Některé nemoci žaludku a střev 2. 3. 2005. Slizniční bariéra Sliznice žaludku, zejména podél velké kurvatury, se skládá do tenkých záhybů. Horní dvě třetiny.

Prezentace na téma: "Některé nemoci žaludku a střev 2. 3. 2005. Slizniční bariéra Sliznice žaludku, zejména podél velké kurvatury, se skládá do tenkých záhybů. Horní dvě třetiny."— Transkript prezentace:

1 Některé nemoci žaludku a střev 2. 3. 2005

2 Slizniční bariéra Sliznice žaludku, zejména podél velké kurvatury, se skládá do tenkých záhybů. Horní dvě třetiny žaludku obsahují parietální buňky (sekrece HCl) a hlavní buňky, které sekretují pepsinogen (který zahajuje proteolýzu). Antrum obsahuje buňky sekretující mucin a G buňky, které vylučují gastrin (G17 a G34 podle počtu aminokyselin). Buňky sekretující mucin produkují hlen a bikarbonáty, které jsou vázány v mukózovém gelu. Ten se skládá z mucinů (glykoproteiny). Specializované antrální buňky (D buňky) produkují somatostatin. Slizniční bariéra, tvořená povrchovými membránami slizničních buněk a hlenem chrání vnitřní povrch žaludku před poškozením alkoholem, NSAID a žlučovými solemi. Prostaglandiny stimulují sekreci hlenu. Jejich syntéza je inhibována NSAID (inhibitory cyklooxygenázy) a kortizolem (inhibitor PLA2).

3

4

5 Sekrece HCl žaludeční parietální buňkou

6

7 Účast duodenální sliznice při neutralizaci kyselého obsahu žaludku Sliznice duodena obsahuje Brunnerovy žlázky, které sekretují alkalický produkt- mucus (hlen). Ten společně s pankreatickými a biliárními sekrety neutralizuje kyselou žaludeční sekreci ze žaludku.

8 Mechanismus účinku kortizolu a NSAID na metabolismus kyseliny arachidonové

9 Helicobacter pylori Vysoce úspěšný lidský mikrobiální patogen, který infikuje žaludek u více než poloviny světové populace. Indukuje chronickou gastritidu, peptické vředy a méně často i rakovinu žaludku. Klíčovým patogenetickým momentem kancerogeneze ve vztahu k H. pylori je zřejmě chronická nerovnováha mezi apoptózou a proliferací epiteliálních buněk Rozhodující pro epiteliální proliferaci je hustota kolonizace H. pylori.

10 Etiopatogeneze žaludečního a dvanáctníkového vředu

11 Agresivní faktoryProtektivní faktory acidopeptický účinek žaludeční šťávy normální skladba a množství žaludečního hlenu H. pylori intaktní mikrocirkulace v žaludeční sliznici ulcerogenní vliv některých léků alkalická sekrece bikarbonátů v žaludeční šťávě škodlivý vliv duodenálního sekretu při duodenogastrickém refluxu regenerační schopnost buněk žaludečního epitelu kouření normální sekrece endogenních prostaglandinů porucha mikrocirkulace ve sliznici a submukóze Faktory ovlivňující vznik peptického vředu

12 Helicobacter pylori Bakterie G - typu, spirálního tvaru, produkující ureázu. Známa kompletní genomická sekvence. Nachází se v oblasti antra a v oblastech gastrické metaplazie v duodénu. H. pylori se nachází nejčastěji pod slizniční vrstvou, kde specificky adheruje k epiteliálním buňkám. Ke kolonizaci v kyselém prostředí žaludeční sliznice dochází, protože: Opouzdřený bičík umožňuje H. pylori pohybovat se rychle z kyselého povrchu přes slizniční vrstvu, kde je pH vyšší (mutované organismy nejsou tak rychlé a nejsou schopny kolonizace). Akutní infekci provází přechodná hypochlorhydrie. H. pylori produkuje ureázu. Vznikající amoniak neutralizuje HCl. H. pylori ovlivňuje protonovou pumpu.

