Toxikologie – nauka o jedech TOXICON = substance pro napouštění hrotů šípů Oměj vlčí mor Aconitum lycoctonum Bolehlav plamatý Conium maculatum Tis červený Taxus baccata

Definice jedu Laik: Jed je látka, jež může způsobit otravu. Paracelsus (1537): Všechny látky jsou jedy; toliko dávka je příčinou, že látka přestává být jedem. Druckrey (1957) : Nevratnost účinku činí z látky jed. Zákonodárce: Jedy jsou takové látky, které způsobují otravu i v jednorázových malých i opakovaných dávkách a jsou uvedeny v seznamech jedů.

Toxikologický účinek látky výsledek vzájemné interakce – látka x organismus účinek a jeho velikost závisí: účinná látka – chemická konstituce hydrofobnost – polarita vazeb reaktivita – funkční skupiny prostorové uspořádání expozice dávka – gram/průměrného jedince x mg/kg hladina v prostředí – ppm = mg/kg, ppb = μg/kg trvání kontaktu, způsob resorpce organismus druh, kmen, rod věk, pohlaví, zdravotní stav individuální, zděděné a získané vlastnosti

Typy účinků nespecifický výsledek obecného fyzikálně chemického působení chemikálie narkóza, poleptání žíravinou nebo oxidačním činidlem specifický výsledek specifického zásahu do určitého biochemického děje konfigurace chemikálie x receptor 100 x nižší koncentrace

Časový průběh účinku akutní chronický pozdní jednorázové podání vyšší dávky projeví se okamžitě nebo ve velmi krátkém čase (hodiny) obvykle má velmi vážné zdravotní následky (smrt) akutní toxicita vyjadřována jako smrtelná dávka – LD50 chronický po dlouhodobé expozici nízkých dávek projeví se po dlouhé době (měsíce, roky) příznaky akutního a chronického účinku nebývají shodné pozdní po dlouhé době latence (i několik roků) působení chemikálie už nemusí existovat karcinogeny a mutageny – projevy se mohou vyskytnout až za několik let po expozici, která může být i akutní

Konvenční dělení xenobiotik do kategorií dle akutní toxicity kategorie LD50 orálně potkan (mg kg–1) příklad prakticky neškodný > 15000 NaCl, ethanol prakticky netoxický 5000–15000 TiO2, aceton málo toxický 500–5000 CuSO4, diethylether toxický 50–500 NaF, nikotin velmi toxický 5–50 Pb(CH2CH3)4, akrolein krajně toxický < 5 dioxin, CF3COOH oxid arsenitý LD50 (potkan) = 20 mg/kg LD50 (člověk) = 1,4 mg/kg

Závislost velikosti účinku na dávce vystavení souboru jedinců účinkům látky rozptyl – interindividuální rozdíly s prahovým účinkem s bezprahovým účinkem

Mechanismus účinku 1. Látky dráždící sliznice a kůži – místní účinek kyseliny, zásady, oxidanty – poleptání aldehydy, alkylační a acylační činidla – reakce s proteiny pneumokoniózy – změny struktury plic inhalací prachu – silikóza, azbestóza 2. Narkoticky účinné látky – celkové působení těkavá rozpouštědla – benzin, benzen, toluen, CCl4, C2Cl4, inhalační anestetika rozpouštění v membránách, brzdí přenos nervového vzruchu, potlačení aktivity nervové soustavy

3. Látky inhibující transport kyslíku a elektronů interakce s vazebným místem hemoglobinu pro O2 – CO, NO látky měnící hemoglobin na methemoglobin (hemiglobin) –oxidace Fe2+ na Fe3+ - dusitany, chlorečnany, nitrobenzen, anilin inhibice cytochromoxidázy – HCN, H2S 4. Látky inhibující enzymy ionty těžkých kovů Hg2+, Pb2+, Cd2+, AsO33-, alkylační činidla – reakce s –SH a –NH2 skupinami enzymů Pb2+ - porfobilinogensyntetasu analogy substrátu – kyselina fluorooctová – inhibice akonitasy organofosfáty a karbamáty – inhibice acetylcholinesterasy

