Patofyziologie předčasného porodu

Prezentace na téma: "Patofyziologie předčasného porodu"— Transkript prezentace:

1 Patofyziologie předčasného porodu
doc. MUDr. Antonín Pařízek, CSc. Gynekologicko-porodnická klinika 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

2 Mechanizmus začátku porodu
Zásadní změna v poznání specificky lidský/jedinečný proces zvířecí modely vyhovují pouze částečně

3 biologie předčasného porodu ?
Proč princip chápání biologie předčasného porodu ?  poznání mechanizmu  prevence  léčba

4 Včasný versus předčasný
Porod Včasný versus předčasný Stejný mechanizmus

5 Čistokrevní kůň  Pony 332 ± 2.8 dny
Čistokrevní kůň 339 ± 3 dny Pony ± 3 dny Transfer embrya Čistokrevní kůň  Pony 332 ± 2.8 dny Pony  čistokrevní kůň ± 2.7 dny Závěr Rozhoduje fetální i mateřský genom + vlivy prostředí Goncalves et al.

6 Včasný versus předčasný porod
Porod v termínu Výsledek fyziologické aktivace porodních mechanizmů Předčasný porod Důsledek patologických procesů

7 Včasný versus předčasný porod
Porod = syndrom Shodný mechanizmus ↓ aktivovaná decidua příprava děložního hrdla zvýšená/předčasná kontraktilita myometria

8 Předčasný porod Pojem "předčasný porod"
nemá vypovídající hodnotu o příčině

9 Myocyt myometria struktura funkce

10

11 Názvosloví Parturition změny vedoucí k přípravě porodu
Labor & Delivery děložní aktivita & vypuzení plodu z dělohy

12 Týdny versus Hodiny Porod je akutní proces
↑ frekvence a intenzita děložních kontrakcí zkrácení a dilatace hrdla dělohy vypuzení plodu (obvykle 24 hod.) Parturition příprava na akutní proces (obvykle týdny)

13 The initiation of parturition and the onset af labor. Cunningham et al.
from Goncalves L.F., Romero R. Mechanismus of the initiation of human parturation

14 Biochemical mediators involvd in to four phases of parturition.
Norwitz et al. from Goncalves L.F., Romero R. Mechanismus of the initiation of human parturation

15 Délka těhotenství těhotenství u lidí přibližně 38 týdnů (po početí)
etnické odlišnosti Myš závisí na zralosti plicní tkáně Člověk - vývoj placenty - zvláště na expresi genu pro - corticotropin-releasing hormon (CRH) v placentě

16 Pace maker porodu u člověka
Placenta Exprese genu pro corticotropin-releasing hormon (CRH) „Placentární hodiny“

17 Dynamika CRH Načasování porodu určují "placentární hodiny"

18 Corticotropin-releasing hormone (CRH)
41-aminopeptid Vale et al in 1981 Centrální produkce paraventricularní jádro hypotalamo-hypofyzární systém = stresová reakce  ACTH -endorfiny Periferní tkáň T-lymfocyty Placenta – masivní produkce

19

20 CRH tvorba CRH placentou jen u primátů
opice - vrchol produkce CRH uprostřed gestačního období pouze u lidoopů nastává exponenciální vzestup hladiny CRH, jako u lidí lidé a lidoopi tvoří v krevním oběhu vazebný protein pro CRH (CRHBP) konec těhotenství hladina CRHPB ↓↓↓ = biologická dostupnost CRH roste ↑↑↑

21 CRH tvorba v placentě roste s vývojem těhotenství exponenciálně
maximum v době porodu vrcholí Předčasný porod exponenciální vzestup rychlý Prodloužené těhotenství exponenciální vzestup pomalejší

22 Corticotropin-releasing hormone receptors (CRHR)
dvě receptorové formy typ I a 2 oddělené genetické kódování (CRHR1 and CRHR2 )

23 CRH matka Syncytiotrofoblast  CRH, progesteron, a estrogeny  ↑↑↑ plod ↑matka Kortizol  ↑ CRH gen= ↑ CRH

24 ACTH  nadledviny  kortizol a DHEAS zrání plic  nadledviny
CRH plod (receptory hypofýza a fetální nadledvina) UV  CRH  CNS ACTH  nadledviny  kortizol a DHEAS zrání plic  nadledviny kortizol a DHEAS kortizol  CRH DHEAS  estrogen

25 Myometrium několik CRH receptorů
CRH - receptory Myometrium několik CRH receptorů Těhotenství nejběžnější forma receptoru = CRH1α vyvolává disociaci podjednotky α G-proteinu převádí signály CRH receptoru do intracelulárních efektorů udržování relaxace myometria

26 Myometrium několik CRH receptorů
CRH - receptory Myometrium několik CRH receptorů Porod změna formy receptoru  útlum relaxace aktivace cesty proteinu Gαq aktivace proteinkinázy C a kontraktilní pochody CRH posiluje kontrakce oxytocinem a PG

27 CRH jednorázové stanovení CRH = malou citlivost
pro stanovení termínu porodu u těhotných žen jsou velké rozdíly v hladinách CRH ale vysoká hladina CRH = zvýšeného rizika předčasného porodu nejpřesněji predikuje dynamika mateřského CRH

28 Nejpřesnější biomarkery porodu (začátek do 48 hodin)
leukocytóza nad před 28. týdnem CRH po 28. týdnu Hill Jaquelyn L. et al.: Prediction of preterm birth in symptomatic women using decision tree modeling for biomarkers. Am J Obstet Gynecol 2008; 190:468.e1-468.e9.

