Použití levosimendanu v kardiochirurgii Hájek Roman, Přikrylová Kateřina Kardiochirurgická klinika FN Olomouc

Epidemiologie srdečního selhání 5% všech přijetí k hospitalizaci Prevalence v populaci 0,4 – 2% Každou dekádu nad 45 let se zdvojnásobí V USA 2% všech nemocničních nákladů 50% pacientů umírá do 4 let 50% pacientů se závažnou formou umírá do jednoho roku

Etiologie srdečního selhání Ve vyspělých zemích ICHS, v kombinaci s hypertenzí zodpovídá za 90% SS Hypertrofie LK zvyšuje riziko SS 14x V rozvojových zemích zejména podvýživa a vrozené vady Rizikové faktory: kouření, diabetes mellitus, obezita, poruchy lipidového metabolismu, abusus alkoholu a návykových látek

Systolické srdeční selhání Pokles kontraktility myokardu Aktivace kompenzačních mechanismů (sympatikus, RAAS, natriuretické peptidy) Změna geometrie srdečních oddílů – dilatace komory – zvýšení EDV – udržení SV Další zvyšování plnicích tlaků již nevede k zvýšení EDV a SV, naopak k městnání a plicnímu edému

Diastolické srdeční selhání Snížení poddajnosti komory Nedostatečná relaxace vede k zvýšení plnicích tlaků při nezměněném nebo sníženém EDV Snížení tepového objemu při zachovalé EF Podíl se zvyšuje s věkem, s přítomností arteriální hypertenze a hypertrofie LK Dg. ECHO či levostranná katetrizace Často kombinováno se systolickou dysfunkcí

Remodelace Změna struktury myokardu, ztráta fyziologického uspořádání syncitia myocytů, zvýšená tvorba kolagenu, zvětšení intersticiálního prostoru na úkor myocytů, aktivace apoptózy myocytů Hlavní příčinou v kardiochirurgii je rozsáhlý infarkt, resp. uzávěr a nemožnost reperfúze koronární arterie

Omráčení myokardu (stunning) Reverzibilní postischemická myokardiální dysfunkce Nepřítomné známky strukturálního postižení I přes dosažení reperfúze koronárního řečiště je obnova funkce myokardu oddálena Vyskytuje se též po kardiochirurgických výkonech s i bez mimotělního oběhu navzdory propracovaným metodám protekce myokardu

Hibernace myokardu Perzistující kardiální dysfunkce v důsledku dlouhodobé koronární hypoperfúze Viabilita myocytů nenarušena Po reperfúzi může dojít k zlepšení kontraktility Fyziologický adaptační mechanismus v důsledku dlouhodobého nedostatku energie Omráčený i hibernovaný myokard reagují na podání inotropně účinných léků

Srdeční selhání v kardiochirurgii Elektivně operovaní pacienti s chronickým srdečním selháním Akutně operovaní pacienti s akutním srdečním selháním, event. v kardiogenním šoku (neúspěch koronární intervence, mechanické komplikace akutního infarktu myokardu) Srdeční selhání v souvislosti s výkonem Řešení terminálního srdečního selhání - Tx

Příčiny srdečního selhání po mimotělním oběhu (Hensley,2003) Ischémie: A/ selhání štěpu (tromboza, kinking, vzduch, technická chyba sutury) B/ nedostatečný koronární průtok (spasmus, embolizace, tachykardie, nízký perfúzní tlak, nadměrná spotřeba kyslíku) C/ nedostatečná ochrana myokardu během ECC Selhání chlopně: A/ selhání náhrady (technická chyba, paravalvární leak, mechanická obstrukce) B/ selhání nativní chlopně (ruptura papilárního svalu)

Příčiny srdečního selhání po mimotělním oběhu Problémy s výměnou plynů (hypoxémie, hypoventilace, postperfúzní ARDS) Neadekvátní preload (přetížení, hypovolémie) Reperfúzní postižení, nedostatečná reperfúze Poruchy vnitřního prostředí (acidosa, hypokalcémie, hyperkalémie), hypotermie Arytmie Farmaka ovlivňující kontraktilitu

Principy léčby srdečního selhání Léčba vyvolávající příčiny Adekvátní oxygenace, ventilační podpora Optimalizace preloadu (tekutiny x diuretika) Snížení afterloadu Inotropní podpora, event. mechanická podpora Cílový hemoglobin nad 100g/l Udržení systémového arteriálního tlaku Podpora orgánových funkcí

Farmakoterapie Diuretika Nitráty Inotropně účinné katecholaminy – dobutamin, dopamin, adrenalin, (dopexamin – tč.neregistrován) Inhibitory fosfodiesterasy Nesiritid (tč. neregistrován) Levosimendan

Inotropika + ++ +++ - Délka akčního potenciálu Vzestup Ca/ cAMP intracelul. Supra- ventrikulární arytmie Komorové arytmie tachyfylaxe dopamin Snížená při kontin. podání + ++ +++ dobutamin Nezměněn v ischem. tkáni prodl. milrinon Síně – prodl. Komory – zkrác. - Levosimen-dan Neovlivněn.

