ZÁKLADY EPIDEMIOLOGICKÝCH STUDIÍ RNDr. Jindra Reissigová, Ph.D. EuroMISE centrum Oddělení medicínské informatiky Ústav informatiky AV ČR v.v.i.

Přehled epidemiologických studií Obsah Přehled epidemiologických studií Observační studie Průřezové studie Studie případů a kontrol Kohortové studie Intervenční studie Terénní kontrolované studie Klinické studie Realizace epidemiologických studií Zdroj: „Bencko V, Hrach K, Malý M, Pikhart H, Reissigová J, Svačina Š, Tomečková M, Zvárová J. Statistické metody v epidemiologii. Svazek 1, 2. Praha, Karolinum 2003, 505 s.“

Přehled epidemiologických studií Epidemiologie je vědní obor, který se zabývá studiem rozdělení nemocí, jejich příčin a aplikací získaných poznatků při řešení zdravotních problémů Mezi hlavní úkoly epidemiologie patří: sledování a analyzování zdravotního stavu populace, které se právě děje prostřednictvím epidemiologických studií

2 základní skupiny epidemiologických studií Observační (pozorovací) studie: výzkumníci žádným způsobem nezasahují do chodu událostí, pouze zaznamenávají a statisticky vyhodnocují pozorovaná zjištění Deskriptivní studie (popisují rozložení onemocnění v populaci) Analytické studie (osvětlují příčiny onemocnění) Intervenční studie: výzkumníci mají pod kontrolou podmínky průběhu studie, např. určují jakému léčebnému režimu bude kdo podroben, realizace takovýchto studií je však zpravidla limitována etickými a právními omezeními

Observační deskriptivní studie Kazuistika (case report) Zahrnuje detailní popis nemoci jednoho pacienta Série případů (case series) Popis série onemocnění, kdy jednotlivci v sérii jsou spolu určitým způsobem provázáni Systémy surveillance (dohledu) Shromažďují řadu kazuistik a sérií onemocnění za účelem případného včasného podchycení nové nemoci nebo epidemie

Observační deskriptivní studie Ekologická studie (ecological study, correlation study) Údaje jsou zjišťovány na úrovni populací, nikoliv na úrovni jednotlivců Příkladem může být asociace mezi výskytem různých onemocnění a průměrnou spotřebou cigaret na úrovní krajů Výsledky epidemiologických studií se musí interpretovat s velkou opatrností, neboť závěry z agregovaných dat nemusí platit na úrovni jednotlivců (ekologický klam či zkreslení) Finanční nároky na studii nízké, tento typ studie je však vhodný jen k vytváření hypotéz

Observační deskriptivní (analytická) studie Průřezová studie (cross-sectional study)

Průřezová studie Sleduje výskyt nemoci a výskyt rizikových faktorů ke stejnému časovému okamžiku Tento typ studie dovoluje odhadnout procento nemocných i procento osob s rizikovým faktorem Lze testovat i velikost asociace mezi výskytem rizikových faktorů a výskytem nemoci, avšak zpravidla bez možnosti určit, zda expozice předcházela nemoci či naopak Vhodné ke studiu neměnných expozic (např. genetické znaky, krevní skupiny), zde mohou být výsledky asociace mezi expozicí a onemocněním interpretovány jako příčinné souvislosti Nevýhodu nepřítomnosti časové dimenze lze částečně odstranit realizací průřezových studií opakovaně, např. studie MONICA Někteří autoři řadí průřezové studie mezi analytické studie

Observační analytická studie Kohortová studie (cohort study)

Kohortová studie Ve studii jsou vymezeny skupiny osob (tzv. kohorty) na základě faktoru, o kterém se předpokládá, že by mohl souviset se sledovaným onemocněním Zpravidla jsou definovány dvě kohorty, exponovaná a neexponovaná (kontrolní) K datu zahájení studie musí být všechny bez sledované nemoci Kohorty jsou sledovány po určitou dobu Porovnává se výskyt sledovaného onemocnění v obou skupinách Mezi všemi neintervenčními studiemi jsou kohortové studie zdrojem nejkvalitnějších ale také nejnáročněji získaných informací Nutnost jednoznačného kritéria zařazení jedinců do studie, časového vymezení, definice expozice a sledovaného onemocnění, způsob sledování jedinců ve studií a frekvence jejich periodických kontrol