29 Pokus o predikční model pro termín začátku porodu
CRH Pokus o predikční model pro termín začátku porodu (náchylnost k předčasným porodům) Stanovení CRH metodicky náročné (nestabilita analytu) finančně nákladné Bohaté vlastní zkušenosti…

30 CRH Avšak… ne všechny předčasné porody jsou důsledkem změn v tvorbě placentárního CRH

31 Předčasný porod infekce resp. zánět NE ! uteroplacentární ischemie
přepětí dělohy abnormální reakce na štěp alergické jevy poruchy děložního čípku hormonální poruchy stres

32 CRH Takže… nízká hladina plasmatického CRH u matky
nebezpečí předčasného porodu nevylučuje

33 CRH hodnocení hladin CRH zřeteli etnicita
černé Američanky = ↓ hladinu CRH dynamika koreluje přesně

34 Kortizol a DHEAS  plíce  surfaktant A + fosfolipidy
 plodová voda  amnion   COX 2 a PG E2  prostup (chorium a decidua) do myometria

35 Aktivace myometria v době porodu
Exprese skupiny proteinů tzv."proteiny, související s kontrakcemi„ (contraction-associated proteins) Proteiny,  před porodem způsobuji: změknutí děložního hrdla rytmická kontrakční činnost

36 Extracelulární matrix (ECM)
Mýtus: uzávěrový sfinkterový mechanizmus = NE !!! ECM: makromolekuly – kolagen, proteoglykany, elastin, glykoproteiny, fibronektin Tzn. genetická aktivita….

37 3 období ECM Proliferační (začátek těhotenství) ↑ myocyty
↑ anti-aptotické proteiny (BCl-1 a BC-xL) Hypetrofické (2.polovina) kolagen 1 a kolagen III a kaldesmon ↓↓↓ progesteron Kontraktilní (parturition) změny buněčné membrány změny intracelulární ( ↑ aktin a  aktin)

38 Contraction-associated proteins
Stimulace součinnosti mezi molekulami bílkovin aktinu a myosinu a vyvolávají kontraktilitu myometria Navýšení vzrušivost jednotlivých individuálních buněk myometria Podpora mezibuněčné soudržnosti (connectivity), souhra a umožnění vzniku synchronních kontrakcí

39 Proteiny – kontraktilita myocytů
Kontrakce=interakce mezi aktinem a myosinem Aktinu z formy globulární na filamentózní  aktin se dále musí připojit k cytoskeletu na vazebných místech buněčné stěny  vývoj tahu (tenze); v těchto místech se pojí buňka k mezibuněčné matrix

40 Proteiny – kontraktilita myocytů
Myosin aktivace fosforylací myosin-kinázou lehkých řetězců enzym je aktivován kalmodulinem + intra-Ca2+ Po depolarizaci myocytu influx extracelulárního Ca2+ (voltage regulated calcium channels) nastává uvolnění nitrobuněčných zásob Ca2+ další zvýšení intracelulárního Ca2+ Interakci myosin-aktin = kontrakce svalu

41 Kanály Ca2+ Kanály blokuje (tlumení kontrakcí) Nifedipin
Kanály otvírá (působí děložní kontrakce) Prostaglandiny E a F Oxytocin

42 Bílkoviny - excitabilita myocytů
Myocyty elektrochemický gradient sodíko-draslíková pumpa vnitřek myocytu je vnějšku trvale negativní

43 Bílkoviny - excitabilita myocytů
Těhotenství Draslíkový kanál řízen koncentrací Ca2+ elektrickým napětím (↑efflux K+) polarizace, resp. hyperpolarizace = relaxace Porod změna distribuce a funkci těchto kanálů

44 Bílkoviny - excitabilita myocytů
Porod ↓ stimulace k depolarizaci nastává influx Ca2+ - ubývání sympatických receptorů β 2 a β 3 - rozšiřují K+ kanály

45 Proteiny – buněčná soudržnost (intercellular connectivity)
Porodní aktivita myometria = nutnost synchronizace (synchronizace elektrické aktivity) aktivita buněk myometria musí být současná pak účinné kontrakce  vypuzení plodu v děloze neexistuje regulátor (pacemaker) Podobné buňky = nedávno objeveny Elektrické vedení - spojovací myofibrily

46 Proteiny – buněčná soudržnost (intercellular connectivity)
myocyty spojeny kanály/póry (gap junctions) = polymery bílkoviny zvané connexin 43 kanály  myocyty fungují společně a v souladu

47 tkáně s nízkou soudržností (konektivitou) myocytů Porod
Myometrium Těhotenství tkáně s nízkou soudržností (konektivitou) myocytů Porod  tkáň o význačné soudržnosti (connexin 43) Příčina vzniku pórů = endokrinní a parakrinním uvolňováním PG F 2α + místním uvolněním iontů Ca2+ Extenzivní soudržnost  polarizované (relaxované) myocyty depolarizují  depolarizace (kontrakce) po celé děloze

48 Myometrium příprava k porodu
Parturation nízká soudržnost (konektivita) myocytů  (konverze) = ↑↑↑soudržnosti

49 Další mechanizmy… význam progesteronu zralost plicní tkáně
aktivace myometria zvýšeným napětím aktivace plodových obalů zrání děložního hrdla (cervical softening)

50 Děkuji za pozornost