Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Úvod do farmakologie a farmakodynamika Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Prof. MUDr. Vladimír Geršl, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2015.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Úvod do farmakologie a farmakodynamika Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Prof. MUDr. Vladimír Geršl, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2015."— Transkript prezentace:

1 Úvod do farmakologie a farmakodynamika Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Prof. MUDr. Vladimír Geršl, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2015

2 F A R M A K O L O G I E - studuje působení chemických látek na živý organismus s cílem žádoucím způsobem ovlivnit fyziologické funkce a patologické stavy. 1. FARMAKODYNAMIKA (FD/PD) studuje účinky léčiv a jejich mechanismy v závislosti na dávce a cestě vstupu do organismu 2. FARMAKOKINETIKA (FK/PK) Studuje osud léčiv v organismu = časový průběh koncentrací léčiv a jejich metabolitů v biol. tekutinách a tkáních. Popisuje farmakokinetické děje (absorpci, distribuci a eliminaci) a jejich význam pro klinické užití léčiva

3 V rámci studia potenciálního léčiva je třeba prokázat/studovat : -signifikantní žádoucí ovlivnění patologického stavu, dávkovou závislost a mechanismus účinku látek (farmakodynamika) -nežádoucí a toxické účinky látky (prolínání farmakologie a toxikologie) -osud látek v organismu (farmakokinetika) -vhodnost látek k terapeutickým účelům (farmakoterapeutické aspekty) -zabývat se možnými interakcemi látky -další léčiva s potenciálně vhodnějšími (optimalizovanými) FK a FD vlastnostmi a s výhodnějším bezpečnostním profilem

4 AISLP FARMAKOLOGIE

5 Léčivé látky (LL, chemické látky přírodního nebo syntetického původu) - k prevenci a léčení chorob, určení dg. a k ovlivňování fyziolog. funkcí. Využití je umožněno jejich farmakologickými účinky. Pomocné látky - v užitém množství bez vlastního FD účinku a o nízké toxicitě. Příznivě ovlivňují vlastnosti léčivých l., umožňují či usnadňují výrobu i uchovávání LP. Léčivé přípravky (LP) – vznikají technologickým zpracováním léčivých látek (LL) a pomocných látek (PL) do určité lékové formy, balené ve vhodných obalech, označené, určené k podání lidem nebo zvířatům. Hromadně vyráběné léčivé přípravky (HVLP) = LP vyráběné farmaceutickou firmou v šaržích (stejnorodost, kontrola a jištění kvality). Individuálně připravované léčivé přípravky (IPL) – připravovány v lékárnách dle receptu ošetřujícího lékaře pro konkrétního pacienta LÉČIVO = relativně obecný termín – ozn. LL nebo jejich směsi, ale i LP Terminologie

6 Didaktické Obecná farmakologie – obecné jevy a aspekty léčiv ální Speciální farmakologie – popisuje jednotlivá léčiva a léč. skupiny látek Dle zaměření (specializace ve farmakologii) - např.: - molekulární f. – účinky z hlediska jejich molekul. působení -farmako-genetika/genomika -farmakoproteomika - farmakologická toxikologie a „safety pharmacology“ - klinická f. (klinické užití a zkoušení léčiv, TDM) - Další disciplíny - farmakoepidemiologie, farmakoekonomie - Farmakoterapie (fakticky praktická aplikace farmakologie): - kauzální (možnost léčit příčinu nemoci: antibiotika, substituční terapie enzymy, hormony...) - symptomatická (některé bolesti hlavy...) - racionální x empirická Rozdělení farmakologie

7

8 Současná struktura a vztahy farmakologie jako medicínského oboru. FYZIOLOGIE HUMÁNNÍ MEDICÍNA VETERINÁRNÍ MEDICÍNA FARMACIEBIOTECHNOLOGIE PATOLOGIECHEMIE Psychofarma- kologie Klinická farmakologie Veterinární farmakologie Farmaceutický výzkum Biofarmacie Toxikologie Klinická chemie FARMAKOLOGIE Farmakokinetika/ metabolizmus léků Biochemická farmakologie Molekulární farmakologie Chemoterapie Systémová farmakologie Neuro- farmakologie Farmakologie kardiovaskulárního systému Farmakologie GITu Imuno- farmakologie Farmakologie respiračního systému FarmakogenetikaFarmakogenomikaFarmakoepidemiologieFarmakoekonomika GENOMIKA KLINICKÁ EPIDEMIOLOGIE EKONOMIKA VE ZDRAVOTNICTVÍ GENETIKA (podle Rang and Dale Pharmacology, 2007)