Speciální typy kohortové studie Prospektivní kohortová studie: studie, ve kterých se začíná sestavením kohort na základě znalosti expozice a v čase se sleduje výskyt onemocnění Historická (retrospektivní) kohortová studie: studie, která vychází z toho, že nejen údaje o expozici ale i o onemocnění byly již v minulosti zjištěny (např. zdravotní stav členů kohort lze rekonstruovat z dostupné zdravotnické dokumentace) Ambispektivní kohortová studie: studie historická, ale pokračuje jako prospektivní (např. studie českých uranových horníků byla iniciována v roce 1970, ale zahrnuje případy od roku 1952)

Observační analytická studie Studie případů a kontrol (case-control study)

Studie případů a kontrol V této studii je porovnávána skupina případů (tj. skupina osob se sledovaným onemocněním) se skupinou jedinců, které nevykazují dané onemocnění tzv. kontroly Ve studii se porovnává, jaký byl v minulosti výskyt potencionálních rizikových faktorů v obou skupinách Vymezení případů musí být provedeno velmi precizně, např. musí být založeno na histologickém vyšetření nádorových onemocnění, je také třeba určit další faktory (např. věk), které ovlivní výběr jedinců do skupiny, je nutné jasně stanovit oporu výběru (celá populace vs. pacienti jednoho zdravotnického zařízení) Nejtěžším aspektem studie případů a kontrol je výběr kontrol; cílem je vybrat jedince, které budou co nejvíce podobni případům vyjma výskytu sledovaného onemocnění Při výběru kontrol z pacientů zdravotnického zařízen vhodné vybírat kontroly z různých oddělení; možné stanovit i více kontrolních skupin

Speciální typy studií případů a kontrol Strukturálně vyvážená studie případů a kontrol (matched case-control study): každému případu přiřazena kontrola podle předem určitých kritérií Vnořená (zahnízděná) studie případů a kontrol (nested case-control study): výběr případů a kontrol z kohortové studie (náhodně vybraná kontrola v okamžiku výskytu případu) Studie případů v kohortě (case-cohort study): výběr případů a kontrol z kohortové studie (kontroly vybírány ze všech osob) Studie případů a kontrol s překříženým designem (case-crossover study): případ sám sobě kontrolou Studie případů a kontrol s dvoustupňovým výběrem (two-stage case-control study): ze studie případů a kontrol se vybere náhodná podskupina případů a/nebo kontrol, u které se vyhodnotí detailnější soubor informací

Intervenční (experimentální) studie Studie, které ověřují vliv určitého opatření či léčebného postupu na frekvenci výskytu sledovaného zdravotního jevu Randomizované intervenční studie výrazně omezují vznik interpretačních chyb – princip náhodného vytvoření dvou (či více) skupin osob zaručuje, že skupiny jsou si vzájemné podobné ve známých i neznámých faktorech, které mohou ovlivňoval sledované onemocnění Klíčovým problémem analytických studií může být fakt, že zjištěná asociace může být důsledkem zavádějícího faktoru, která studie nezohlednila Intervence (preventivní či terapeutická) je zpravidla provedena v jedné skupině, ve druhé je aplikována standardní léčba nebo léčba placebem Aby zavedení intervence do praxe bylo opodstatněné, intervence by měla mít pozitivní efekt na primární výstup a neměla by mít negativní efekty na vedlejší výstupy (např. na zvýšený výskyt komplikací) Některé intervenční studie (tzv. nerandomizované) neprovádějí náhodné přiřazení pacientů jednotlivým typům léčby, léčba (aktivní či placebo) zpravidla zvolena na základě přání pacienta, výsledky studie jsou však zatíženy zkreslením

