROBNÍ REZISTENCE: SKOT Úvod do problematiky Bureš J., Pokludova L., Hera A , Větrný Jeníkov

Proč tento seminář? NARUSTAJÍCÍ POZORNOST VEŘEJNOSTI + MÉDIÍ: Článek v týdeníku EURO (2012) Provázanost na humánní sféru – Skot: cef 3. a 4. generace: např. ceftiofur farm-animals-and-the-risks-posed-to-humans/ – Nálezy rezistentních izolátů

Formát dnešního semináře … Diskusní setkání Hledání řešení Interaktivní => ! Přerušovat, když bude nutno: Klást otázky Přicházet s podněty … cílem je především hledat řešení pro praxi

Kontext EU … neboť nežijeme v izolaci Akční plán EK Pokyn pro zodpovědné používání antimikrobik (= Prudent use guideline: publikován , forma doporučení) Návrh legislativy – VLP: tlak na sledování používání antimikrobik ! – Medikace: tlak na odstranění preventivní medikace ! CVMP: odpovědi na otázky Komise CVMP: strategy on antimicrobials

Nová legislativa Boj s AMR: jeden z hlavních deklarovaných cílů návrhu nařízení pro VLP Vlastní návrh – rozporuplný – Např. změny registrace, harmonizace SPC, internetový prodej léčiv, nižší požadavky na kvalitu a výrobu ….. Není cílem významně podporovat dostupnost nových antimikrobních molekul – Spíše omezení či zákazy pro molekuly používané výlučně v humánní medicíně „Inovace“ a nový návrh pravidel pro off-label (restrikce používání antimikrobik) a kaskádu

Pokyn pro zodpovědné používání antimikrobik (Prudent use guideline) ANEB „ Měli bychom přijmout opatření … Hromadná nebo skupinová medikace u skotu ojedinělá Pokud ano, tak neruminující – telata Pozornost věnovat dojnicím, zvláště v zaprahování OPATŘENÍ TELATA: – Zamezení preventivnímu podávání ATM u telat (přidávání ATM do náhražek mléka), prostřednictvím zajištění zvýšených hygienických standardů – Zamezení krmení telat mlékem od dojnic, jež byly přeléčeny ATM v době, kdy je uplaňována na mléko OL – Preventivní strategie Očkování Krmení telat mlezivem Zabezpečení vhodného ustájení – odděleně věkové skupiny …

Prudent use guideline – pokračování I ANEB „Doporučuje se … „ DOJNICE: Zamezení plošného použití ATM v období zaprahování Individualizace zásahů a prováděnéí alternativních opatření Zavedení důkladných hygienických opatření a strategií k minimalizaci vzniku a šíření mastitid Podpora požívání rychlých dg testů (např. standardizované zkoušky s chromogenními kultivačními médii) => zjištění patogenů a cílené a minimalizované použití IMM i INJ anntimikrobik

Dotazy EK pro EMA Q1: „staré“ molekuly, které byly znovu zavedeny v humánní medicíně k léčbě multirezistentních bakterií (kolistin, tigecyklin) Q2: klasifikace veterinárních antrimikrobik s ohledem na jejich význam pro použití v humánní medicíně Q3: registrace nových molekul (skupin) ve veterinární medicíně s ohledem na možné dopady na léčbu infekcí vyvolaných rezistentními kmeny u člověka Q4: možnosti opatření k řízení rizika pro kriticky významná antimikrobika

Kategorizace skupin antimikrobik: perspektiva hum i vet medicíny Skupina AMEG (EMA) : kategorizace ATM z WHO seznamu kriticky význam. ATM: (zohlednění využití ve vet medicíně a rizika z pohledu AMR): Q2: Definovány 3 skupiny antimikrobik – Nízké riziko (vybrané peniciliny, makrolidy, tetracykliny, polymyxiny) – neodpovědné používání, zbytečně dlouhá léčba, léčba skupin zvířat pouze v odůvodněných případech – Vyšší riziko (fluorochinolony, systémově podávané cefalosporiny 3. a 4. generace + další přezkoumání nutné pro vybrané peniciliny (např. amox+clav) a aminoglykosidy) – záložní antimikrobika, použití pouze pokud nejsou registrované alternativy – Nejvyšší riziko: neregistrované ve veterinární medicíně „kaskáda“, jen pro zamezení utrpení zvířat - pouze nepotravinová zvířata (MRL) např.karbapenemy, jiné cefalosporiny ( např. ceftobiprol), glykopeptidy, glycylcykliny, lipopeptidy, monobaktamy, oxazolidinony, karboxy+ ureidopeniciliny, riminofenyziny, sulfony, antiTBCléčiva