9 Fáze účinku léčiva

10 Snížení Zvýšení paralýza inhibice - + stimulace excitace Fáze účinku léčiva Účinek jako změna fyziologické funkce

11 I. účinek nespecifický Podmíněn obecnými chemickými nebo fyzikálně-chemickými vlastnostmi látky -bez vyhraněných požadavků na chemickou a strukturální konfiguraci léčiva či recipující molekulu -např. těkavé látky rozpustné v tucích – narkóza, adsorpční uhlí (Carbo Med), antacida, osmotická diuretika, řada antiseptik a desinfekčních l. II. účinek specifický (zprostředkovaný specifickými cílovými molekulami) -závisí na specifickém ovlivnění určité molekuly cílového orgánu -konfigurace léčiva a cílové molekuly si musí odpovídat -stačí nízká koncentrace účinné látky v blízkosti receptoru – efektivní konc. recipující místo cílového orgánu = cílová struktura též zvaný receptor (ale pozor termín receptor je ale dnes již často užíván v užším slova smyslu – viz dále) Proteinové makromolekuly MECHANISMY ÚČINKU

12 Cílové struktury účinku léčiv * Receptory (v užším slova smyslu, regulační proteiny) * Iontové kanály (jiné než ligandem řízené) * Enzymy * Přenašečové molekuly (transportéry) MOLEKULÁRNÍ ASPEKTY ÚČINKU LÉČIV

13 A.RECEPTORY (v užším smyslu) B. IONTOVÉ KANÁLY C. ENZYMY D. TRANSPORTÉRY Agonista Antagonista Přímo Transdukční mechanizmy Bez účinku Endogenní mediátor blokován Iontový kanál otevřený/zavřený Enzymová aktivace/inhibice Modulace iontového kanálu DNA transkripce Blokátory Modulátory Průnik blokován Vzrůstající nebo klesající pravděpodobnost otevření Inhibitor Falešný substrát Proléčivo Reakce inhibována Tvorba abnormálních metabolitů Tvorba aktivního léčiva Normální transport Inhibitor Falešný substrát Transport blokován Kumulace abnormálních látek Agonista/substrát receptory Antagonista/inhibitor Abnormální produkt Proléčivo (podle Rang and Dale Pharmacology, 2007)

14 -Proteinové makromolekuly sloužící k regulaci buněčných funkcí -Převádějí chemický signál v okolí nebo uvnitř buňky (neurotransmitery, hormony, lokální působky…) na změnu biologické funkce -Léčiva mohou zasáhnout do těchto dějů a cíleně je modulovat (zeslabit či zesílit) -Navázáním léčiva na receptor vzniká tzv. farmakon-receptorový komplex. -Část receptoru na které se léčivo váže s vysokou afinitou je tzv. vazebné místo receptoru. -Aktivací receptoru vzniká biologický signál. -Signál ovlivňuje buněčný efektor → změna funkce = ÚČINEK. RECEPTORY (v užším slova smyslu)

15 Dva hlavní typy ligandů receptorů (léčiv): AGONISTÉ = Látky vážící se na receptor a aktivující ho vznik biologické odpovědi ANTAGONISTÉ = Látky vážící se na receptor ale NEaktivující ho nevzniká odpověď snižují pravděpodobnost interakce agonisty (patofyziologicky významné molekuly či jiného léčiva) s receptorem  snižují či blokují jejich účinek. Interakce receptorů s ligandy - Tvorba chemických vazeb - převážně slabých vazebných (reversibilních) interakcí: elektrostatické, H vazby a van der Waalsovy síly – tj. nekovalentně, = reversibilita je důležitá!!! - kovalentní vazby – ireverzibilní, špatně se štěpí, účinek dlouho perzistuje (vetší význam např. v toxikologii), výjimka – fenoxybenzamin (irreversibilně blokuje α-adrenergní receptory) Receptory - agonismus vs. antagonismus

16 Druhy receptorů (v užším smyslu) a lokalizace a transdukce signálu 1.Receptory spřažené s iontovými kanály (ionotropní receptory) 2. Receptory spřažené s G-proteiny (metabotropní) 3. Receptory spřažené s enzymovou (kinázovou) aktivitou 4. Nukleární (intracelulární) receptory

