Klasifikace uroteliálních lézí a její klinická interpretace Jaroslava Dušková* Marko Babjuk** Ústav patologie * a Urologická klinika** 1.LF UK a VFN a Katedra patologie* a Katedra urologie ** IPVZ, Praha

Epstein JI, Amin MB,Reuter VR, Mostofi FK, & The WHO/ISUP Consensus Classification of Urothelial Neoplasms of the Urinary Bladder Epstein JI, Amin MB,Reuter VR, Mostofi FK, & the Bladder Consensus Conference Committee Am.J. Surg. Pathol.,22,1998,1435-48

WHO classification of tumours, IARC Press, Lyon 2004 Chapter 2 Tumours of the urinary system pp. 90- 57 in: Pathology and Genetics of the Urinary System and Male Genital Organs WHO classification of tumours, IARC Press, Lyon 2004

…the term UROTHELIAL be used rather than „transitional“... Terminologie …the term UROTHELIAL be used rather than „transitional“...

vrstvený měnlivý počet vrstev prázdný měchýř 4 - 6 plný měchýř 2 - 3 Normální urotel vrstvený měnlivý počet vrstev prázdný měchýř 4 - 6 plný měchýř 2 - 3

Normální urotel Buňky: bazální intermediární povrchové (krycí, „deštníkové“) někdy polyploidní, dvoujaderné neuroendokrinní

Lamina propria mucosae elastická a kolagenní vlákna cévy nervy

Histology and Fine Structure of the Muscularis Mucosae of the Human Urinary Bladder Dixon JS, Gosling JA J. Anat., 1983, 136,2, 265-271

MM je ve všech úsecích měchýře Dixon JS, Gosling JA Histology and fine structure of the muscularis mucosae of the human urinary bladder. J. Anat., 1983, 136,2, 265-271 MM je ve všech úsecích měchýře na rozdíl od svaloviny detrusoru obsahuje hojně glykogenu a nesp. cholinesterázu stejně jako detrusor má bohatou inervaci cholinergními vlákny

Younes M, Sussman J., True LD The Usefulness of the Level of the Muscularis Mucosae in the Staging of Invasive Transitional Cell Carcinoma of the Urinary Bladder Younes M, Sussman J., True LD Cancer, 66, 1990,543-8

„Variace“ urotelu – mírné reaktivní změny Brunnovy čepy hlenová metaplázie dlaždicová metaplázie (nekeratinizující, vaginálního typu)

Submucosa nápadná řada větších cév nesouvislá muscularis mucosae nápadná řada větších cév význam pro staging uroteliálních ca (pT1a, pT1b, pT1x)

Muscularis propria - m. detrusor urinae tři neúplně separované vrstvy hladkosvalové sítě (v oblasti trigona dvě) vlákna přestupují na sousední orgány (rectum, vagina, prostata) cirkulární preprostatický hladkosvalový sfinkter (pouze u muže)

Zásobení měchýře cévní nervové lymfatické aa. vesicales sup. et inf. z aa. iliacae int. plexus venosus vesicalis do vv. iliacae int. nervové plexus vesicalis – sympat.& parasympat. lymfatické nodi lymphatici iliaci externi lymf. cévy ve sliznici i svalovině

The WHO/ISUP Consensus Classification Hyperplasia Flat lesions with atypia Papillary neoplasms Invasive neoplasms

The WHO/ISUP Consensus Classification I. Hyperplasia Flat Papillary

The WHO/ISUP Consensus Classification II. Flat lesions with atypia Reactive (inflammatory) atypia Atypia of unknown significance Dysplasia (LG IUN) CIS (HG IUN)

The WHO/ISUP Consensus Classification III. Papillary neoplasms Papilloma Inverted papilloma Papillary urothelial neoplasm of low malignant potential PUNLMP Papillary carcinoma, low grade Papillary carcinoma, high grade

The WHO/ISUP Consensus Classification IV. Invasive neoplasms Lamina propria invasion (pT1a,b) Muscularis propria (detrusor muscle) invasion (pT2)

I. Hyperplazie Plošná Papilární

Hyperplazie Def: pravidelné zvýšení počtu vrstev urotelu (min. >7, zpravidla >10) s lehce zvětšenými buněčnými jádry a zachovalou architektonikou.