Klinické účinky levosimendanu Senzitizace Ca2+ receptorů Pozitivně inotropní Zlepšení relaxace „Antistunning“ Nezvyšuje spotřebu O2 a energie Nezvyšuje cAMP Není arytmogenní Aktivace ATP senzitivních – K kanálů Veno-, arterio, koronarodilatační Zvýšení koronárního průtoku Antiischemický účinek

Levosimendan                                                                                                                                                                   

Farmakokinetika a dávkování Lineární farmakokinetika Malý distribuční objem 98% vazba na plasmatické bílkoviny Poločas eliminace 60 min 5% účinné metabolity OR-1855,1896 – 80 h Vylučování nezávislé na funkci ledvin Úvodní dávka 12 – 24 μg/kg/min 10 min, dále 0,1μg/kg/min, doporučená doba podávání 24 h

Nežádoucí účinky Dobře tolerován Hypotenze – méně vyjádřena než u inhibitorů fosfodiesterasy, CAVE úvodní bolus u hypotenzních pacientů U části pacientů nevolnost, bolesti hlavy Nežádoucí účinky obecně významně nižší v porovnání s dobutaminem (studie LIDO)

Klinické studie v kardiologii LIDO (Follath, Lancet, 2002) : 203 pac. s dekompenzovaným srdečním selháním, LSM proti dobutaminu : ve skupině LSM významné zlepšení hemodynamiky (↑CI, ↓ PCWP), redukce 30 denní mortality 6,8 % vs 17%) RUSSLAN (Mojsejev, Eur Heart J, 2002): 504 pac. s dekompenzovaným SS po AIM : LSM proti placebu : 24h mortalita a/nebo další zhoršení 4% vs 8,8% ve prospěch LSM

Klinické studie v kardiologii Slawsky, Circulation, 2000: 146 pacientů s dekompenzovaným SS, LSM vs placebo: zlepšení hemodynamiky (CI o 28%,SV o 39%), snížení klinických příznaků bez nárůstu nežádoucích účinků Cleland, Eur J Heart Fail, 2003: 199 pacientů s dekompenzovaným SS,porovnání LSM vs dobutamin - ekonomicky efektivní pro LSM

Klinické studie v kardiologii REVIVE: Packer, AHA congress 11/2005: 600 pt ve 13 centrech, akutní LSS nereagující na stand. terapii, EF <35%, věk 62, muži 72% LSM proti placebu Klinické zlepšení za 6-12-24h-5 dní Zkrácení hospitalizace o 2 dny Signifikantní pokles BNP Trend k vyšší mortalitě ve skupině LSM, nesignifikantní, vysvětlován hypotenzním účinkem bolusu

Klinické studie v kardiologii SURVIVE: Mebazaa, AHA congress 2005 Akutní dekompenzace LSS, EF LK<30% při selhání standardní terapie LSM proti dobutaminu, LSM 23h, DB 39h Věk 67, 72% muži, 85% NYHA IV, EF 24% 180denní mortalita 26% LSM vs 28% DB-NS U LSM větší pokles BNP, vyšší výskyt fibrilace síní

Současné doporučení Doporučení European Society of Cardiology : Levosimendan je doporučen k léčbě akutní dekompenzace srdečního selhání jako lék volby spolu s diuretiky – úroveň evidence B. The Task Force on Heart Failure of The ESC: Guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure. ESC Web Site, June 2005

Levosimendan a kardiogenní šok (Garcia-Gonzales, World Congress on Heart Dis., Vancouver 2005) 22 pt STEMI komplikovaným kardiog. šokem Všichni úspěšná PCI - TIMI 3 polovina dobutamin – dávka od 5μ, maximum dle dosažení cíl.HD hodnot, polovina LSM 24+0,1μg/kg/min Hemodynamické parametry porovnatelné Zlepšení LVEF po 6h od ukončení trerapie: LSM 55±8%, DB 45±6%, (p=0.003)

Levosimendan a plicní hypertenze Garzia, World Congress on Heart Dis Levosimendan a plicní hypertenze Garzia, World Congress on Heart Dis., Vancouver 2005 8 pt indikovaných k HTx (13-68 let) LSM 10+0,2 μg/kg/min LSM redukuje PH u kandidátů HTx