17 Druhy receptorů podle struktury a mechanizmů účastnících se přenosu signálu

18 1. Ligandem řízený iontový kanál (na membráně) 2. Receptor spřažený s G proteinem (na membráně) 3. S kinázou spřažené receptory (na membráně) 4. Nukleární receptory (jádro) Ionty Hyperpolarizace nebo depolarizace Změna excitability Buněčný účinek Protein fosforylace JÁDRO Ca 2+ uvolněníJiný Protein fosforylace Druhý posel Transkripce genu Transkripce genu Syntéza proteinem Čas milisekundy Nikotinový r., GABA r. Sekundy Muskarinový cholinergní receptor, alfa, beta receptory sympatiku Minuty až hodiny Cytokinové receptory, Insulin, růstový faktor Hodiny Steroidní hormony, Thyroidální hormony R = receptor; G = G-protein; E = enzym (upraveno podle Rang and Dale Pharmacology, 2007)

19  Zejména v rychlém synaptickém přenosu.  Několik strukturálních typů, skládají se z podjednotek  Tvoří transmembránovou spirálou s otvorem uvnitř – vodní kanál selektivně propustný pro ionty  Rychlá změna biologické funkce, bez prostředníků – odpověď v milisekundách.  Např.: nikotinový cholinergní receptor, GABA-A receptorový komplex, 5-hydroxytryptamin typ 3 (5-HT 3) receptory. 1.Receptory spřažené s iontovými kanály ) (ionotropní receptory, ligandem řízené iontové kanály)

20 Struktura nikotininového cholinergního receptoru (příklad ligandem řízeného iontového kanálu) Extracelulární prostor Membrána Cytozol  -helikální doména Pór – 0,7 nm průměr (podle Rang and Dale Pharmacology, 2007)

21  Transmembránová struktura – extracelulární doména váže léčivo  Delší intracelulární smyčka následně interaguje s G-proteinem.  G-protein - membránový protein se 3 podjednotkami (α, β, γ) α- podjednotka má GTPázovu aktivitu.  Několik podtypů G-proteinu – Gs, Gi, Go, Gq.  Různé cíle a kvalita jejich ovlivnění (např. Gs vs Gi)  Může být více GPCR receptorů i s protichůdným účinkem na jedné buňce (β1 a M-receptory na kardiomyocytech)  Aktivace začíná změnou konformace receptoru a výměnou GDP za GTP na α podjednotce  Aktivace končí po aktivaci efektoru a hydrolýze GTP  Příklady: muskarinové ACh receptor (M-receptory), α, β- adrenoceptory, opioidní μ,δ,κ-receptory, k annabinoidní (CB) receptory, histaminové a další… 2. Receptory spřažené s G-proteinem (GPCR, metabotropní receptory )

22 Hormon či neurotransmiter Extracelulární prostor 1 – Neobsazený receptor neinteraguje s G s proteinem 2 – Obsazený receptor změní tvar a interaguje s G s proteinem. G s protein uvolní GDP a váže GTP. 3 –  podjednotka G s proteinu se odděluje a aktivuje adenylylcyklázu. 4 – Když není látka déle přítomna, receptor se vrátí ke klidovému stavu. GTP na  podjednotce je hydrolyzován na GDP a adenylylcykláza je inaktivována. Receptor    GDP Buněčná membrána G s protein s vázaným GDP Neaktivní adenylyl cykláza Cytosol Aktivní adenylyl cykláza          GDP GTP GTP GDP cAMP + PPi Pi ATP Detaily transdukce signálu GPCR receptory: Příklad aktivace Gs proteinu a ovlivnění efektoru AC (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006) Neaktivní adenylyl cykláza Neaktivní adenylylcykláza

