Kazuistika „Rastislav Dzůrik: Poruchy vnutroného prostredia, klinika a terapia, Osveta 1984“ Anamnéza: 43 letá pacientka byla hospitalizovaná na neurologickém oddělení pro postupně se vyvíjející slabost dolních končetin, která ji dokonce znemožňovala přidávat plyn při řízení auta a výrazně omezovala pohyb. Později se přidružila slabost horních končetin. Při pobytu na neurologickém oddělení se nález uzavřel jako polyneuropatie, avšak její příčina se neshledala v neurologickém podkladě. Pacientka byla přeložena na interní kliniku pro proteinúrii a zvýšenou koncentraci kreatininu v séru. V předchozí anamnéze pacientka neudávala žádné choroby, krom tuberkulózy v sedmi letch. Neužívala žádné léky, nedostala se do styku s žádnými toxiny, měla pravidelnou stolici bez laxativ. Objektivní nález při příjmu: Pacientka přiměřeně živená, se stíženou chůzí, bez výraznějších trofických změn na svalstvu končetin nebo na kloubech. Celkový fyzikální nález je negativní. TK 14,6/9,3 kPa (110/70 mmHg). Laboratornní nálezy: FW 3/10, krevní obraz: Lkc 2,3.109/l,Erc 4,48.1012/l,hemoglobin 134g/l, Htk é,č+. V diferenciálním krevním obrazë se nezjistily výraznější posuny. Moč: přítomné pouze proteiny 1,15g/d. Addisův sediment:Erc 3 000 000¨/d,Lkc 2 000 000/d, Válce 0. Moč kultivačně sterilní. Kreatinin v séru 198 mol/l. Clearance kreatininu 0,68 ml/s. Kyselina močová v séru 171 mol/l, Na+ =140 mmol/l, K+ =3,0 mmol/l, Cl- =114 mmol/l. ABR: pH: 7,25, stand. HCO3 13,5mmol/l, BE=-15.5mmol/l, pCO2 =3,19 kPa = 24 torr.

Laboratorní nálezy: FW 3/10, krevní obraz: Lkc 2,3. 109/l,Erc 4,48 Laboratorní nálezy: FW 3/10, krevní obraz: Lkc 2,3.109/l,Erc 4,48.1012/l,hemoglobin 134g/l, Htk é,č+. V diferenciálním krevním obrazë se nezjistily výraznější posuny. Moč: přítomné pouze proteiny 1,15g/d. Addisův sediment:Erc 3 000 000¨/d,Lkc 2 000 000/d, Válce 0. Moč kultivačně sterilní. Kreatinin v séru 198 mol/l. Clearance kreatininu 0,68 ml/s. Kyselina močová v séru 171 mol/l, Na+ =140 mmol/l, K+ =3,0 mmol/l, Cl- =114 mmol/l. ABR: pH: 7,25, stand. HCO3 13,5mmol/l, BE=-15 .5mmol/l, pCO2 =3,19 kPa = 24 torr. Diagnostická úvaha: Proteinurie, zvýšený kreatinin. Výrazná hyperchloremická acidóza plně kompenzovaná, deficit draslíku, hypokalémie, bez výraznějších známek úbytku ECT. Porucha je pravděpodobně způsobená poruchou ledvin, v úvahu přichází intersticiální nefritida. Jako další vyšetření byla indikována intravenózní urografie, která může poskytnout informaci o dutinovém systému a tím případně i o intersticiální nefritidě. Především však vyloučí (nebo dokáže) nefrokalcinózu, případně konkrement v močových cestách. Tyto následky bývají typické pro některé druhy RTA. Iv urografie vyloučila nefrokalcinózu i urolithiásu. Ledviny byly souměrné, přiměřené velikosti. Otázka: Jak odlišit renální tubulární acidózu a acidózu při selhání ledvin