Hyperplazie papilární urotel jako u plošné papily : “špičky” tvořené epiteliální proliferací minimální povytažení stromatu do bazálního úseku uvedené formace postrádají ve vyšších úsecích vaskularizaci stromatu

Hyperplazie Význam: prekanceróza vznik vaskularizace v horních úsecích 70% pacientů s urotel. ca v nich má tytéž mutace) vznik vaskularizace v horních úsecích papil. hyperplázie přechod v LG ca

Metaplazie Def: změna jedné diferencované struktury (v daném případě epitelové - urotelu) v jinou.

Metaplazie urotelu Vznik: iritace Typy: dlaždicová rohovějící nerohovějící hlenová nefrogenní - světlobuněčná Vznik: iritace

Metaplazie Význam: dif. dg. problém s účastí atypie prekanceróza

The WHO/ISUP Consensus Classification II. Ploché léze s atypiemi Reaktivní (zánětlivé) atypie Atypie nejistého významu Dysplazie (LG IUN) CIS (HG IUN)

Reaktivní (zánětlivé) atypie - dg. znaky architektura: mírné poruchy maturace, stratifikace počet vrstev může být vyšší (reaktivní hyperplazie) urotelie: anizocytóza, anizokaryóza, n/c mírně vyšší okolí: zán. hyperémie, celulizace

Reaktivní (zánětlivé) atypie po chemoterapii a záření výraznější než při jiných zánětech cytoplasma: degenerativní změny (hydrops, vakuolizace, amfofilie, eozinofilie) jádra: bizarní, regresivně změněná, nápadné nukleoly n/c poměr zůstává nízký! Dif. dg.: zbytky léčeného tumoru

Atypie nejistého významu Def.: změny obdobné reaktivně zánětlivým, u nichž je v nesouladu vyšší stupeň atypií s malou intenzitou změn zánětlivých

Dysplazie DEF: změny normálního uspořádání urotelu, a to jak z hlediska cytologického, tak architektonického.

Dysplazie bez zánětu se zánětem v urotelu plošném papilárním

Dysplazie HG IUN/ CIS - vysokého stupně střední a těžká LG IUN - nízkého stupně - mírná HG IUN/ CIS - vysokého stupně střední a těžká

Dysplazie - dg. znaky architektonika jádra

Dysplazie - dg. znaky architektonika rozšíření bazální vrstvy ztráta polarity buněk ztráta koheze anizocytóza anizokaryóza mitózy četnější mitózy v horních vrstvách epitelu jádra zvětšení nepravid. kontury zhrubění chromatinu a hyperchromázie (aneuploidie) posun n/c ve prospěch jádra

Dysplazie – dg. znaky lehká střední těžká G1 G2 G3 definiční znaky těchto plošných dysplazií odpovídají dříve vymezeným (WHO 1973) pro uroteliální kryt papilárních uroteliálních lézí

LG IUN - dg. znaky – lehká dyspl. architektura: mírné poruchy maturace stratifikace a povrchové buňky zachovány urotelie: anizocytóza, anizokaryóza, n/c mírně vyšší, nukleoly nápadné okolí: zpravidla bez zánětu

HG IUN - dg. znaky – střední dyspl. architektura: náznak stratifikace poruchy polarizace povrchové buňky zachovány urotelie: anizocytóza, anizokaryóza n/c zřetelně vyšší, nukleoly nápadné okolí: zpravidla bez zánětu

HG IUN - dg. znaky - těžká d.- CIS ICD-O 8120/2 architektura: ztráta stratifikace, poruchy polarity povrchové buňky zpravidla nezachovány počet vrstev: stejný, vyšší i nižší denudující cystitis - ztráta koheze