23   2 hlavní efektory a signální kaskády.  Aktivace/inhibice ligandy dle receptoru a G-proteinu.  Adenylát cykláza (AC)/cAMP: ― AC katalyzuje tvorbu intracel. posla - cAMP – ten aktivuje proteinkinázy, ty pak kontrolují buněčné funkce prostřednictvím fosforylace enzymů, iontových kanálů a transportérů a dalších proteinů.  Fosfolipáza C/inositol trifosfát (IP 3 )/diacylglycerol (DAG) ― FL-C katalyzuje tvorbu 2 poslů (IP 3 a DAG) z membrán. fosfolipidů ― IP 3 zvyšuje volné cytosol. Ca 2+ uvolněním Ca 2+ z ER/SR  volného Ca 2+  řada akcí (kontrakce, sekrece, aktivace enzymu a hyperpolarizace membrány) ― DAG aktivuje proteinkinázu C (PKC) - ta kontroluje řadu buněčných funkcí fosforylací řady proteinů.  Dále GPCR kontrolují: ― Fosfolipázu A (a tak tvorbu kys. arachidonové a eikosanoidů) ― Iontové kanály (např. K a Ca kanály) - ovlivňují excitabilitu Intracelulární efektory GPCR

24 Vetšinou membránově lokalizované Mají cytosolickou enzymovou aktivitu jako integrální součást jejich struktury a funkce. Vazba ligandu na extracelulární doménu aktivuje či inhibuje tuto cytosolickou enzymovou aktivitu. Někdy po navázání dochází k dimerizace receptorů (růstové f.) Fosforylace řídí aktivitu řady významných proteinů a gen. expresi Doba odpovědí – minuty až hodiny. Nejběžnější je spojení s tyrosinkinasovou aktivitou – fosforylace Tyr Příklad: Receptory řady hormonů (např. insulinu) a růstových faktorů (např. HER1/2, VEGF, PFGF) – kontrola růstu, proliferace a diferenciace. Moderní biologicky-cílená protinádorová léčiva – blokují extracelulární doménu (protilátková léčiva např. trastuzumab), nebo intracelulární tyrosinkinasové inhibitory – (-tiniby) – např. sunitinib 3. Receptory spřažené s enzymovou (kinázovou) aktivitou

25  Intracelulární lokalizace  ligandy musí prostoupit do buněk.  Ovlivňují genovou transkripci  Skládají se z domény vážící 1. ligand a 2. DNA (promotor)  Biologická odpověď je značně závislá na typu buňky  Účinky jsou způsobeny změnou exprese proteinu – pomalý nástup  Také zprostředkovávají indukci (zvýšení exprese a aktivity) jaterních enzymů metabolizujících léčiva (cytochrom P450) – hetero/autoindukce  Doba aktivace a odpovědi podstatně delší (lag fáze > 30 min a trvání odpovědi - hodiny až dny).  Příklady: receptory pro  Příklady: receptory pro steroidní hormony (např. kortikoidy, estrogeny), thyroidní hormony, vitamin D, kys. retinová, některé látky snižující lipidy a působící antidiabeticky. 4. Nukleární (jaderné) receptory

26 Mechanizmus intracelulárního receptoru Léčivo rozpustné v tucích prostupuje přes buněčnou membránu a přesunuje se do jádra buňky CÍLOVÁ BUŇKA Léčivo Neaktivní receptor Aktivovaný receptorový komplex JÁDRO CYTOSOL Gen mRNA Biologické účinky Komplex léčivo-receptor vážící chromatin, aktivuje transkripci specif. genů. Specifické proteiny Léčivo se váže na intracelulární receptor (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

27 Hodnocení vztahu dávka-účinek Dávková závislost účinku (dose-response) – klíčová farmakologická vlastnost ! Hodnocena pre-klinicky (buňky, isolované orgány, pokusná zvířata) i klinicky (významný úkol časných fází klin. hodnocení) Hodnocení odpovědi může být –Kvantitativní – míra odpovědi (absolutně nebo relat. v %) u jednotlivce (a pak průměruji jednotlivé parametry) –Kvantální – četnost (v %) odpovědi definovatelné jako „vše nebo nic“ – např. letální účinek –V obou případech „esovité“ DRC, ale s jiným významem, protože je vynášena rozdílná informace na osu y !!! Kvantitativní hodnocení: osa y obsahuje míru dosaženého účinku Kvantální hodnocení: osa y obsahuje počet (%) subjektů reagujících definovaným kvantálním způsobem - zohledňuje interindividuální variabilitu v definovatelné odpovědi v populaci

28 Hodnocení vztahu dávka-účinek: Dose-response curve (DRC), resp. concentration- response curve (CRC) LineárníSemi-log

29 DRC (log koncentrace vs. dávka) a informace, které z ní můžeme odvodit účinek c afinita 50% EC 50 vnitřní aktivita sklon křivky