Intervenční (experimentální) studie Výsledek intervenční studie mohou ovlivnit subjektivní faktory vyvolané hodnotitelem nebo sledovanými osobami Pokud účastník studie neví, jaký typ léčby byl u něho aplikován, jedná se o jednoduchou slepou studii, nemá-li tuto informaci ani lékař, jedná se o dvojitě zaslepenou studii (pozn. nezaslepené studií se říká otevřená) Informovaný souhlas se zařazením do studie (informace o účelu a průběhu studie, o možném riziku a prospěchu vyplývajícím z účasti ve studii Monitorování průběhu studie (ve smyslu bezpečnosti studie, studie ukončena i v případě, že se ukáže, že jeden z typů léčby je efektivnější než druhý Intervenční studie se realizují jako terénní kontrolované studie nebo jako klinické studie

Terénní kontrolované studie Osoby jsou oslovovány v terénu (domácnost, pracoviště) Jednotkou, na kterou intervence je zacílena, je buď jedinec (např. očkování) nebo skupina (např. fluorizace pitné vody za účelem snížení výskytu zubního kazu Ve srovnání s klinickou studií je zpravidla potřeba sledovat mnohem více osob a déle, aby se získalo dostatečné množství informací (vyšší náklady)

Klinické studie Zpravidla se provádí ve čtyřech fázích: nová léčba se ověřuje na zvířatech, na lidských dobrovolnících, na náhodně vybraných jedincích a nakonec v jiných studiích (např. v dalších zemích) Analýza klinické studie podle skutečně absolvované léčby vs. analýza klinické studie podle původního léčebného záměru Účinnost (efficacy) léčby vs. účelnost léčby (effectivity)

Alternativní formy intervenčních studií Překřížená intervenční studie: pacient je postupně (ve dvou fázích) léčen dvěma postupy po stejnou dobu Faktorová intervenční studie: jednotlivým skupinám sledovaných osob jsou podávány všechny možné kombinace dvou či více sledovaných léků, faktorový návrh je vhodný pouze tehdy, je-li možné předpokládat, že účinek jednoho léku je nezávislý na účinku druhého léku

Randomizační metody Jednoduchá randomizace (simple randomization, random coin methods): každý pacient má stejnou šanci na přidělení jednotlivých typů léčby, avšak možnost nestejného počtu osob ve skupinách (např. počet osob 100, rozdělení 40:60) Metoda náhodných permutovaných bloků (permutations blocks): zvolíme velikost bloku, ve kterém požadujeme stejný počet pacientů přiřazených k jednotlivým typům léčby (např. při velikosti bloku 12: ABBAAABAA, další tři pacienti k B); nevýhoda nenáhodnost, výhoda stejný počet osob) Metoda nevyvážené mince (biased coin methods): začíná se jednoduchou randomizací, pokud počet pacientů přiřazených určitému typu léčby zaostává, zvýšíme pravděpodobnost přiřazení pacienta tomuto typu léčby (např. rozdíl mezi skupinami větší než 2, léčba s vyšším počtem osob v následujícím kroku pravděpodobnost 1/3, nepřidělení 2/3) Metoda stratifikované randomizace (stratified randomization): používá se v případě, kdy je několik kategorií jistého faktoru, na nichž bychom rádi porovnávali účinek léčebného postupu či léku, náhodné permutované bloky vytváříme uvnitř každé kategorie (např. účinek léku v závislosti na pohlaví, věk, kouření a podle doby od data dg)

Randomizační metody Organizace přidělování léčebných postupů pacientům Skupinová randomizace: vybraný léčebný postup přidělen celé skupině (např. vesnici nebo podniku) Organizace přidělování léčebných postupů pacientům Metoda zalepených obálek: ošetřující lékař má předem připravenou posloupnost zalepených obálek, ve kterých je specifikováno, který léčebný postup bude užit u daného pacienta Telefonická alokace pacientů: ve velkých studiích organizovaných ve více centrech je možno provádět přiřazení pacienta do některé ze skupin pomocí telefonické alokace pacientů; jedno centrální registrační pracoviště, kam pracovníci jednotlivých center volají v okamžiku příchodu pacienta