HG IUN - dg. znaky - těžká d.- CIS urotelie: anizocytóza anizokaryóza jaderné dysplastické změny může jít o monomorfní vrstvu malých nebo velkých nezralých buněk !! n/c zřetelně vyšší nukleoly nápadné

HG IUN - dg. znaky - těžká d.- CIS ICD-O 8120/2 okolí: bez zánětu se zánětem

HG IUN - CIS varianty: pagetoidní dispersní clinging nemusí být vysoký n/c poměr výjimečně může být zachována vrstva krycích (umbrella) buněk

Morphologic Expressions of Urothelial Carcinoma In Situ Mc Kenney JK, Gomez JA, Desai S, Lee MW, Amin MB Am. J. Surg. Pathol., 2001, 25,3, 356-362

Pět morfologických forem uroteliálního CIS velkobuněčný s atypiemi velkobuněčný bez atypií malobuněčný clinging kancerizace urotelu pagetoidní nebo podrůstající jednotlivé typy se často kombinují

přestávka

The WHO/ISUP Consensus Classification III. Papilární neoplázie Papilom Invertovaný papilom Papilární neoplázie s nízkým maligním potenciálem Papilární ca, low grade Papilární ca, high grade

Papilom (WHO 1973 G0) ICD-O 8120/0 Def: ohraničená solitární papilární léze krytá cytologicky i architektonicky normálním urotelem.

Invertovaný papilom (1) méně než 1% uroteliálních tumorů kryt normálním nebo i ztenčeným urotelem z něho výběžky do invertovaných papil na obvodu palisády BM intaktní

Invertovaný papilom (2) mitózy chybí okrsky nevelkých atypií jsou možné dif. dg. Brunnovy čepy invertovaný uroteliální papiloca

invertovaný ca měchýře

Papilární uroteliální NEOPLÁZIE nízkého maligního potenciálu PUNLMP Def.: papilární neoplazie nesoucí dobře stratifikovaný urotel se znaky mírné dysplazie a zřejmým zvýšením počtu vrstev ICD-O 8130/1

PUNLMP odpovídá WHO 1973 většině (90%)G1 a malému dílu (10%) nejlépe dif. G2 Chování: recidivuje se stejnou histologií dispenzarizace nutná pacient nemusí být stigmatizován dg. ca ICD-O 8130/1

Neinvazivní papilární ca - LG odpovídá WHO 1973 cca 10% nejhůře dif Neinvazivní papilární ca - LG odpovídá WHO 1973 cca 10% nejhůře dif. G1 a 40% lépe dif. G2 Def.: papilární neoplazie nesoucí diferencovaný urotel s rozlišitelnými variacemi architektoniky i cytologie ICD-O 8130/21

Neinvazivní papilární ca - LG odpovídá WHO 1973 cca 10% nejhůře dif Neinvazivní papilární ca - LG odpovídá WHO 1973 cca 10% nejhůře dif. G1 a 40% lépe dif. G2 ICD-O 8130/21 architektonika splývání papil vaskularizace více vrstev mitózy v dolních vrstvách epitelu náznak vyzrávání

Neinvazivní papilární ca - LG odpovídá WHO 1973 cca 10% nejhůře dif Neinvazivní papilární ca - LG odpovídá WHO 1973 cca 10% nejhůře dif. G1 a 40% lépe dif. G2 ICD-O 8130/21 jádra zvětšena n/c vyšší anisokaryóza ojediněle nukleoly

Neinvazivní papilární ca - HG odpovídá WHO 1973 cca 60% hůře dif Neinvazivní papilární ca - HG odpovídá WHO 1973 cca 60% hůře dif. G2 a všem G3 Def.: papilární neoplazie nesoucí urotel se známkami střední až těžké dysplazie ICD-O 8130/23