PCO2 torr Base Excess mmol/l -25 -20 -15 -10 -5 5 10 15 20 25 30 40 50 5 10 15 20 25 30 40 50 60 70 80 90 PCO2 torr Base Excess mmol/l pH=7,1 pH=7,2 pH=7,3 pH=7,37 pH=7,43 pH=7,5 pH=7,6 Akutní metabolická acidóza Akutní metabolická alkalóza respirační alkalóza Akutní Akutní respirační acidóza Ustálená metabolická alkalóza Ustálená metabolická acidóza Ustálená respirační alkalóza Ustálená respirační acidóza pH=7,25 pCO2=24 torr BE==15,5mmol/l

1 K+mmol/l 6,9 2 3 4 5 6 7 8 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 7,5 7,6 7,7 7,8 pH Pásmo normální kalémie B C D K+ H+ A A: Norma B: Acidóza - výměna K+ za H+ C: Dlouhodobá acidóza - deplece K+ D: Rychlá alkalizace - výměna H+ za K+ - nebezpečná hypokalémie

Elektrický a koncentrační gradient Na+ elektrický gradient koncentrační H+ K+ ATP ADP metabolismus Elektrický a koncentrační gradient

H+ Na+ K+ metabolismus - + 1 2 4 5 6 [Na+]e-[Na+]i 3

H+ H+/K+ a H+/Na+ výměna H+/K+ a H+/Na+ výměna metabolismus Aniont - H-Aniont H+/K+ a H+/Na+ výměna při acidémii 1 3 4 5 2 H+/K+ a H+/Na+ výměna při acidóze s hromaděním organických aniontů a) acidémie bez hromadění organických aniontů a) acidémie s hromaděním organických aniontů

a) alkalémie bez deficitu draslíku b) alkalémie s deficitem draslíku H+/K+ a H+/Na+ výměna při alkalémii H+/K+ a H+/Na+ výměna při deficitu draslíku Na+ Na+ Na+ Na+ H+ H+ H+ H+ K+ K+ K+ K+ metabolismus metabolismus K+ K+ H+ H+ 7 2 K+ 6 H+ K+ H+ 1 5 6 2 1 Na+ Na+ Na+ 3 Na+ 4 5 3 [Na+]e-[Na+]i 4 a) alkalémie bez deficitu draslíku b) alkalémie s deficitem draslíku

Reabsorbce bikarbonátů (5) nadměrný přívod HCO3- (4) průjem (2) porucha exkrece H+ (3) ztráty HCO3- Exkrece H+ CO2 HCO3- H2CO3 TA+NH4 + Retence H+ Deplece H+ H2O H+ Metabolické poruchy ABR 1-4 Mac. 5-7 Malk. HBuf A- (7) deplece K+ hyperaldosteronismus katabolismus K+ H+ dvě bilance propojené přes nárazníkové systémy (6) zvracení Buf - (1) zvýšená metabolická tvorba silných kyselin

A- NH3 H+ HCO3- Cl- Cl- NH4+ Cl- K+ Na+ Na+ Na+ Na+ HCO3- HCO3- HCO3- Gastrointestinální ztráty bikarbonátů NH3 A- H+ HCO3- Cl- H+ Hromadění aniontů silných kyselin (laktátová acidóza ketoacidóza uremická acidóza) Cl- NH4+ Cl- Urea Předávkování NH4Cl K+ Normální deficit aniontů Na+ Deficit aniontů Na+ Na+ Zvýšený deficit aniontů Na+ v moči: [K+]+[Na+]-[Cl-] < 0 HCO3- HCO3- HCO3- Cl- Cl- Relativní hromadění chloridů Cl- Cl- NH3 HCO3- HCO3- H+ Snížená acidifikace (tubulární acidózy, nízkoreninový hypoaldosteronismus, snížená glomer. filtrace) HCO3- Cl- NH4+ K+ Cl- Na+ v moči: [K+]+[Na+]-[Cl-] >= 0

a b c 10 15 20 25 Rychlost reabsorbce bikarbonátů Plazmatická hladina HCO3- pH=5,5 pH=6,5 pH=7,8 Kompletní reabsorbce norma proximální tubulární renální acidóza a b c