13 Průkaz Helicobaktera pylori

14 Důležité kroky v patogeneze nemocí žaludku, které jsou spojeny s Helicobacter pylori Pro kolonizaci žaludeční sliznice H. pylori je podstatná přítomnost ureázy a motilita. a Motilitu H. pylori je možno řídit chemotaktickými gradienty, vytvářenými ureou, bikarbonáty nebo hladinami pH. b Některé bakterie adherují na epitel a ovlivňují signální transdukci, což vede c k cytoskeletální přestavbě a tvorbě „patky“. Ta má za následek pohlcení bakterií, polymerizace aktinu a tyrosinovou fosforylaci buněčných proteinů hostitele. d Toxin VasA a ureáza způsobují cytotoxické poškození žaludečního epitelu a bakterie (cagA+ kmeny) stimulují NF-  B a uvolnění zánětlivých mediátorů (IL-8), což vede k atrakci makrofágů a neutrofilů. e Tento buněčný infiltrát v l. propria způsobuje zánětlivou reakci (chronickou aktivní gastritidu), což je podklad celé patologie podmíněné H. pylori

15 Helicobacter pylori Předpokládá se, že H. pylori má ve své ekologické nice limitovanou dodávku živin. Růst H. pylori může proto favorizovat destrukce tkání indukovaná ROS. H. pylori indukuje neutrofilní infiltraci a inhibuje fagocytózu. Prerekvizitou pro bakteriální přežití je schopnost uniknout destrukci neutrofily, čili schopnost uniknout fagocytóze..

16 Schematické prezentace mechanismů závislých a nezávislých na kyslíku v průběhu neutrofilní fagocytózy bakterií Mechanismy nezávislé na kyslíku ovlivňují obsah granulí Mechanismy závislé na kyslíku zahrnují NADPH-cestu

17

18

19 Signální transdukce závislá a nezávislá na sekrečním systému typu IV

20

21 Signální transdukce závislá na sekrečním systému typu IV Vede k indukci prozánětlivých cytokinových a chemokinových genů, aktivaci transkripčních faktorů časné odpovědi (NF-  B a AP-1), GTPáz a na stres odpovídajících kináz (JNK a p38).

22 Signální transdukce nezávislá na sekrečním systému typu IV Nezávisle na tomto sekrečním systému Helicobacter pylori reguluje promotory genů, které se účastní v sekreci HCl (histidin dekarboxyláza) v syntéze prostaglandinů (COX-2) v syntéze transkripčních faktorů (BP (  -protein)- 1, BP-2, USF (upstream stimulatory factor) -1, USF-2 a CREB (c-AMP responsive element binding protein) proliferačních GTPáz MAP (mitogen activating) kináz

23 Helicobacter pylori aktivuje receptorové tyrosinové kinázy Indukuje aktivitu receptorových tyrosinových kináz, jako je EGFR (epidermal growth factor receptor), Her2-Neu (ErB-2) a c-Met v epiteliálních buňkách. Efektorový protein CagA H. pylori aktivuje nebo alteruje c-Met, což vede k proliferačním a mitogenním odpovědím. Receptor pro c-Met podporuje přežití epiteliálních buněk a ovlivňuje jejich rozptyl a případné kvalitativní změny směrem k fibroblastické morfologii, což se stává během rozvoje a progrese tumoru.

24

25

26 Kaskáda TMPS („triple membrane passing signal“) H. pylori stimuluje transaktivaci EGFR cestou TMPS. Aktivace EGFR zahrnuje aktivitu G-protein coupled receptoru (GPCR) a TMPS, které závisí na extracelulárním štěpení pro- heparin –binding epidermal growth factor (pro HB-EGF) a signalizaci zralého HB- EGF.

27

28 Vliv Helicobacter pylori na epiteliální „tight junctions“. Sekreční systém typu IV translokuje CagA, ten vstupuje do interakce s ZO-1 a junkčním adhesivním proteinem (JAM). H. pylori ruší epiteliální bariérovou funkci, ovlivňovanou touto junkcí. Bakteriální toxin VaC řídí fosforylaci Git1 (G protein-coupled receptor kinase interactor), což vede k epiteliální erozi a tvorbě vředu.

29 PTP= phosphacan/protein tyrosine phosphatase

30 Mechanismus hojení peptického vředu a účast HSP

31 Mechanismus cytoprotekce ve sliznici GIT a možná účast HSP

32 Střevní zánětlivá onemocnění (IBD) Jsou chronická idiopatická zánětlivá onemocnění tenkého nebo tlustého střeva, charakterizovaná rektálním krvácením, závažným průjmem, bolestí břicha, horečkou a úbytkem hmotnosti. Patogeneza: multifaktoriální, interakce genetických, imunitních faktorů a faktorů prostředí. Hlavní zastupci: Ulcerózní kolitida Crohnova nemoc