Neinvazivní papilární ca - HG odpovídá WHO 1973 cca 60% hůře dif Neinvazivní papilární ca - HG odpovídá WHO 1973 cca 60% hůře dif. G2 a všem G3 ICD-O 8130/23 architektonika zbytky papil solidní ztráta polarity ztráta vyzrávání mitózy i v horních vrstvách epitelu

Neinvazivní papilární ca - HG odpovídá WHO 1973 cca 60% hůře dif Neinvazivní papilární ca - HG odpovídá WHO 1973 cca 60% hůře dif. G2 a všem G3 ICD-O 8130/23 urotelie - jádra zvětšena n/c vysoký anisokaryóza nukleoly atypické mitózy

The WHO/ISUP Consensus Classification - IV Invazivní nádory Lamina propria - invaze pT1 Muscularis propria (m. detrusor) - invaze pT2

Invazivní nádory měchýře ICD – C67 Sliznice lamina propria pT1a submucosa pT1b Muscularis propria (m. detrusor) vnitřní pT2a zevní pT2b Vně měchýře mikroskopicky pT3a makroskopicky – tu masa pT3b Do orgánů nebo stěny prostata, pochva, děloha pT4a stěna břišní, pánevní pT4b

A new system for substaging pT1 papillary bladder cancer: a prognostic evaluation van der Aa M.N.M., van Leenders G.J.L.H., Steyerberg E.W., van Rhijn B.W., Jöbsis A.C., Zwarthoff E.C., van der Kwast T.H. Hum. Pathol.,36,2005,981-6

Biologické chování pT1 a pTa recidiva až 70% progrese stupně 10-30% progrese stadia 10-15%

přítomnost pT1 ext je silný prediktivní faktor progrese pT1 mic (microinvasion) jedno ložisko invaze méně než 0,5 mm šíře pT1 ext (extensive) vícečetná ložiska, nebo širší než 5mm přítomnost pT1 ext je silný prediktivní faktor progrese

Infiltrativní uroteliální karcinom s glandulární diferenciací méně častá než dlaždicová žlázová lumina nebo gelat. ca nikoli pouze buňky s hlenotvorbou

Varianty uroteliálního karcinomu - diferencované mikrocystický karcinom s pseudosarkomatosním stromatem s kostní nebo chrupavčitou metaplazií stromatu s trofoblastickou diferenciací spinocelulární verukosní adenokarcinom intestinální mucinosní (vč. koloidního) z prstencových buněk světlobuněčný NOS

Adenocarcinoma vesicae urinariae Def.: maligní uroteliální tumor vykazující histologicky čistě žlazový fenotyp primární adenoca měchýře ca urachu ICD-O 8110/3

Nediferencované karcinomy měchýře sarkomatoidní malobuněčný obrovskobuněčný podobný lymfoepiteliomu NOS

Large Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Urinary Bladder with Lymphoepithelioma-like Features Pavel Dundr, Michael Pešl, Ctibor Povýšil, Ivana Vítková and Jan Dvořáček Path. Res. Pract.,199, 2003, 559-63

Neepitelové nádory močového měchýře - mezenchymové leiomyomy a leiomyosarkomy rhabdomyosarcoma botryoides rhabdoidní fibrohistiocytární vaskulární (kapilární, kavernózní a angiovenózní hemangiomy a hemangiosarkom) maligní lymfomy

Neepitelové nádory močového měchýře - neuroektodermové neurofibromy při Recklinghausenově nemoci melanomy paragangliom karcinoid kompositní pigmentovaný paragangliom-ganglioneurom

Pigmented Composite Paraganglioma-Ganglioneuroma of the Urinary Bladder Pavel Dundr, Daniela Dudorkinová, Ctibor Povýšil, Michael Pešl, Marko Babjuk, Jan Dvořáček, Tomáš Zelinka Path. Res. Pract.,199, 2003, 765-9,