2. Spotřeba nebikarbonátových bazí Akutní metabolická acidóza CO2 H2O H2CO3 HCO3 H+ 3. Respirace udržuje neměnnou hladinu CO2 a kyseliny uhličité - tím zvyšuje pufrační sílu bikarbonátového systému 1. Primární porucha: retence H+ 4. Patofyziologický důsledek: Hladina H+ díky pufrování stoupne jen málo Buf - HBuf - 2. Spotřeba bikarbonátů v pufrační reakci 2. Spotřeba nebikarbonátových bazí Akutní metabolická acidóza PCO2 BE

Respirační kompenzace metabolické acidózy CO2 H2O H2CO3 HCO3 H+ 2. Regulační zásah respirace: snížení hladiny CO2 1. Primární porucha: retence H+ 3. Posun rovnováhy v nárazníkovém systému doleva 4. Patofyziologický důsledek: Snížení zvýšené hladiny H+ - Buf - HBuf Respirační kompenzace metabolické acidózy PCO2 BE

Kalcémie? Selhání ledvin - hypokalcémie díky hyperfosfatémii, RTA - může být hypokalcémie - díky hyperkalcinúrii Fosfatémie! Chloridy! Selhání ledvin - hyperfosfatémie s hypochlorémií (zvýšený anion gap) RTA - hyperchlorémie často s hypofosftatémií naše pacientka: fosfáty 0.79 mmol/l (dolní hranice normy 0.72) chloridy 114 mmol/l Kreatinin: Proteinurie, mírně zvýšený kreatinin 198 mol/l, nesvědčí pro acidózu z renálního selhání. Kalémie: Renální selhání - tendence spíše k hyperkalémii RTA - hypokalémie - proč?

Renální tubulární acidóza Jaký typ? Proximální? (typ 2 dle starší klasifikace) - příčina - porucha sekrece vodíkových iontů - vede ke snížení prahové koncentrace bikarbonátů Často sdružen s dalšími transportními poruchami proximálního tubulu (Fanconiho syndrom) Distální? (typ 1 dle starší klasifikace) - příčina - porucha exkrece vodíkových iontů v distálním tubulu - vede k vysokému pH moči (více než pH 6) za podmínek systémové acidózy. Zpětná resorbce bikarbonátů je normální. Vzhledem k alkalickému pH moči může být malá bikarobonáturie - exkreční frakce bikarbonátů je ale méně než 5%. Patogeneza distálni RTA: sekreční defekt - porucha protonové pumpy gradientový efekt - normální sekrece ale zvýšený únik protonů z lumina do intersticia defekt způsobený poklesem transtubulárního potenciálu - většinou díky poruše zpětné rezorpce sodíku - test: acidifikace po podání Na2SO4 snížení rychlosti sekrece vodíkových iontů - normální pH ale nižší pCO2 moči po infúzi bikarbonátů Hyperkalémická distální RTA? - hypoaldosteronismus a nevelká systémová acidóza proč hyperkalémie? Můžeme nějaký typ vyloučit? Díky hypokalémii - vylučujeme hyperkalémickou RTA

Testy na RTA Jaký typ - proximální nebo distální? Spontánní acidifikace - je-li pH moči opakovaně pod 6, můžeme vyloučit distální RTA, pokud ale pod 6 nepoklesne - tím se ale proximální nevyloučí Acidifikační test podáním NH4Cl pH moči vyšší než 5.5 svědčí pro distální RTA Acidifikace po podání síranu sodného potenciálový typ RTA se upraví - sekreční či gradientový nikoli Sledování pCO2 v moči po podání NaHCO3 - usnadní se sekrece vodíkových iontů díky snížení gradientu - metabolická alkalóza - vzestup pH moči nad 7.8, usnadňuje sekreci vodíkových iontů u gradientového typu poruchy - secernované vodíkové ionty reagují s bikarbonátovými a vedou ke vzestupu pCO2 moči, u sekrečního typu se nezvýšá sekrece vodíkových iontů a tudíž není i vzestup pCO2 moči Titrace moči bikarbonátem - vzestup bikarbonátu nad práh vede k objevení bikarbonátu v moči a k náhlému vzestupu pH moči - svědčí o proximální RTA Spontánní acidifikace - u pacientky pH moči opakovaně pod pH 6.0 - jedná se tedy o proximální typ