Zpět do ČR => Pracovní skupina Mze (I) Materiál schválený poradou vedení Mze – Schvaluje Národní antibiotický program - výstupy z Pracovní skupiny MZe pro antimikrobika. – Ukládá metodicky a organizačně zajistit realizaci schválených „Dílčích výstupů z Pracovní skupiny MZe pro antimikrobika

Pracovní skupina Mze (II) Systém klasifikace chovů z pohledu jejich kvality a implementace zásad preventivní veterinární medicíny v ČR – Např. projekt NAZV – VÚVeL ve spolupráci s chovy (skot) Systém sledování citlivosti / rezistence veterinárních patogenů (drůbež, skot, prasata: pilot) Systém laboratorní diagnostiky Vypracování „doporučených postupů“ Systém kontroly v oblasti používání antimikrobik

Pracovní skupina Mze (III) Revize podmínek registrace pro VLP Vzdělávací materiály Sledování spotřeby veterinárních antibiotik Ilegální obchod s léčivy

Aktuálně- aktivity MZe Snaha získat dotační titul pro chovy dojnic : kde je zařazení problematiky mastitid mezi opatřeními k zlepšení životních podmínek dojnic provádění faremní diagnostiky původců mastitidy dojnic, jako prevenci ohrožení zdraví zvířat

Rizika Dopady Souhrn možných řešení Problémy

Jaká jsou rizika? Přímý přenos rezistentních kmenů – Zvířata – Potraviny – Životní prostředí Přenos determinant rezistence – Zvířata – Potraviny – Životní prostředí Rezidua antimikrobik v životním prostředí – Humánní / veterinární medicína – Chemické látky (biocidy….) ??? – Těžké kovy ???

Dopady Humánní medicína / veřejné zdraví Veterinární medicína: dostáváme se pomalu na práh dostupnosti účinných léčiv  Staphylococcus aureus,  Staphylococcus spp. koaguláza negativní  akutní mastitis vyvolané gramnegativními bakteriemi  nové molekuly pro vet med se prakticky nevyvíjí ! Důvěra spotřebitele: – Kvalitní maso a kvalitní mléko … bez reziduí, kontaminujících rezistentních bakterií a determinant rezistence

Řešení Snižování potřeby ATM => tím následně i spotřeby ATM Alternativy Vakcíny Biosecurita Zoohygiena Welfare Výživa Diagnostika: včasnost, přesnost, dostupnost Eliminace preventivního používání Metafylaxe / léčba – Dávka, frekvence, délka podání Zpětná vazba z praxe: nedostatečná účinnost, nežádoucí účinky

Hlavní „prohřešky“ v oblasti chovu skotu z pohledu AMR Telata zkrmování mléka v době OL od dojnic léčených ATM Dojnice Ceftiofur: -„Zootechnické indikace“ – zadržená placenta Marbofloxacin: -systémové mastitis: gramnegativní původci Zaprahování Plošně antimikrobika - mnohdy antimikrobika s indikačním omezením (cefchinom)

Používání ATM s indikačním omezením DOJNICE Cefalosporiny => především ceftiofur: –Většinou použit ve schválených indikacích, ale Některé případy zootechnického použití => zadržená placenta –Ne vždy podpořeno výsledky citlivosti a použito jako následná volba (z důvodu neúčinnosti „starších“ ATM: Pro určité případy objektivní příčiny: Nedostupnost rutinního vyšetřování citlivostí: určitá onemocnění např. pododermatis, foot-rot / Fusobacterium spp., Dichelobacter spp.) Dříve i nedostupnost - odběr soupravy pro endometritis –ODBÉR SOUPRAVY NYNÍ JIŹ DOSTUPNÉ –Časté používání ceftiofuru z důvodu nulové OL mléko FQ => nárůst spotřeb marbofloxacinu: - mastitis, ale i jiné dg – je skutečně potřeba ve všech případechpoužívat marbofloxacin? - začínají se objevovat kmeny s rezistencí i na marbofloxacin

Spotřeby CEF 3. a 4. gen v mg/PCU => 26 EEA – srovnání: trendy Zohledněny populace zvířat ! ČR Po r následoval propad a následně nárůst

Spotřeby cefalosporinů ČR (trendy 2007 – 2014) Vyjádřeno jako /kg/ léčivých látek Cefalosporiny: – I a II generace: cefalexin, cefadroxil, cefapirin, cefalonium cefacetril – III generace: cefoperazon ceftiofur – IV generace: Cefquinom – Pozn. Data 2014 doposud nepublikována

Existují práce prokazující úměru mezi spotřebami a AMR?