30 1. Afinita = schopnost látky vázat se na receptor - přímo zjistitelná receptorovými vazebnými studiemi s radioligandy - Vyjadřuje se převrácenou hodnotou disociační konstanty K d - afinita významně determinuje „potency“ léčiva (potence, není ideální překlad) – tj. jak nízká koncentrace stačí k účinku – odečitatelné z DRC. - Při relativním porovnání přímých plných agonistů stejných receptorů se stejnou transdukcí je potence přímo určena afinitou - Čím nižší je EC 50 (ED 50 )  tím vyšší afinita 2. Vnitřní aktivita (intrinsic activity) = schopnost látky vyvolat na receptoru změny vedoucí k změně biologické funkce (účinku) - označení řeckými písmeny, velikost arabskými číslicemi; max. účinnost je „1“ (např. α = 1, β = 0,5) - určuje účinnost (efficacy) – dosažitelnost max. odpovědi 3. Sklon DRC - Strmý sklon = malé zvýšení dávky látky  výrazné změny účinku

31 DRC – semilogaritmické zobrazení. EC 50 Léčivo A Léčivo B log [léčivo] % maximálního účinku Afinita látky může být porovnávána pomocí EC 50, čím menší EC 50 - tím vyšší afinita. (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

32 DRC ukazující rozdíly v afinitě a vnitřní aktivitě. (EC 50 = koncentrace léčiva vedoucí k 50 % max. odpovědi) A má vyšší afinitu než B, ale stejnou vnitřní aktivitu. C má nižší afinitu a nižší vnitřní aktivitu oproti A a B. Léčivo A Léčivo B Léčivo C Log drug concentration EC 50 pro léčivo A EC 50 pro léčivo B EC 50 pro léčivo C Biologický účinek (podle Lippincott´s Pharmacology, 2006)

33 AGONISMUS – ANTAGONISMUS Agonista: látka se váže na receptor a vyvolává biologickou odpověď, která napodobuje odpověď na endogennní ligand. Např. fenylefrin – agonista na a 1 adrenoreceptorech (odpověď podobná jako na NOR). Typy agonistů: 1. PLNÝ agonista – vyvolává maximální odpověď při obsazení všech receptorů 2. PARCIÁLNÍ agonista – vede k menším než maximálním účinkům i když jsou všechny receptory obsazeny - může mít stejnou, vyšší či nižší afinitu. Afinita je nezávislý faktor na vnitřní aktivitě. Za přítomnosti plného agonisty může působit jako antagonista! 3. Inverzní agonista – stabilizuje receptor v jeho inaktivní konformaci (účinky vlastně opačné než agonista - tj. jako antagonista, např. u G-proteinových rec. – famotidin, losartan, metoprolol)

34 e fekt c EC 50 =  = 1 EC 50 = α = 1 EC 50 = γ = 0,5 100% 50% Agonismus

35 Parciální agonismus  P.A. má vnitřní aktivitu > než 0, ale menší než plný agonista.  I při obsazení všech receptorů nemůže vyvolat maximální účinek E max jako plný agonista. - Může působit i jako antagonista plného agonisty ( dle afinity a koncentrace stoupá obsazenost receptorů P.A.  E max klesá až k E max P.A.).  Schopnost účinkovat jak agonisticky tak antagonisticky lze využít v terapii. - uplatňuje se u β-blokátorů s ISA (s vnitřní sympatomimetickou aktivitou) – při zátěži (hodně endogenních katecholaminů = agonistů) se projeví antagonistický účinek více než v klidu, kdy je katecholaminů málo (lepší tolerabilita v klidu)

36 Srovnání křivky dávka-účinek plného a parciálního agonisty

37 ANTAGONISMUS LÁTEK Účinek jedné látky je zmenšen či zrušen v přítomnosti další látky. (žádoucí - např. léčba intoxikací či nežádoucí - nežádoucí interakce léčiv) /1/ Chemický antagonismus Interakce dvou látek na podkladě jejich chemických vlastností – ztráta či snížení všech účinků látky (např. chelátory a kovy tvoří neaktivní komplexy; protamin a heparin). /2/ Farmakokinetický antagonismus „Antagonista" snižuje koncentraci aktivní látky v místě působení různými způsoby: zvýšení biotransformace na podkladě enzymové indukce, ovlivnění exkrece atd.