Fanconiho syndrom - u pacientky byla zjištěna aminoacidúrie, fostatúrie a poruch metabolismu kalcia, renální glykozúrií a RTA proximálního typu. Příčinu Fanconiho syndromu se nbepodařilo identifikovat - vyloučila se Wilsonova choroba, účinek těžkých kovů, přívod toxinů, apod. Therapie Alkalizační therapie bikarbonátem Substituce draslíku Substituce směsi esenciálních aminokyselin Aplikace vitaminu D, substituce ztrát fosfátů a kalcia Výsledek upravila se acidobazická rovnováha, hypokalémie, metabolismu kalcia a fosfátů. Celkový neurologický nález ale zpočátku progredoval. Za půl roku se začal upravovat, celý proces ustoupil až po roce, kostní změny postupně usatupovaly a pacientka, která chodila zpočíátku o holi ji po roce odložila a chůze se podstatně zlepšila.

Respirační kompenzace metabolické alkalózy Akutní metabolická alkalóza 5. Regulační zásah respirace: zvýšení hladiny CO2 3. Respirace udržuje neměnnou hladinu CO2 a kyseliny uhličité - tím zvyšuje pufrační sílu bikarbonátového systému 6. Posun rovnováhy v nárazníkovém systému doprava CO2 HCO3 - CO2 - HCO3 2. Disociace kyseliny uhličité v pufrační reakci H2CO3 H2CO3 7. Patofyziologický důsledek: Zvýšení snížené hladiny H+ 2. Disociace nebikarbonátových kyselin v pufrační reakci H+ H2O 4. Patofyziologický důsledek: Hladina H+ díky pufrování klesne jen málo H2O H+ HBuf 1. Primární porucha: ztráty H+ HBuf Buf - Buf - obr. 13.43 Posun rovnováhy v pufračních systémech při akutní metabolické alkalóze: vzestup hladiny bikarbonátů a hladiny nebikarbonátových bazí (Buf -), hodnoty BB=[HCO3-]+[Buf-] a BE stoupají, pH stoupá. Při respirační kompenzaci akutní metabolické acidózy: další vzestup hladiny bikarbonátů, hladina BB=[HCO3-]+[Buf -] a hodnota BE se prakticky nemění (o kolik stoupnou bikarbonáty o tolik poklesnou nebikarbonátové pufrační baze, na obrázku znázorněné souhrnně jako Buf -), důsledek kompenzace je posun pH směrem k normě. Respirační kompenzace metabolické alkalózy Akutní metabolická alkalóza pCO2 pCO2 pH stoupá [HCO3-] stoupá BE stoupá pCO2 se nemění pH poklesne [HCO3-] dále stoupá BE se nemění pCO2 stoupá BE BE

Na+ Na+ Cl- Cl- Cl- H+ Na+ Na+ H+ H+ Cl- Cl- K+ K+ K+ Na+ Na+ H+ K+ H+ Hypochloremická alkalóza s deplecí draslíku při zvracení Glomerulární filtrát (hypochloremická alkalóza) Glomerulární filtrát (norma) Na+ Na+ Primární příčina: Ztráty Cl- a H+ zvracením Cl- Cl- Deplece chloridů Cl- Reabsorbce sodíku s chloridy je snížena H+ Readsorbce sodíku s chloridy Metabolická alkalóza Na+ Na+ H+ H+ Cl- Cl- K+ K+ Zvyšuje se nabídka sodíku pro směnu za draslík a H+ Zbytek sodíku směňován za draslík a H+ Intracelulární tekutina K+ K+ Deplece draslíku Na+ Na+ H+ H+ Stoupá exkrece draslíku a bez ohledu na metabolickou alkalózu se acidifikace moči zvyšuje (tzv. paradoxni acidifikace moči) K+ K+ H+ H+ K+ H+ Paradoxní acidifikace moči Zvýšený odpad draslíku NH4+