PRAXE FAKTA OTAZNÍKY

Praktické aspekty: nejvýznamnější diagnózy a patogeny

Vybrané výsledky ankety preskripční návyky ČR 2009 a EU 2012 Přehled indikací a používání antimikrobik napříč species -Nejčastější frekvence předepisování prozatím starší molekuly -Nárůst frekvence předepisování vybraných CIA, zejména ve spojení s určitými diagnózami/species -Rozdíly mezi člens státy: -zejména severské státy (zde níže v grafu „vytáhly“ spotřebu PNC) vs středozápad vs jih EU (které naopak zvyšujícef 3 a 4)

Portfolio VP pro: skot + dojnice (ČR) Zúžení portfolia v důsledku: Odborné faktory: citlivost/rezistence ; prostupnost do tkání Ekonomické faktory: ochranné lhůty; cena léčby

Víme, jaká jsou vhodná dávkovací schémata a co všechno je může ovlivnit? Příklad doporučených postupů AMCRA (Belgie) AMCRA: doporučené postupy => léky 1., 2. a 3. volby, recentní info o AMR Nelze pouze přeložit z FR => nutno udělat např. obdobné, ale v podmínkách ČR Pracuje se na výběru 5 nejčastějších indikací a je předpoklad zpracování doporučených postupů => PSA při MZe

Pár faktů na závěr … (I) Rychlotesty mikrobiologické: – pozitiva vs negativa Molekulárně buiologické testy: – Pozitiva vs negativa

Pár faktů na závěr…..(II) Výběr faktů z dosavadních výsledků monitoringu … CZ 2015 – Pasívní monitoring – Nezávislý monitoring Nálezy kmenů MRSA ze vzorků mléka! (dle fenotypu) Na druhou stranu relativně dobrá citlivost G+ včetně S. aureus – Nestačily by u vybraných jedinců k zaprahování: 1) VLP bez ATM (s tzv. „zátkou“ z polymeru?) 2) U predisponovaných VLP s cloxa ? 3) Jen ve výjimečných a odůvodněných případech (včetně posouzení stavu ve stádě např. VLP s cefquinomem? – Skutečně je potřeba používat cefquinom ? (literatura, její „nezávislost“) Gramnegativní: v případě nutnosti – akutní - systémová léčba: pomalu, ale přeci se objevují R na marbo, cef III. a IV. gen Respi patogeny vs nové makrolidy (tula, tildi)

Pár faktů na závěr…..(III) Země s velmi nízkou spotřebou antimikrobik (NO) – 8 – 43% prevalence ESBL – v celé produkční pyramidě – přes nepřítomnost selekčního tlaku – dovoz plemenného materiálu / násadových vajec Výsledky MLST testování E.coli (ExPEC = extraintestinal pathogenic ) – Specifické linie se nachází pouze u člověka – Specifické linie se nachází u různých druhů zvířat – Malá skupina linií je společná pro člověka a potravinová zvířata

Co tedy můžeme udělat „doma“? Identifikovat nejvýznamnější příčiny použití antimikrobik ? Revidovat léčebné postupy ? – Kdy, v jakých intervalech, jak dlouho IMM – Kdy IMM a INJ – Kdy ATM při zaprahování – Kdy brakace Zlepšit diagnostiku onemocnění ? – Zlepšit vyšetřování C/R a interpretaci výsledků + přenesení práce s výsledky do praxe => krátkodobá/dlouhodobá perspektiva? – „ In house testy“ s chromogenními médii – mastitis – Zasílání vzorků DOJNICE: mléko, endometritis stěry, konfirmace+citlivost na ATM z rychlotestů, TELATA: rektál výtěry, vzorky na dg respir inf) – Citlivost -> MIC -> trendy

Co tedy můžeme udělat „doma“? Optimalizovat zoohygienické podmínky ? Revidovat podmínky registrace pro VLP ? – Jak když nejsou hlášení nedostatečné účinnosti? – Jak když data ze studií k původním registracím přípravků jsou mnohdy velmi zastaralá? Zlepšit úroveň znalostí o léčivech ? – Farmakokinetika, farmakodynamika (MIC), včasné podání, interakce? – Jak, když je málo vhodných a validních dat z NEZÁVISLÝCH studií Zlepšit úroveň znalostí o biocidech ? – Včetně možnosti zkřížené rezistence s antimikrobiky? Výměna informací / pozitivních / negativních zkušeností ? – Jen „doma“ – tj. v rámci jedné farmy/ jedné společnosti vlastnící několik farem? Zvýšit důvěru konzumenta => Při zvýšené kvalitě zvýšit prodeje ? Ceny ? Něco dalšího ? …… předpoklad: AKTIVNÍ KOMUNIKACE !

Děkuji Vám za pozornost! Dopracováváme se k problémům s nárůstem rezistence a nevíme, jak je budeme řešit. Nemáme dostatek nových molekul. Je zřejmé, že účinnost antibiotik bude upadat, ale nikdo neumí předvídat, jak rychle to bude. Otázky a komentáře ?