33 Etiopatogeneza IBD Dochází k dysrupci střevní epiteliální bariéry neznámými mechanismy. Integrita epiteliální bariéry je dána apikálním junkčním komplexem, tvořeným tight junction (TJ) a adherens junction (AJ) mezi epiteliálními buňkami. Tento komplex je u IBD alterován. Vyšetření slizničních biopsií ze střevní stěny pacientů s IBD ukázalo, že dochází ke zmizení klíčových proteinů tight junctions (occludin, JAM1, ZO1, claudin 1) a proteinů AJ (E-cadherin, beta-catenin) z intercelulárních spojení. Ze studií in vitro, zdá se, vyplývá, že dysrupce epiteliální bariéry je spjata s internalizací transmembránových bílkovin tight junctions JAM1, ocdudinu a claudinů ¼, ke které dochází mechanismem endocytózy, modulované snad hladinami kalcia.

34 Regulace střevní odpovědi na luminální antigeny Interakce regulačních CD4+ T lymfocytů s APC aktivuje leukocyty, které uvolňují IL- 10 a TGF- . Tyto cytokiny inhibují aktivaci Th1 a aktivaci tkáňových makrofágů, navozenou Th1. Tyto regulační cytokiny také inhibují aktivaci endotelu slizničních venul, což downreguluje střevní zánětlivou odpověď.

35 Buněčně řízené imunitní odpovědi v tenkém a tlustém střevě Antigen prezentující buňky (APC) ve střevě prezentují luminální antigeny, které mají kontinuální přístup k slizničnímu intersticiu. Interakce APC a T buňkami aktivují T-buňky, které následně produkují IL-2 a INF , které aktivují tkáňové maktofágy. Ty uvolňují prozánětlivé cytokiny a mediátory včetně TNF- , IL-1beta, IL-12, NO (oxid dusnatý) a ros (volné kyslíkové radikály). IL-12 působí zpětně na efektorové T-buňky a indukuje diferenciaci ve směru Th-1. Cytokiny a mediátory tvořené v Th-1 buňkách a makrofázích aktivují mikrovaskulární endotel, což vede k expresi adhezivních molekul, které vychytávají fagocytující leukocyty. Výsledkem celého procesu je destrukce patogenů. Při nekontrolované imunitní odpovědi sliznice může však dojít k tkáňovému poškození.

36

37

38 Crohnova nemoc Je výsledkem abnormální imunitní odpovědi střevní sliznice na jeden nebo více rizikových faktorů prostředí u lidí s predisponující genetickou variantou, např. mutacemi v CARD15. Zvýšené familiární riziko ve vztahu k západnímu stylu života, dietě, bakteriím (psychrotropní), domácí hygieně (ledničky!!!-“cold chain hypothesis“).

39 Psychrotropní bakterie Listeria monocytogenes Yersinia enterocolitica Clostridium botulinum Bacillus cereus Yersinia sp. prokázána PCR metodou ve dvou studiích ze střevních bipsií pacientů s Crohnovou chorobou. Y. produkuje ureázu, HSP.

40 Incidence Crohnovy choroby Prostorové predispozice ke vzniku lézí: Léze se objevují v místech s vysokou hustotou lymfoidních folikulů. Nejvyšší incidence Crohnovy choroby v tenkém střevě ve třetí dekádě, 5-10 let po dosažení maximální denzity payerských plak v tenkém střevě, což zřejmě odpovídá chronické infekci. Incidence v tlustém střevě nezávislá na věku (rozptýlené lymfoidní folikuly, nepodléhající podstatnější variaci v hustotě v průběhu života).

41 Genetický podklad CN 3 mutace v genu CARD15 (G702R, R908W a 1007FS). Ve středověku zřejmě vedly k selektivní výhodě v průběhu morových epidemií, protože mutované varianty reagovaly silněji proti Y. pestis. Po vytlačení Y. pestis a jejímu nahrazení méně virulentními kmeny Y. psudotubeculosis a Y. enterocolica možná neadekvátní imunitní odpověď těchto variant?

42 Gastriny, cholecystokininy a rakovina GIT Gastrin a cholecystokinin stimulují sekreci žaludeční šťávy a pankreatických enzymů. Gastrin se sekretuje G buňkami žaludečního antra Cholecystokini je syntetizován v duodenu Gastrin 17 se váže na receptory CCK-1 (cholecystokinin) a CCK-2 („seven transmembrane domain receptors“). Prekurzorové formy gastrinu se vážou na CCK- C (účastní se v  - oxidaci MK), přítomný i neoplastických buněčných liniích.

43