Metabolické zdroje silných kyselin Dibazické aminokyseliny (lysin, arginin, histidin) Močovina H+ 1 125 mmol/den NH4+ Sirné aminokyseliny (cystein, methionin) Dikarboxylové aminokyseliny (glutamát, asparagát) 1 100 mmol/den SO42- CO2+H2O Anionty organických kyselin (např. citrát) Glutamin Glutamát (2-oxoglutarát) 35 mmol/den upřednostněno při alkalémii Organické fosfáty HPO42- 25 mmol/den (titrovatelná acidita) H2PO4- CO2 při acidémii proton-produkční reakce: Neutrální aminokyseliny proton-konsumpční reakce: aminoskupina uhlíkový skelet Metabolické zdroje silných kyselin

Neutrální aminokyseliny Při jaterním selhání je tato regulační vazba porušena a proto je tendence k alkalémii (a ke zvýšení hladiny NH4+ v krvi) Úloha jater v ABR H+ Močovina NH4+ CO2 Aminoskupina CO2+H2O H+ Neutrální aminokyseliny Uhlíkový skelet - acidémie - inhibice enzymatické aktivity alkalémie - aktivace enzymatické aktivity upřednostněno při alkalémii NH4+ Glutamin Glutamát (2-oxoglutarát) NH4+ H+ +NH3 H+ NH3 + H+ NH3 Proximální tubulus Distální nefron upřednostněno při acidémii

Akutní respirační acidóza Renální kompenzace respirační acidózy pCO2 2. Posun rovnováhy doprava směrem k disociaci kyseliny uhličité 5. Regulační zásah ledvin: zvýšení vylučování vodíkových iontů ve formě titrovatelné acidity (TA) a amonných iontů, provázené ekvimolárním přísunem bikarbonátů do vnitřního prostředí 1. Primární porucha: Retence CO2 - CO2 HCO3 CO2 - HCO3 2. Díky disociaci kyseliny uhličité se vytvoří velké množství H+ iontů TA+NH4 + H2CO3 H2CO3 3. Tyto ionty jsou odstraňovány vazbou na nebikarbonátové pufrační báze 7. Patofyziologický důsledek: Zvýšená hladina H+ se sníží H2O H+ H+ H2O 4. Patofyziologický důsledek: Hladina H+ díky pufrování nebikarbonátovými nárazníky stoupne jen málo HBuf 6. Přísun bikarbonátů posune rovnováhu doleva, bikarbonáty vyvazují H+ ionty HBuf Buf - Buf - obr. 13.44 Posun rovnováhy v pufračních systémech při akutní respirační acidóze: vzestup hladiny bikarbonátů a pokles hladiny nebikarbonátových bazí (Buf -), hodnoty BB=[HCO3-]+[Buf-] a BE mírně klesají (díky přesunu části bikarbonátů z krve do intersitcia - viz obr.6), pH klesá. Při renální kompenzaci negativní bilance silných kyselin způsobená zvýšenou acidifikací moče vede k hromadění bikarbonátů v extracelulárním prostoru a k částečné korekci kyselého pH krve. Akutní respirační acidóza Renální kompenzace respirační acidózy pCO2 pCO2 pH klesá [HCO3-] stoupá BE mírně klesá pCO2 stoupá pH stoupne [HCO3-] dále stoupá BE stoupá pCO2 se nemění BE BE

