Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Karcinogeneza. Nádor je důsledek 1. genetické predispozice (zděděné mutace) 2. epigenetických změn, změn spojených se stárnutím (metylace aj.) 3. expozice.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Karcinogeneza. Nádor je důsledek 1. genetické predispozice (zděděné mutace) 2. epigenetických změn, změn spojených se stárnutím (metylace aj.) 3. expozice."— Transkript prezentace:

1 Karcinogeneza

2 Nádor je důsledek 1. genetické predispozice (zděděné mutace) 2. epigenetických změn, změn spojených se stárnutím (metylace aj.) 3. expozice mutagenům/karcinogenům (získané mutace, chromozomální aberace)

3 Nádory - benigní - maligní Charakteristika maligních nádorů: invazivní růst metastazování Vznik nádoru = vícestupňový proces faktory genetické + faktory vnějšího prostředí

4 Nádory Dědičnost: většinou děděna vnímavost - multifaktoriálně u všech nádorů se uplatňují mutace při jejich vzniku nádor = klon - vznik z 1 buňky formy sarkom - z mezenchymální tkáně karcinom - z epiteliální tkáně leukemie - hematopoetická tkáň lymfomy - lymfoidní tkáň

5 Klonální vznik nádoru Genetická změna v 1 buňce, její namnožení

6 Vlastnosti normální a maligní buňky in vivo maligní zvrat - nekontrolovatelné množení - invazivní růst - metastazování (lymfogenně, hematogenně) in vitro normální maligní kontaktní inhibice nakupení omezený počet generací nesmrtelnost původní antigenní nádorové, fetální determinanty euploidie různé aberace tvar specifický dediferenciace

7 Genetické faktory (mutace): protoonkogenů - (AD ) → onkogeny = abnormál. buněč.dělení nádorových supresorových genů - (AR) = ztráta funkce obou alel = abnormál.buněč. dělení mutatorových genů (reparačních) - (AR) - zvýšená frekvence mutací - maligní transformace Epigenetické změny: změy metylace =změny v expresi genů

8 Změna protoonkogenu na onkogen : bodovou mutací chromozomální translokací → fuzované geny nebo abnormální regulace genu v nové pozici inzercí retroviru amplifikací: „ double minutes“, HSR „ double minutes“ – volné kopie onkogenu HSR = homogenně se barvící oblasti =amplifikované kopie, integrované do chromozomu porucha imprintingu, metylace imprinting = mechanismus regulace genové exprese, kdy jedna alela určitého rodičovského původu je neaktivní

9 Důsledek změny: tvorba abnormální produktu nadprodukce normálního produktu př. CML = chronická myeloidní leukemie Ph 1 chromozom - t (9;22) c abl z 9q přenesen na 22q → chimerický gen (fuzovaný gen bcr/abl) → abnormální protein - abnormální stimulace buněčného dělení př. BL= Burkittův lymfom - t(8;14) c myc z 8q přenesen na 14q do blízkosti imunoglobulin.genů - vysoká transkripční aktivita - nadprodukce normálního produktu

10 Translokace 9q/22q u CML

11 Translokace 8q/14q u Burkittova lymfomu

12 Fuzovaný gen bcr/abl u CML

13 Wysis katalog 1996/97 Fuzovaný gen brc/abl Detekce metodou FISH v interfázní buňce

14 Amplifikace onkogenu Her-2/neu(=ERBB2) v buňkách nádoru prsu – FISH s lokus specifickou sondou v interfázním jádře (double minutes)

15 Mutace nádorového supresorového genu charakter mutace - AR, ale dědičnost AD Př. retinoblastom (model 2 stupňového vzniku nádoru) a) sporadický nádor: unilaterální většinou, pozdější nástup obě mutace somatické v 1 buňce retiny b) dědičný nádor: časný nástup, bilaterální 1.stupeň: mutace zárodečná je ve všech buňkách jedince(heterozygot) 2. stupeň: mutace somatická v 1 buňce retiny = ztráta heterozygozity

16 Retinoblastom dědičný sporadický heterozygot mutace druhé alely v somatické buňce = ztráta heterozygozity Mutace obou alel postupně v 1 somatické buňce → → →