38 /3/ Antagonismus na úrovni receptorů - Antagonista se váže na receptory a tím blokuje účinek agonisty a) Kompetitivní (reversibilní) antagonismus: - váže se reversibilně na receptory na stejném místě jako agonista. - Nemá vnitřní aktivitu, okupuje receptor a sám nenavodí změnu účinku - Ale soutěží (kompetuje) s agonistou o vazbu a tím snižuje jeho účinek - Jeho účinek je zvratitelný zvýšenou dávkou agonisty. - Paralelní posun DRC doprava (ale maximum odpovědi není sníženo). - Míra posunu závisí na koncentraci kompetitivního antagonisty a jeho afinitě k receptoru

39 (podle Lincová D et al: Základní a aplikovaná farmakologie, 2007) Mechanizmus antagonismu na úrovni receptorů A – Ke kompetitivnímu antagonismu dochází, soutěží-li agonista A s antagonistou B o vazebné místo na receptoru; křivka charakterizující vztah mezi dávku a účinkem agonisty je posunuta doprava v závislosti na koncentraci antagonisty – EC 50 agonisty se zvyšuje s koncentrací antagonisty. A B kompetitivní % maximálního účinku Log [A] A kompetitivní antagonismus B 10xB 100xB

40 Lze změny funkce v % maxima CRC – kompetitivní vs nekompetitivní antagonismus Lze zvrátit zvýšením dávky agonisty

41 b) Nekompetitivní antagonismus: negativní allosterická modulace účinku agonisty - antagonista se váže na odlišné místo receptoru než agonista - změnou konformaci brání vazbě agonisty či brání aktivaci receptoru agonistou v určitém místě kaskády dějů - Dochází ke snížení sklonu a maxima DRC agonisty a možnému posunu doprava ! ireversibilní a pseudoireversibilní antagonismus: - Antagonista se váže na stejné místo jako agonista, ale uvolňuje se z receptoru velmi pomalu (pseudoireversibilní antagonista) či vůbec (ireversibilní antagonista)  nedochází (či téměř nedochází) ke změně v obsazování receptoru při podání agonisty. - Např. při kovalentní vazbě na receptor (blokáda α-adrenergních receptorů fenoxybenzaminem) - dlouhý účinek u feochromocytomu Pozor účinek je agonistou klinicky nezvratitelný!

42 DRC (CRC) agonisty v přitomnosti kompetitivního a nekompetitivního antagonisty změny funkce v % maxima

43 K alosterickému efektu dochází při vazbě ligandu na odlišné místo receptoru, než na které se váže agonista. A B Alosterický antagonismus Log [A] % maximálního účinku

44 /4/ Fyziologický antagonismus - Interakce s různými typy receptorů pro látky z různých fyziologických systémů může vyvolat protichůdný účinek - Mechanismus spočívá v aktivaci jiných fyziologických drah a kaskád - Příklady: - bronchokonstrikce po histaminu přes H 1 receptory antagonizovaná pomocí bronchodilatačních látek (např. beta 2 mimetika) - bradykardie po β-blokátorech (blokáda účinku sympatiku) může být antagonizována atropinem (blokátor účinku vagu přes M-cholinergní receptory) - blokátory kalciových kanálů budou inhibovat tachykardii a zvýšení kontraktility navozené katecholaminy (přes. Β-receptorys) - Nemusí být stejně antagonizovány všechny účinky agonisty !

45   Látky účinkující na receptory - agonisté nebo antagonisté.  Agonisté – navodí změnu biol. Funkce  Antagonisté se váží na receptory bez iniciace těchto změn.  Účinek agonisty závisí na dvou parametrech: afinitě (tj. schopnosti se vázat na receptory) vnitřní aktivitě (tj. schopnosti vyvolat efekt po navázání).  Antagonista má nulovou vnitřní aktivitu a různou afinitu  Plný agonista (může vyvolat max. účinek) má vysokou vnitřní aktivitu (1).  Parciální agonista (může vyvolat pouze submaximální účinek) má vnitřní aktivitu >0 ale <1. Shrbnutí - agonisté, antagonisté

46 Různé mechanismy:  chemický antagonismus (heparin - protaminsulfát)  farmakokinetický antagonismus (látka ovlivňuje absorpci, metabolismus či exkreci jiné látky)  antagonismus na receptorech (farmakologický) – nekompetitivní, nekompetitivní  fysiologický antagonismus (dvě léčiva působí opačné fyziologické účinky) Shrnutí antagonismus

