Rekapitulace vývoj NS Ranný vývoj NS resp. buněčná diferenciace je sérií indukčních interakcí, –kdy indukce určité skupiny buněk determinuje následně osud buněk sousedních –vznikají regionálně podmíněné odlišné populace neuronů či glií –Tvorba neurálního organizátoru –Tvorba nervové trubice –Tvorba regionálních rozdílů v nervové trubici

Diversifikace buněk Řízena Indukčními faktory kontrolující genovou expresi cílové buňky (např. vznik neuronů a glií) Odpověď cílové buňky na indukční působení je dána historií jejího vývoje Procesy vývoje neuronů jsou velmi podobné u obratlovců i bezobratlých –Podobnost signálních molekul –Podobnost receptorů V různých vývojových stádiích NS jsou používány stále stejné principy

Embryonální vývoj NS Zahrnuje vznik nadbytečných populací neuronů a glií Populace řízeně redukovány neurotrofními faktory Neurotrofní faktory ovlivňují –Fenotypové vyjádření neuronu –Přežívání Nedostatek neurotrofních faktorů zahajuje řízený proces zániku neuronů –

Navádění axonů k cílům Specificita nervových spojů je nejzajímavější fyzikální vlastností NS Současně podmiňuje jeho správnou funkci Precizní spoje se tvoří s využitím principů: –Rozdělení dráhy migrace na kratší úseky a –Vyznačení dráhy naváděcími buňkami a difuzibilními chemickými signály Prorůstající axon odpovídá na naváděcí signály prostřednictvím růstového vrcholu –Smyslová i motorická struktura –S biochemickým aparátem, který přeměňuje navázání ligandu na receptor v instrukce navádějící růstový vrchol

Naváděcí signály a receptory Naváděcí signály –Rozpustné –Na membránu vázané –Na extracelulární matrix vázané molekuly Receptory na růstovém vrcholu –Adhezní molekuly podobné imunoglobulinům

Synaptogeneze Vysoce interaktivní proces Anterográdní signály cílové tkáně –U NS - klíčový signál cílové tkáně je agrin Prostřednictvím tyrosin kinázy MuSK aktivuje rapsyn Rapsyn mediuje agregaci Ach receptorů Neuroreguliny a elektrická aktivita regulují syntézu Ach receptorů Retrográdní signály zahrnují rozpustné trofické faktory a proteiny asociované s matrix – –u NS -laminin

Vytvořené spoje jsou upravovány interakcí s prostředím

Spojení mezi smyslovými oblastmi mozku je realizováno 2 vývojovými programy –Zmiňovanými naváděcími signály a –Neuronální aktivitou Naváděcí signály –Navádějí axony ze specifických oblastí periferie do šířeji definovaných cílových oblastí –Kontrolují neuronální identitu –Iniciují formování synapsí Po vytvoření synaptických kontaktů další vývoj závisí na –Koordinaci neuronální aktivity mezi presynaptickými a postsynaptickými neurony

Zraková percepce Axony savčích retinálních gangliových neuronů jsou naváděny v optickém nervu k cílovým buňkám v –nc. geniculatus laterale Axony neuronů nc. geniculatus laterale jsou naváděny do –zrakové kůry Vstupy z každého oka končí ve sloupcích okulární dominance Korespondující body retin obou očí (procházející sloupci okulární dominance) dále konvergují ve zrakové kůře na společný cílový neuron (nad a pod 4C vrstvou)

4 korová vrstva Injekce radioaktivního prolinu, sekce a rekonstrukce 4. vrstvy Makak s monokulární deprivací – 2 týdny Normální makak

Sloupce okulární dominance jsou reorganizovány po narození Vstupy (z nc. geniculatus laterale) z obou očí se zpočátku překrývají Segregace do sloupců okulární dominance je řízena aktivitou z obou očí - smyslovou zkušeností Nerovnováha v aktivitě vede k nepravidelnostem ve tvorbě sloupců To ovlivňuje schopnost vidění –Nerovnováha může být –Vývojově podmíněná nebo –Experimentálně navozená

Narození 6 týdnů L R LL RR L LR R Receptivní pole neuronů 4 korové vrstvy v různých stádiích po narození

Normální vývoj zrakového systému závisí na koordinaci vstupů z obou očí Koordinace zahrnuje Spolupráci mezi aferentními vstupy stejného oka a Soutěžení mezi aferentními vstupy obou očí –Synchronizovaná aktivita aferentních vstupů ze stejné oblasti retiny jednoho oka posiluje synapse všech kooperujících vláken –Synapse nekooperujících vláken degenerují

Normální Mono-okulární deprivace ReverseDeprivované oko L P L P PL

Nucleus geniculatus lateralis Normální stimulace P L P Normální rozvrstvení, zakončení gangliových buněk v jedné vrstvě

Absence stimulace - TTX Nc. geniculatus lateralis Absence vrstev, zakončení Gangliových buněk v celém jádře Podobné změny větvení pozorovány i ve 4. korové vrstvě

Existuje kritické období, kdy je třeba vstupů z obou očí, aby k vývoji korové slepoty nedošlo Spolupráce a soutěžení ovlivňuje tvorbu sloupců okulární dominance během kritické periody Během kritické periody může být rovnováha aktivit z obou očí měněna, vyvolané změny jsou relativně reverzibilní Po kritické periodě jsou existující spoje méně ovlivnitelné