17 Úloha virů při vzniku nádorů schopnost virů integrovat svoji NK do genomu hostitelské buňky - nesou onkogeny (buď vlastní - DNA nádorové viry) nebo přenáší buněčné protoonkogeny- RNA nádorové viry) Buněčné protoonkogeny homologní virovým onkogenům Retroviry = RNA nádorové viry v-onkogeny - nemají introny původ z protoonkogenů hostitelské buňky genom viru replikován a transkribován hostitelskou buňkou v-onkogeny - nemají introny transkript - původ z protoonkogenů hostitelské buňky: genom viru replikován a transkribován hostitelskou buňkou Transkript (mRNA) protoonkogenu po vyříznutí intronů se stane součástí virového genomu spolu s virovou RNA

18 Normální epitel. buňka Nadměrná proliferace Adenom I Adenom IIAdenom III Karcinom Mutace/delece tu su genu MCC 5q DNA hypometylace Mutace K-ras onkogenu 12p Mutace/delece, chrom. ztráta tu su genu DCC 18q Mutace/delece chrom.ztráta tu su genu p53 na 17p metastáze Mnohastupňový vznik nádoru- více genetických změn 1.stupeň může být dědičná změna – mutace na 5q – střevní polypóza

19

20 Další faktory karcinogeneze : 1. Geny podmiňující přeměnu chemických látek = metabolická aktivace geneticky podmíněná schopnost detoxikovat škodlivé látky enzym arylhydrokarbon hydroxyláza - přeměna polycyklických hydrokarbonů (cigaretový kouř) na epoxidy ( karcinogenní produkty) Jedinci s vysoce aktivní alelou a kuřáci nebo osoby pracující v riziku (asbest) = riziko Ca plic recesivní homozygoti - enzym neaktivní - nemetabolizují = rezistentní na CA plic

21 2. Geny pro reparaci 3. Geny imunitní odpovědi selhání imunitních mechanismů - rozvoj nádoru defekt v imunitě - vrozený nebo AIDS = vysoké riziko nádorů chemické karcinogeny, záření, biologické faktory často kombinovaný účinek - mutagenní, karcinogenní + imunosupresivní

22 Teratogeneza Morfogenetické procesy=utváření zárodku proliferace distribuce a migrace integrace redukce

23 Vrozené vývojové vady 16% oplozených vajíček se nerýhuje 15% se neimplantuje 27% ztráty během prvních týdnů těhotenství 1-2% novorozenců - vvv

24 VVV- příčiny: 20% vvv příčiny genetické (monogenní nebo chrom. abnormalita) 10% - polygenní (genetické + prostředí)  10% viry  5% léky, chemické látky 5% metabolická dysbalance matky 1% radiace 50% vůbec neznáme příčinu - předpoklad interakce genetických a exogenních faktorů

25 Teratogeneza embryotoxický efekt smrt malformace růstová retardace porucha funkce Citlivost k teratogenům: genotyp matky + embrya druh teratogenu a dávka prostupnost placentou období, kdy teratogen působí

26 Teratogeny: Fyzikální: radiace ( vyšetření radioizotopy) hypertermie ( horečka >39 o C> 2 dny, lázeň) Chemické: léky, drogy 1. prokázané: vit. A a jeho analogy cytostatika 2. pravděpodobné: antiepileptika lithium (psychofarmakum) 3. možné: hormonální preparáty diazepam salicyláty drogy: alkohol, kokain, LSD, cigarety

27 Biologické: 1. viry: zarděnky, neštovice, chřipka, CMV, HIV 2. bakterie: Treponema pallidum – syfilis 3. parazité: Toxoplasma gondii Plasmodium Mateřské faktory: 1.výživa: jod, vápník, vitamin D, kys. listová 2.choroby: diabetes mellitus, fenylketonurie, hypo(hyper)thyreosa, hypoxie

28 funkční maturace implantace histogeneze oplození embryogeneze organogeneze porod týden dny období embryonální fetální perinatální postnatální vše/nic vznik velkých vad funkční vady (karcinogeneze) menší vady

29

30 Vzrůst znečištění život. prostředí: frekvence vad se nezvyšuje, ale mění se spektrum vad - ubývá těžkých vad - potratí se

31


Stáhnout ppt "Karcinogeneza. Nádor je důsledek 1. genetické predispozice (zděděné mutace) 2. epigenetických změn, změn spojených se stárnutím (metylace aj.) 3. expozice."

Podobné prezentace


Reklamy Google