Sekundární tumory měchýře cervix uteri 30% prostata 26% GIT – rectosigmoideum 24% vzdálené 20% cit. dle Fletchera, 2000

Pseudotumory měchýře zánětlivý malakoplakie depozita amyloidu pseudosarkomy

Pseudotumory uretry (dif. dg.!) caruncula fibroepitelový polyp condyloma acuminatum při absenci zn. HPV dlaždicobuněčný papilom polyp prostatického typu nefrogenní adenom

Neovesica

přestávka

Correlation of Cystoscopic Impression With Histologic Diagnosis of Biopsy Specimens of the Bladder Cina SJ, Epstein JI,Endrizzi JM et al: Hum. Pathol., 2001, 32, 6, 630–7

Results and Discussion – I Cystoskopie rozliší spolehlivě benigní a maligní léze Cystoskopie je méně užitečná pro grading a staging (většinou podhodnocení)

Results and Discussion – II Cystoskopie je „zlatým standardem“ pro makroskopické hodnocení a stanovení rozsahu resekce klíčový je vztah patolog/urolog. Cystoskopie by měla odradit patologa od dg. neoplazie, kde ji klinik nečeká – v případě diskrepance rozšířit vyšetření

Results and Discussion –III urolog by měl patologovi poskytnout cystoskopický popis sliznice (= makroskopická morfologie!) např. papilární nádor nikoli pouze údaj o anatomii odběru vzorku např. levé trigonum.

Zpracování bioptického materiálu

ASCP Survey on Anatomic Pathology Examination of the Urinary Bladder Murphy MW Am.J.Clin. Pathol. , 1994, 102, 715-23

Zpracování bioptického materiálu diagnostická biopsie transuretrální resekce cystektomie

Zpracování bioptického materiálu Diagnostická biopsie MAKRO: počet vzorků rozměr největší a nejmenší částky zpracovat vše

Zpracování bioptického materiálu Diagnostická biopsie MIKRO: prokrájet v různých úrovních (dop. 2 řezy ve 3 rovinách, umožňuje-li to vzorek) fix.: Bouin, Hollande , Zn formol zachovávají urotel lépe, než fosfátem pufrovaný formalin.

Zpracování bioptického materiálu Transuretrální resekce MAKRO: zvážit materiál udat rozměr největší a nejmenší částky zpracovat veškerý (zpravidla méně než 10 kazetek)

Zpracování bioptického materiálu Transuretrální resekce MIKRO -1: typ abnormit rozsah abnormit tumor : stupeň diferenciace (G) a hloubku invaze (pT) přítomnost svaloviny a infiltrace v ní

Zpracování bioptického materiálu Transuretrální resekce MIKRO - 2: další abnormity urotelu granulomy (po th.) artefakty (pokud limitují diagnózu) přítomnost tukové tkáně (může být v musc. propria a nemusí tedy indikovat šíření tumoru za hranice měchýře!)

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MAKRO -1: otevřít v přední střední čáře vypnout. změřit vypnutý a délky uretrálního a ureterálních pahýlů. (Nesondovat, najít podle svorek)

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MAKRO - 2: vyhledat v paravesikálním tuku uzliny (zřídka se najde více než 3) zaznamenat abnormality urotelu (ulcerace, prominence, tumor), neodírat urotel vypnout a fixovat přes noc

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MAKRO - 3 - odběr vzorků : transmur. z okrajů ulcerací /tumoru (1 excize na 1cm prům. léze) transmur. z nejhlubšího průniku léze transmur. (ne zcela nutně) z dalších uroteliálních abnormit transmur. z makro normální stěny , vrcholu, trigona

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MAKRO - 3 - odběr vzorků -pokr: distální uretra konce, střední a intramurální části ureterů prostata, semenné váčky, vasa deff.