Denervace a regenerace v dospělosti

Denervace Neurony a glie mohou regenerovat po poškození axonu (axotomie) Distální segment zaniká –tzv. Wallerianova degenerace: Myelin degeneruje a Invadují fagocyty Chromatolýza v buněčném těle Presynaptické terminály se odtahují a jsou obalovány gliemi –Aktivace mikroglií a astrocytů –Tvorba jizev Degenerace se šíří anterogradně i retrográdně

NormálníMotoneuron Bazální vrstva Svalové vlákno AxotomieLéze Invadující makrofágy Axonální a myelinové zbytky Regenerace Nervosvalové spojení

NormálníAxotomieRegenerace Přerušený axon Retrográdní synaptická degenerace

Regenerace Regenerace NS je různá u různých živočišných skupin Regenerace u savců je omezená Více regenerují periferní nervy –Regenerace obvykle není dokonalá Centrální poškození jsou trvalá

A B Krysa Znovuobnovení funkce vázáno na určité období Regenerace u obratlovců Regenerace u obojživelníků je značná

Regenerační kapacita u člověka a primátů je omezená

Regenerace je větší na periferii než v CNS Na periferii, v autonomním a smyslovém NS –Distální část axonu zaniká, –Obalové struktury zůstávají –Z proximálního pahýlu vyrůstá nový axon, –Naváděn Chemotropními faktory –Schwanových buněk –Cílové tkáně Adhezivními molekulami –Obalových struktur –Obnovuje se synaptické spojení na periferii i v centru –Není často ideální,

Rašení

Fetální Dospělce Regenerace synapsí následuje po regeneraci axonů Dospělá - denervovaná Denervovaná a stimulovaná  Embryonické Ach Dospělé Ach  mRNA

V CNS chybí růstové a převládají inhibiční faktory Transplantační pokusy –Periferního nervu do mozku –Centrálních axonů na periferii vedlz k závěrům: V CNS chybí růst stimulující faktory (NGF a BNGF - Schwanových bb) Centrální myelin je potentní inhibitor růstu axonů Centrální neurony mají v membráně méně proteinů potřebných k prodlužování CNS účiněji tvoří jizvy v místě poškození

Regenerace v CNS blokována gliemi DR ganglion Motoneuron Primární Aferentní vlákna Periferní axon Léze Gliová jizva Regenerace Axony smyslových neuronů a motoneuronů regenerují na periferii ale ne v CNS Astrocyty se podílejí na Tvorbě jizev

Infuze trofinů, Protilátek proti inhibičním faktorům Transplantace fetálních neuronů Podávání protizánětlivých látek (methylprednisolon po míšních zraněních) Terapeutické intervence mohou zvýšit regeneraci v CNS u člověka

Rekonstrukce mozečkových okruhů Embryonální mozečková tkáň E12 Dospělá myš

Regenerace 6-7 dní po transplantaci

Regenerace axonů pokračuje regenerací synapsí Periferní regenerace efektivnější než centrální Formování synapsí zahrnuje již popsané procesy – interaktivní proces integrující anterográdní i retrográdní signály Anterográdní signály –Klíčový signál cílové tkáně je agrin Prostřednictvím tyrosin kinázy MuSK aktivuje rapsyn Rapsyn mediuje agregaci Ach receptorů –Neuroreguliny a elektrická aktivita reguluje syntézu Ach receptorů Retrográdní signály zahrnují rozpustné trofické faktory a proteiny asociované s matrix - laminin

Sexuální diferenciace nervového systému

Sexuální diferenciace reprodukčního systému je základní charakteristika vývoje Vývoj varlat závisí na „Testis Determining Factor“ Sexuální diferenciace interních a externích genitálií a dalších struktur vč. NS závisí na hormonech produkovaných varlaty

Mozek prodělává hormonálně závislou sexuální diferenciaci Hormony gonád mají –Permanentní vliv na vyvíjející se CNS a –Přechodný vliv na dospělý mozek Testosteron často označován za samčí sexuální hormon, Estrogen a progesteron za samičí Ve skutečnosti však každé pohlaví má specifickou kombinaci –Působení steroidních hormonů Prostřednictvím steroidních receptorů – aktivace či inhibice genů Přímý vliv na membránu

Expozice vyvíjejícího se mozku testikulárním hormonům je nezbytná k sexuální (samčí) diferenciaci CNS Testosteron je maskulinizující hormon pro mnoho sexuálně dimorfických mozkových charakteristik U krys jsou sexuálně dimorfické např. Jádro v preoptické části hypothalamu Objem je 5x větší u samců než u samic Tloušťka mozkové kůry a v Asymetrie hemisfér

Hormonálně navozené změny mozkových struktur nejsou omezeny na vyvíjející se NS Aktivita pohlavních žlaz může být podkladem sezónních změn v neuroanatomii NS Na pohlavní aktivitu vázané změny mozku probíhají v dospívání Specifické změny v sex-specifických strukturách mozku pak ovlivňují specifické chování Tyto změny se předpokládají také v lidském mozku

Možná existuje genetický a anatomický podklad homosexuality Zvýšená korelace výskytu homosexuality u jednovaječných dvojčat Post mortem examinace –Suprachiasmatické jádro je větší u homosexuálů –Hypothalamické jádro INAH-3 menší u homo než u hetero –Vyžaduje konfirmaci

Sexuální diferenciace mozku není vše nebo nic Zahrnuje několik nezávislých procesů s –rozdílnými časovými charakteristikami, –závislostmi na hladinách hormonů, –postihující rozdílné anatomické struktury Je možné, že hormonální produkce může ovlivnit diferenciaci NS v jen určité části mozku Nerovnováha pak může ovlivnit sexuální orientaci