47 DOPLNĚNÍ RECEPTOROVÉ TEORIE Receptorová heterogenita – více podtypů jednoho receptoru – diverzita účinku v tkáních – např. adrenergní receptory se nedělí jen na α a β, ale i dále: α na α 1 a α 2 a dále α 1 na α 1a- d - přičemž blokáda se projeví v různých tkání dle podtypu Změny v počtu a citlivosti receptorů po opakovaném podání agonisty – desenzitizace – negativní změna citlivosti – pomocí fosforylace (uncoupling G proteinu i přes přítomnost agonisty), řadově minuty – změna počtu receptorů – internalizace, down-regulace, řádově hodiny – naopak k hypersenzitivitě a zvýšenému množství (up-regulaci) dochází po opakovaném podání – antagonisty (např. „rebound phenomen“ u B-blokátorů ) – up-regulace Receptorová rezerva – K vyvolání max účinku není potřeba obsazení všech receptorů – Např. inzulín pouze 1 % - výrazná amplifikace signálu – Nízká dávka irreversibilního antagonisty – rezerva může vyvolat měřitelný úč.

48 SNÍŽENÍ ÚČINKU: Tachyfylaxe Opakované podání látky v krátkých časových intervalech či kontinuálně  postupné snížení účinku. Jde o rychle se vyvíjející toleranci. Např.: nepřímo působící sympatomimetika (efedrin – má nepřímé i přímé úč.). - Množství katecholaminů k výlevu do synaptické štěrbiny i citlivost receptorů může klesat a tím i klinická odpově.

49 Tachyfylaxe po opakovaném podávání efedrinu (pokles účinku na TK) E = podání efedrinu

50 KVANTÁLNÍ VZTAHY MEZI DÁVKOU A ÚČINKEM - Vztah mezi velikostí dávky a výskytu odpovědi ve skupině. - Odpověď kvantální (ano-ne). Kvantální DRC významné pro stanovení dávek, na které odpovídá většina populace. Střední efektivní dávka - ED 50, toxická dávka - TD 50, letální dávka - LD 50 Terapeutický index (TI) = LD 50 / ED 50 nebo TI = TD 50 / ED 50 Terapeutická šíře = TD 50 - ED 50 Terapeutické okno = min. toxická konc. – min. terapeutická konc. (nebo dávka)

51 Kvantální křivky dávka - % odpovědí respondentů v daném souboru (100%)

52 Terapeutický index = LD 50 /ED 50 (nebo TD 50 /ED 50 ) Určitý parametr bezpečnosti léčiva – velká hodnota znamená, že je velké rozpětí mezi účinnou a letální/toxickou dávkou. Čím vyšší, tím je léčivo bezpečnější. Např.: warfarin – nízký TI, PNC – vysoký TI. Ale předávkovat se a možnost závažných NÚ je i u léčiv s vysokým TI !!! - Při nízkém TI je možnost překrývání koncentrací terapeutických a toxických (není žádoucí, zvážení při vývoji léčiva), - Při vysokém TI – mohou se dávat dávky i výrazně vyšší s cílem dosažení žádaného efektu Terapeutické okno Klinicky významnější index bezpečnosti. Jde o dávkové rozpětí mezi minimální účinnou terapeutickou koncentrací/ dávkou a minimální toxickou koncentrací/dávkou.

53 Literatura: D. Lincová, H. Farghali et sl.: Základní a aplikovaná farmakologie, 2. vydání H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, P.K.Moore: Pharmacology, 5th ed. H.P.Rang, M.M.Dale, J.M.Ritter, R.J.Flower: Pharmacology, 6th ed. R.A.Howland, M.J.Mycek: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 3rd ed. R.A.Harvey, P.C.Champe: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th ed. R.A.Harvey: Lippincott’s Illustrated Reviews: Pharmacology, 5th ed. B.G.Katzung, S.B.Masters, A.J.Trevor: Basic and Clinical Pharmacology, 11th ed.


Stáhnout ppt "Úvod do farmakologie a farmakodynamika Doc. PharmDr. Martin Štěrba, PhD. Prof. MUDr. Vladimír Geršl, PhD. Ústav farmakologie LFHK UK 2015."

Podobné prezentace


Reklamy Google