5. Látky indukující tvorbu enzymů indukce cytochromů P-450 endoplasmatického retikula v játrech – změna rychlosti biotransformace, zvýšené množství metabolitů, rychlejší syntéza enzymů PCB, PAH, dioxiny (induktory často prokarcinogeny) 6. Látky účinkující alkylačním a arylačním mechanismem alkylace dusíkatých bází DNA, RNA a proteinů – mají mutagenní a karcinogenní účinky dimethylsulfát, diazomethan, ethylenoxid, methyljodid, dimethylnitrosamin 7. Látky vyvolávající tvorbu radikálů a lipoperoxidaci CCl4, O3, halogenuhlovodíky, benzopyren inaktivace bílkovin, lipoperoxidace polyenových mastných kyselin – vydechování ethanu a pentanu

8. Látky s mutagenním a karcinogenním účinkem mutageny – vyvolávají změnu genetické informace mutace zárodečných buněk – přenos poškození do další generace mutace somatických buněk – rakovinové bujení karcinogeny – tvorba neoplazma benigní maligní – metastáze dlouhá doba latence chemických karcinogenů – 10 a více let 80 – 90% karcinogenů jsou zároveň mutageny – oba účinky se doprovázejí

Přeměny bází v DNA dimerizace thyminu cytosin uracil adenin inosin HNO2, NH2OH cytosin uracil HNO2, NH2OH dimerizace thyminu UV a ionizující záření adenin inosin

Chemické karcinogeny 1915 – japonští patologové Yamagawa a Ichikawa – kožní nádory u zvířat po aplikaci uhelného dehtu organické látky – polycyklické aromatické sloučeniny, aromatické aminy, chlorované binenyly, azosločeniny, epoxidy, aflatoxiny, nitrosoaminy, ... anorganické látky – arsen, chrom (VI), kadmium, nikl kovové a polymerní implantáty tenké vrstvy, vlákna, prášky – několik mm porozita, tloušťka, drsnost povrchu asbestová vlákna

Mechanismy působení chemických karcinogenů výzkum probíhá již 60 let od zjištění karcinogenního působení PAH z uhelného dehtu, nutnost pokračování základní princip – karcinogen se kovalentně váže na biologickou makromolekulu – DNA, protein, fosfolipid v některých případech vytváří kovalentní vazbu produkt biotrasformace primárního karcinogenu prokarcinogen (mateřský karcinogen) – meziprodukty – koncový karcinogen

Přeměny guaninu účinkem karcinogenů (CH3)2N-NO methylace alkylace 7-methylguanin Aflatoxin B1 7-hydroxyethylguanin

Epoxidace PROKARCINOGEN → KARCINOGEN

Polycyklické aromatické uhlovodíky – PAH nerozpustné ve vodě, sublimují nedokonalé spalování uhlíkatých látek – hlavní zdroj znečištění, kouření surovina pro výrobu barviv a léčiv – z černouhelného dehtu páry dráždí oči a kůži, působí na ledviny a játra, snížení plodnosti a vývojové vady u 15 PAH prokázána kancerogenita benzopyreny – cigaretový kouř, spalování uhlí, výfukové plyny – zachycování prachových částic v plicích – rakovina plic, též příjem zažívacím traktem, kontakt s kůží

Polycyklické aromatické uhlovodíky

Polychlorované dibenzodioxiny a furany – PCDD/F laicky – dioxiny pevné látky, nepatrně rozpustné ve vodě, sorbují se na kal a plankton vysoce stabilní – rozklad pomocí UV, hromadí se v tukové tkáni, možnost zakoncentrování v potravním řetězci PCDD/F nemají praktické využití a nebyly záměrně průmyslově vyráběny, vedlejší produkty chemických výrob (pesticidy) a během spalování v procesech v kouřových plynech toxické jen se současnou substitucí v polohách 2,3,7 a 8 – nejtoxičtější 2,3,7,8- tetrachlordibenzodioxin TeCDD – na něj se ostatní přepočítávají poškození jater a dalších orgánů, specifické kožní onemocnění – chlorakne, karcinogeny a teratogeny

Dioxiny

Polychlorované bifenyly - PCB vyráběny od 1929 v USA, v 70.letech výroba zastavena chladící náplně v transformátorech a kondenzátorech, hydraulické kapaliny, nátěrové hmoty podobné účinky jako dioxiny – chlorakne, poškození jater, reprodrodukce, kancerogeny znečištění prostředí – úniky z transformátorů zakoncentrování v životním prostředí: půda – voda – plakton – ryby – nejvýznamnější zdroj PCB