Terapeutické monitorování léčiv v laboratoři klinické biochemie Peter Loučka Oddělení instrumentálních metod Laboratoř klinické biochemie SPADIA LAB a.s. Ostrava

Terapeutické monitorování léčiv (TDM) - obecná definice Farmakologie je vědní obor zabývající se účinky látek (farmak) na živé organizmy a jejich osudem v organizmu Studuje interakce mezi živým organismem a farmaky, které ovlivňují normální a abnormální biochemické funkce Farmakologie Obecná Speciální Farmakokinetika Farmakodynamika

Farmakokinetika je to, co se děje v organismu s aplikovanou látkou (ADME) Farmakodynamika je to, co činí aplikovaná látka v organismu („na místě činu“) - EFEKT Žádoucí x nežádoucí !

Terapeutické monitorování léčiv (TDM) - obecná definice Farmakologie Obecná Speciální Farmakokinetika Farmakodynamika Klinická aplikace principů farmakokinetiky a farmakodynamiky

Průběh léčby Ovlivňující faktory Ordinovaná dávka Podávaná dávka Sérová koncentrace Koncentrace na místě účinku Intenzita účinku

Cíle TDM Optimalizace dávkování léku, individualizace farmakoterapie Minimalizace nebo eliminace NÚ Nákladová efektivita

Podstata TDM Stanovení koncentrace léku v séru, plazmě, krvi, atd. Kvalifikovaná interpretace v kontextu klinických a laboratorních dat (FK/FD analýza) Následná individuální úprava dávkovacího režimu zpětná vazba s klinikem

Podmínky pro efektivní TDM Existence úzkého vztahu mezi koncentrací léku v séru a jeho farmakologickým efektem (FK/FD vztah) Racionální indikace Správný odběr vzorku Přesná a precizní analytická metoda Definované terapeutické rozmezí (cílová koncentrace v souladu s účinkem) Správná interpretace (využití FK softwaru) Zpětná vazba

Monitorovaná léčiva Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy) Antiepileptika (PRI, PBT, PHE, ETS, CBZ, VPA, CLO, LTG, TOP,LVT, ZNS, RFN) KVS léčiva (digoxin, amiodaron) Teofylin, kofein Imunosupresiva (CsA,sirolimus,tacrolimus,MMF) Inhibitory proteinkinázy (imatinib, nilotinib, dasatinib) Antimykotika (vorikonazol) Cytostatika (MTX, busulfan, karboplatina) Psychofarmaka (lithium, antidepresiva) Antiretrovirotika

Indikace TDM Vztah koncentrace a účinku je těsnější než vztah dávky a účinku Velké interindividuální rozdíly hladin – farmakokinetická variabilita (TEO, LEV) Účinek léku je obtížně klinicky měřitelný Úzký terapeutický index Závažné NÚ, toxicita Eliminace - kinetika 0. řádu (PHE)

Lineární kinetika – I.řádu

Nelineární kinetika – 0.řádu

Indikace TDM Změny při fyziologických stavech (těhotenství, dětství, stáří) Změny při chorobných stavech, měnící se eliminační funkce nemocného (horečka, játra, ledviny, srdeční selhání atd.) Lékové interakce Vyloučení/potvrzení non-compliance Vyloučení/potvrzení toxicity Nastavení vhodné dávky

Farmakokinetické lékové interakce Absorpce Změna pH Vazba, tvorba chelátů Ovlivnění motility Kompetice o aktivní absorpční mechanismus Toxický účinek na GIT Změna střevní bakteriální flóry P-glykoprotein Distribuce Vazba na plazmatické bílkoviny Depotizace v tukové tkáni Transportní proteiny Biotransformace CYP450 (1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1) – indukce, inhibice Exkrece Probenecid x penicilin

Interakce - antiepileptika >>>>> CBZ VPA PHE PBT LTG TGB TPM FBM ETS ZNS RFN ↓auto-indukce ↓ ↓nebo↑ ↑nebo↓ ↓ mírně ↑E-CBZ - celk ↓ volný ↑ ↑ ↑? ↑ děti až o 70 % ↑ECBZ může ↓ Může ↑ neurotox VBG ↓ o 20% ↓mírně ↓ děti až o 50 %

Funkce P-glykoproteinu Pumpuje lék z buněk ven Je určen k eliminaci toxinů z těla nebo k omezení vstupu xenobiotik do některých míst v organismu INTRACELULÁRNÍ EXTRACELULÁRNÍ ENTEROCYT

Preanalytická fáze Příprava pacienta Odebrání vzorku (správný typ odběrové soupravy - NE separační gel) Identifikace vzorku Zacházení se vzorkem: - Transport - Skladování

Máme jistotu, že byla dávka podána skutečně tam, kam bylo podání zamýšleno?