Akutní respirační alkalóza Renální kompenzace respirační alkalózy 2. Posun rovnováhy doleva směrem k tvorbě kyseliny uhličité 5. Regulační zásah ledvin: snížení vylučování vodíkových iontů ve formě titrovatelné acidity (TA) a amonných iontů, poklesne pod hodnotu metabolické tvorby silných kyselin. Ve vnitřním prostředí se proto začínají H+ ionty retinovat 1. Primární porucha: Deplece CO2 HCO3 - CO2 CO2 - HCO3 2. Díky novotvorbě kyseliny uhličité je spotřebováváno velké množství H+ iontů TA+NH4 + H2CO3 H2CO3 6. Metabolická tvorba H+ je větší než jejich renální exkrece, důsledkem je retence H+ 3. Tyto ionty jsou doplňovány disociací nebikarbonátových pufračních kyselin 7. Patofyziologický důsledek: Snížená hladina H+ se zvýší H2O H+ H+ H2O 4. Patofyziologický důsledek: Hladina H+ díky pufrování nebikarbonátovými nárazníky klesne jen málo HBuf HBuf Buf - Buf - obr. 13.45 Posun rovnováhy v pufračních systémech při akutní respirační alkalóze: pokles hladiny bikarbonátů a vzestup hladiny nebikarbonátových bazí (Buf -), hodnoty BB=[HCO3-]+[Buf-] a BE se prakticky nemění, pH stoupá. Při renální kompenzaci pozitivní bilance silných kyselin způsobená sníženou acidifikací moče vede k hromadění bikarbonátů v extracelulárním prostoru a tím ke korekci alkalického pH krve. Akutní respirační alkalóza Renální kompenzace respirační alkalózy pCO2 pCO2 pH klesá [HCO3-] klesá BE se nemění pCO2 klesá pH stoupne [HCO3-] dále poklesne BE klesne pCO2 se nemění BE BE

5 1 3 4 6 2 Glutamin glutamináza NH4+ Na+ Cl- CO2 H++ HCO3- HCO3- H+

(titrovatelná acidita) Aldosteron, draslík, chloridy a ABR hlavní buňky -interkalární buňky H+ -ATPáza H2O H+ OH- CO2 HCO3- karboanhydráza Cl- b-interkalární buňky Na+ K+ Cl- HCO3- Cl- K+ Aldosteron + + + Cl- CO2 HCO3- karboanhydráza Na+-K+ ATPáza OH- H2O + Na+ K+ H+ Na+ H+ -ATPáza A- (nerezorbovatelný aniont) H+ HCO3- CO2 HPO42- H2PO4- (titrovatelná acidita) lumen NH3 NH4+ Cl- Cl-

Porucha vstřebávání chloridů Bartterův syndrom Porucha vstřebávání chloridů ve vzestupném raménku Henleho kličky Chronická stimulace macula densa Chronická stimulace sekrece reninu (a regulační smyčky renin-angiotensin-aldosteron) Postupná ztráta chloridů vede k tomu, že do distálního tubulu přichází zvýšená nabídka sodíku provázená relativním nedostatkem chloridů Stimulace sekrece prostaglandinu E2 Zvýšená hladina aldosteronu Porušení osmotického dřeňového gradientu Zvýšená nabídka Na+ a Cl- do distálního tubulu (a osmoticky vázané vody) Zvýšená resorpce Na+ nedoprovázená resorpcí chloridů (které jsou nahrazeny nerezorbovatelnými anionty) zvyšuje elektronegativitu v lumen tubulu Zvýšené ztráty chloridů Zvýšený průtok v tubulu Stimulace distální H+ ATPázy (zvýšení renální exkrece H+ ) Zvýšení resorpce Na+ Zvýšení sekrece K+ Hypochlorémie Zvýšené ztráty K+ Hypokalémie obr. 13.16 Patogeneza Bartterova syndromu. Normální objem ECT, ale sklon k hypovolémii Výměna K+ za v buňkách H+ (K+ z buňky a H+ do buňky) Zajištění resorpce zvýšeného množství vody přitékající do distálního tubulu Metabolická alkalóza