Zpracování bioptického materiálu Cystektomie MIKRO: typ, grade (G) a stage (pT) tumoru další abnormity urotelu invaze do lymfatik a krevních cév přítomnost / absenci nádoru v resekčních okrajích materiálu a sousedních ogánech další abnormality sousedních orgánů

Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter and renal pelvis. A joint proposal of the European Society of Uropathology and the Uropathology Working Group Lopez-Beltran A, Bassi FP, Pavone-Macaluso M, Montironi R Virchows Arch., 2004, 445,103-10

Prognostické faktory ca měchýře počet tumorů velikost  5cm v průměru stage grade koexist. dysplazie nebo CIS struktura (pattern) angioinvaze, invaze lymfatik postižení uzlin recidiva v cystoskopii za tři měsíce molekulární markery p53, RB, cadherin DNA ploidie, Ki67 – MIB1

Úloha urologa informace umožnit stanovení okrajů dodat správný vzorek: urol. a ne-urol. choroby předchozí ošetření umožnit stanovení okrajů dodat správný vzorek: povrch spodina namátkové biopsie neg. úseků sliznice u vícečetných tumorů namátkové biopsie nejsou indikovány u malých a ohraničených, je-li cytologie negativní dodat celý vzorek ihned fixovat

Úloha patologa zaznamenat počet, velikost nepřeplnit kazetky zmínit přítomnost/absenci svaloviny K rozpoznání může být nutná ihch. u TUR s postižením svaloviny „min. pT2“ postižení uzlin

Virchows Arch. 2004 přináší navíc: pokyny pro zpracování nádorů urachu (kolmo vedené excize až k pupku) pokyny pro zpracování nefro-ureterektomie pokyny pro zpracování ureterektomie ( vše s důrazem na staging a okraje)

TNM AJCC/UICC 2002 - močový měchýř TX prim. tu can not be assessed T0 no evidence of prim. tu Ta papil. non invasive Tis CIS „flat“ T1 subepith T2 muscle T2a superf. – inner half T2b deep – outer half T3 perivesical tissue T3a micro T3b macro T4 any of the following: prost., uterus, vagina, pelvic wall, abd. wall T4a uterus , vagina T4b pelvic or abd. wall American Joint Committee on Cancer /International Union Against Cancer

TNM AJCC/UICC 2002 - pánvička a ureter TX prim. tu can not be assessed T0 no evidence of prim. tu Ta papil. non invasive Tis CIS „flat“ T1 subepith T2 muscle T3 for renal pelvis only : peripelvic fat or renal parenchyma T3 for ureter only : periureteric fat T4 adjacent organs m to indicate multiple tumors American Joint Committee on Cancer /International Union Against Cancer

TNM AJCC/UICC 2002 Regional lymph nodes (N) NX LN can not be assessed N0 no regional LN meta N1 single LN 2cm or less N2 single or multiple LN 2-5cm in greatest dimension N3 meta more than 5cm dimension American Joint Committee on Cancer /International Union Against Cancer

TNM AJCC/UICC 2002 Regional lymph nodes (N) pod bifurkací a. iliaca comm. hypogastrici, obturatorii, iliaci int.& ext., perivesicales, pelvici, sacrales lat. praesacrales Nodi illiaci communes jsou považovány za vzdálenou metastázu a kódovány M1 American Joint Committee on Cancer /International Union Against Cancer

TNM AJCC/UICC 2002 Regional lymph nodes (N) počet a velikost v případě pozitivity velikost meta American Joint Committee on Cancer /International Union Against Cancer

TNM AJCC/UICC 2002 Sampling criteria for the def. T4 Muž: prost. uretra, prostata, ves. semin. Žena: vagina, děloha American Joint Committee on Cancer /International Union Against Cancer

Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter and renal pelvis. A joint proposal of the European Society of Uropathology and the Uropathology Working Group Lopez-Beltran A, Bassi FP, Pavone-Macaluso M, Montironi R Virchows Arch., 2004, 445,103-10

Virchows Archiv http://www.springer.com/sgw/cda/frontpage/0,11855,5-10078-70-1075678-0,00.html