Preanalytická fáze – čas odběru Léky s dlouhým biologickým poločasem (relativně stabilní hladiny) – lze teoreticky v kterémkoliv bodě dávkového intervalu, standardně před další dávkou (trough) – bod nejmenší variability př.: AMIO, PHE, PBT Léky s krátkým biologickým poločasem (rychle se měnící hladiny) – odběr před podáním (trough) a po podání(peak) – v době, kdy je již ukončena distribuce př.: AMG, VAN, TEO retardované lékové formy Digoxin – jakýkoliv čas odběru po distribuční fázi (cca 8 hodin po aplikaci) Ustálený stav (steady state) – asi za 5 x T1/2 – je li odebrán dříve, je třeba uvést na žádanku

Steady state - digoxin

Steady state - teofylin

Interpretace v TDM Při interpretaci získaných výsledků je třeba zodpovědět následující otázky: Je výsledek normální? Je významně rozdílný od předchozích výsledků? Je výsledek konzistentní s klinickými nálezy? Jaká opatření jsou relevantní pro další postup při řešení definovaného problému?

Interpretace v TDM Farmakokinetická variabilita Aktivní metabolity léčiv Vazba na plazmatické proteiny Terapeutické rozmezí Možné interakce se současně podávanými léky, s potravou Klinický stav

Vliv cesty podání na farmakokinetiku

Aktivní metabolity v TDM Metabolity mající farmakodynamický efekt – měly by být rovněž determinovány Karbamazepin  karbamazepin-10,11-epoxid Primidon  fenobarbital, fenylethylmalonamid (PEMA) Teofylin  kofein (u novorozenců rozmezí TEO 6-12 mg/l) Amiodaron  desethylamiodaron Prokainamid  N-acetylprokainamid Cyklosporin A  AM1, AM9, MA19, AM4N a další Imipramin  desipramin Amitriptylin nortriptylin  Zkřížená reaktivita v imunochemii  separační metody (HPLC)  Metabolický poměr – CMTB/CML

Aktivní metabolity v TDM Srovnání MP při monoterapii CAR a kombinaci CAR+PHE MP = ECAR / CAR n Průměr SD Medián CAR 435 0,176 0,103 0,15 CAR+PHE 82 0,350 0,199 0,33 Statisticky velmi významný rozdíl t-test: P<0,0001

Vazba na plazmatické bílkoviny Příklad: Terapeutické rozmezí fenytoinu na základě celkového je 10-20 mg/l, což koresponduje s koncentrací volného 1-2mg/l, kde fu je normálně 0,1. Je-li fu 0,2 (např. u renálního onemocnění), cílová volná hladina je stále 1-2 mg/l, ale celkové terapeutické rozmezí je 5-10 mg/l. Mnohdy jsou měřeny celkové koncentrace v plazmě nebo v krvi (bound + unbound fraction) Změna vazby: vlivem choroby při vytěsnění jiným lékem nelinearitou vazby na plazmatické bílkoviny (VPA, salicyláty) musí vést k modifikaci interpretace * U léků, kde je vazba na plazmatické bílkoviny výrazná, může být měřená hodnota disproporcionální s volnou frakcí závisle na klinickém stavu.

Pohled na terapeutické rozmezí Terapeutické rozmezí je v mnoha případech odvozeno z pozorování terapeutických efektů a nežádoucích následků u malé skupiny pacientů nebo dokonce experimentálních modelů. Mohou existovat jedinci, kteří dosáhnou léčebného efektu již při mnohem nižší koncentraci, nebo naopak u nich vypukne nežádoucí účinek, aniž by byla překročena horní hranice terapeutického rozmezí. Z toho vyplývá, že individuální pacienti požadují odlišná terapeutická rozmezí daná individuální farmakodynamickou variabilitou.