Levosimendan v kardiochirurgii Lilleberg, Eur. Heart J 2003: 23 pacientů v průběhu CABG v mimotělním oběhu: LSM 24μg/kg – významný koronarodilatační efekt s vzestupem SV, bez vzestupu spotřeby O2 Nijhawan, J Cardiovasc Pharm 1999: LSM proti placebu v post – bypass fázi, signifikantní zlepšení hemodynamiky bez rozdílu ve spotřebě O2 a výskytu arytmií

Levosimendan v kardiochirurgii Tritapepe, BJA, 2006: 24 pac. elektivníCABG, LSM 24 μg /kg vs.placebo v 10min infuzi před ECC, zkoumán protektivní vliv na ischemii, LSM vyšší CI a nižší TnT, bez nežád.účinků Alvarez, Rev Esp Cardiol 2006: 41 pac. S LCO po ECC, LSM 12+0,2 μg /kg/min vs DB 7,5 μg/kg/min, signifik. zlepšení HD parametrů (lepší CI, nižší SVR, PVR a CVP) u LSM

Levosimendan a SIRS po ECC 12 pt s CHF signifikantní redukce Nt-pro-BNP a IL-6 + redukce PVR (Kyrzopoulos 2005) RCT: 34 pt s AHF: signif. snížení produkce proinflam. cytokinů (Parisis, 2005) RCT: 46 pt a akut. dekomp. CHF: prokázána redukce prozánětl. a zvýšení antiapoptotické odpovědi (Fas-ligand) přetrvávající 48h a korelující s „event free survival“ proti Dobu (Adamopoulos,2006)

Levosimendan v kardiochirurgii -souhrn Aplikace před i po ECC bezpečná Příznivý vliv na hemodynamiku Malé nekontrolované studie ukazují příznivé ovlivnění diastolické dysfunkce Potenciální antiischemický a antiinflamatorní efekt při podání před ECC Chybí mortalitní studie a jednoznačné doporučení

Intraaortální balonková kontrapulsace Balon umístěn v proximální descendentní aortě. Během diastoly je nafouknut současně s uzávěrem Ao chlopně. Na začátku systoly dojde k rychlé deflaci balonu. Hemodynamický účinek má 2 komponenty : 1.Vzestup diastolického tlaku v proximální aortě během expanze balonu zvýší koronární perfuzní tlak a tím dodávku kyslíku myokardu. 2. Deflace balonu vede k poklesu afterloadu, redukuje práci LK, což sníží spotřebu kyslíku myokardem a zvýší srdeční výdej při jakékoli úrovni plnicího tlaku.

Limity metody Kontraindikace : disekce aorty, závažná aortální regurgitace, aterosklerosa tepen DKK Komplikace : ischémie končetiny, mesenterická a renální ischémie při chybné poloze balonu, plynová embolie při ruptuře, neurologické komplikace, infekce, poranění Limitována tachykardií Vyžaduje antikoagulaci

Vlastní výsledky - IABK v období 2004-2005 použita u 21 pacientů starších 70 let (65% všech použití IABK) 18x zavedena peroperačně, 3x pooperačně 16 pacientů (76%) zemřelo , nejčastěji na kardiogenní šok nebo multiorgánové selhání 1x malpozice , jinak žádná závažná přímá komplikace IABK

Vlastní výsledky – levosimendan 2004 8 pacientů, průměrný věk 75,4±4,2 let vesměs během urgentního výkonu s přítomností kardiogenního šoku při současné vysoké katecholaminové podpoře u 3 pacientů současně IABK 6 pacientů zemřelo, 3 do 48h , 3 na MODS U 5 pac. došlo k zlepšení CI a redukci dávek katecholaminů „ultimum refugium“ je špatná indikace LSM

Vlastní výsledky – levosimendan 2005 změna taktiky, LSM indikován časněji, většinou po 1. neúspěchu odpojení z ECC 10 pacientů (5 M), průměrný věk 74,6±2,3 let 8 pacientů akutních,7x podán peroperačně, 2x kardiogenní šok, 3x současně IABK 1 pacient zemřel na kardiogenní šok 9 pacientů zlepšení hemodynamiky a redukce katecholaminové podpory 6 pacientů zlepšení EF LK echokardiograficky

A.D. 73 let, CABG, EF 25%,LSM 12+0,1; odpojení ECC

Závěr Současné možnosti podpory selhávajícího myokardu v perioperačním období v kardiochirurgii dávají šanci na úspěšnou léčbu u většiny pacientů. Levosimendan skýtá potenciál úspěšné léčby LSS po kardiochirurgickém výkonu za předpokladu časného nasazení spolu s optimální monitorací a podpůrnou léčbou.

....děkuji za pozornost