Přehled epidemiologických studií V A L I T Ý P O Ě D Observační studie Kazuistiky Série případů Surveillance Ekologické studie Průřezové studie Studie případů a kontrol Kohortové studie Intervenční studie Terénní kontrolované studie Klinické studie Deskriptivní studie Analytické studie

Realizace epidemiologických studií Jasně definovat hypotézy a cíle studie Nutné vycházet ze systematického přehledu literatury Opatrnost, aby si studie nekladla neúměrné množství cílů Vymezit cílovou (referenční) populaci Je to populace, o které chceme vypovídat a musí se tedy odvíjet od cílů studie Výběr z cílové populace nutně musí odrážet strukturu cílové populace (náhodný výběr) Určit typ studie a metody sběru dat Definice expozice, onemocnění a dalších veličin sbíraných ve studii (dotazníky, lékařské záznamy, měřící přístroje) Stanovit rozsah výběru Ve studiích s příliš malým rozsahem náhodného výběru není mnohdy možné statisticky prokázat existující závažné souvislosti I příliš vysoký rozsah studie je problematický z hlediska nákladů, etiky a zbytečného kontaktování jedinců Požadavek na rozsah výběru je úzce spjat s typem a cílem studie, souvisí se zkoumanou hypotézou Provést pilotní studii Studie, která na relativně malém vzorku osob a v omezeném časovém úseku ověřuje proveditelnost plánované studie ještě před její realizací

Realizace epidemiologických studií Instruovat pracovníky zapojené do studie a zajistit provádění sběru dat a dalších operací v souladu s protokolem Musí se používat stejné postupy, aby další výzkumníci mohli studii replikovat na jiné populaci Zabezpečit úplnost odpovědí Neúplnost odpovědí je závažným problémem, protože se neví, zda skupina těch, kteří neodpověděli se liší od těch co odpověděli Při dlouhodobém sledování se také může stát, že odstoupení ze studie je častější mezi osobami se závažným onemocněním; zkoumaný vzorek respondentů nakonec nemusí být náhodný, i když byl náhodně vybrán Nutné vynaložit úsilí k získání alespoň dílčích údajů, od těch kteří neodpověděli Uvádí se, že pokud podíl těch, od nichž se nezískají údaje je větší než 15-20%, je třeba mít výrazné pochybnosti o spolehlivosti jakéhokoli závěru V analýze se buď všechna neúplná data vylučují (ztráta informaci), anebo se používají jiné přístupy, kdy chybějící data jsou například odvozena na základě známých odpovědí Sumarizovat a vyčistit nasbíraná data Zvýšení kvality nashromážděných dat určených k analýze Data adekvátně statisticky analyzovat Získané poznatky interpretovat a případně zobecnit a výsledky publikovat

Zkreslení a jeho základní typy Výsledky epidemiologických někdy nesprávně odrážejí reálnou situaci v důsledku nenáhodné chyby (zkreslení, bias) Výběrové zkreslení: Zkreslení, ke kterému dochází, pokud se charakteristiky osob zahrnutých do výběru systematicky liší od charakteristik cílové populace Informační zkreslení: Zkreslení, ke kterému dochází nepřesným sběrem informací týkajících se expozice, onemocnění nebo obou těchto veličin Zkreslení způsobené vyšetřovanou osobou: Schopnost a ochota uvědomit si předchozí události (často za dlouhé období) se může lišit v závislosti na tom, zda je daná osoba případem nebo kontrolou Zkreslení způsobené pozorovatelem: Znalost hodnoty expozice ovlivňuje klasifikace onemocnění (např. při subjektivním rozhodování o klasifikaci) Zkreslení způsobené tazatelem: Osoba, která provádí pohovor a zná hypotézu studie, může interpretovat odpovědi studovaných osob odlišně Publikační zkreslení: V mnoha časopisech mají větší šanci publikování studie, které přinášejí pozitivní výsledky; zkreslení meta-analýz, které sumarizují výsledky známých a dostupných studií s danou tématikou