Využití kinetického softwaru Na základě klinických, biochemických, farmakokinetických dat: Hladina léčiva mimo terapeutické rozmezí - návrh úpravy dávkování Stanovena toxická koncentrace léčiva - odhad doby, po kterou by měl být lék vysazen, než jeho koncentrace v krvi poklesne do terapeutického rozmezí Predikce hladiny léčiva po změně dávkování – nehrozí nárůst hladin na potenciálně toxické? Odhad dávky léčiva pro konkrétního pacienta (na základě populačních dat) – snižuje riziko intoxikace, ale musí následovat kontrola!

Příklad 1

Příklad 2

Příklad 2 – pokračování

Příklad 3

Příklad 4

Informace nezbytné pro správnou interpretaci - žádanka Identifikace žadatele (zařízení, lékař) Pacient (věk, váha, výška, klinický stav, orgánové funkce, dialýza, compliance, léková anamnéza, NÚL) Léčivo (název, způsob podání, dávková anamnéza, dávka, interval, čas aplikace poslední dávky, současně podávané léky) Odběry (datum a přesný čas odběru, před/po podání) Laboratorní vyšetření - aktuální hodnoty! (kreatinin, urea, K+, CRP, ALT, AST, GMT, TSH, MIC, leuko) Druh biologického materiálu (K, P, S) Urgentnost (rutina/statim) Stav nemoci Důvod požadavku

Doplňující vyšetření: Léčivo Doplňující biochemické parametry Antibiotika (aminoglykosidy, glykopeptidy) kreatinin, CRP, urea Antiepileptika kreatinin, ALT,GMT, leuko Digoxin kreatinin, kalium, Amiodaron kreatinin, ALT, AST, TSH, fT4 Teofylin, Kofein ALT, GMT

Kazuistika snížení dávky valproátu NÚ přetrvávají Žena, 65 let, 58 kg Dg: po mozkové mrtvici, tachyarytmie (fibrilace síní), hypertenze Medikace: VALPROÁT, piracetam, fenofibrát, amiodaron, ASA, bisoprolol, pantoprazol, amilorid + hydrochlorothiazid Zaznamenány NÚ: celková slabost, spavost, bradypsychie podezření na NÚ valproátu snížení dávky valproátu NÚ přetrvávají

Kazuistika hypothyreóza vysvětluje výše uvedené příznaky Indikace TDM valproátu: Aktuální dávkování: 250-0-250 mg tbl (8,6 mg/kg/den) Stanovena koncentrace v séru: 12,9 mg/l (terapeutické rozmezí 50 – 100 mg/l) AMIODARON – obsahuje ve své molekulární struktuře jód – může narušit funkci štítné žlázy (porušení homeostázy jodu, autoimunita) hypothyreóza vysvětluje výše uvedené příznaky

Kazuistika Amiodaron vysazen + substituce levothyroxinem Doporučeno vyšetření TSH, fT4 TSH: 6,7 mIU/l (refer. rozmezí 0,27 – 4,20 mIU/l) fT4: 7,5 pmol/l (refer. rozmezí 12,0 – 22,0 pmol/l) Amiodaron vysazen + substituce levothyroxinem

Závěrem TDM umožňuje účinné a bezpečné individuální podávání léků Samotné určení sérové koncentrace léčiva nestačí Výsledek je nezbytné interpretovat komplexně (při zvážení klinického stavu nemocného, etiologie nemoci a kinetiky léčiva) Pro optimální TDM je nutná interdisciplinární komunikace Konsiliární závěr by měl obsahovat informace o tom: Zda bylo dosavadní dávkování léku optimální Jaký dávkový režim (velikost dávky a interval) pro další léčbu je optimální Případně kdy je nutná další kontrola hladiny „neléčme čísla, ale pacienta“

Děkuji za pozornost Mgr. Peter Loučka Laboratoř klinické biochemie, Oddělení instrumentálních metod SPADIA LAB, a.s., Dr. Martínka 7, 700 30 Ostrava tel: 599 524 806, mob: 724 939 889 email: peter.loucka@spadia.cz www.spadia.cz