MUDr. Věra Strnadová LŠ LŠ VS1

 Tradiční dělení – podle časové posloupnosti  4 fáze – podle GCP  Dle cíle – explorační / průzkumové - konfirmační / potvrzující LŠ VS2

1. fáze: je LP bezpečný, jakou má f-kinetiku? (cca 20 SH) 2. fáze: jak působí u člověka? (100 – 300 SH) 3. fáze: ověření v zaslepených designech u velkých počtů SH ( SH) ____________________________________________________ 4.fáze: Jaká je skutečná terapeutická hodnota při běžném používání? (desítky tisíc SH) LŠ VS3

Cíl:  stanovit základní farmakokinetické parametry u člověka;  odpovědět na otázky humánní farmakologie především z hlediska bezpečnosti a tolerance;  bezpečnost: sleduje se výskyt nežádoucích účinků – začíná se vytvářet bezpečnostní profil LP;  návrh tolerovaného dávkovacího rozmezí, stanovení maximální tolerované dávky;  terapeutický záměr nebývá cílem, ale někdy může být sekundárním parametrem hodnocení. LŠ VS4

Design:  léčivo je většinou podáváno malým skupinám (často celkem ) zdravých dorovolníků;  aplikována je vždy nižší než odhadnutá maximální tolerovaná dávka, ale musí se dospět k dávce, která je dostatečně účinná u člověka (Fibonacciho škála, logaritmická stupnice).  obvykle se začíná s aplikací jednomu SH a dalším SH se dávka buď zvyšuje nebo snižuje (design up and down). Uspořádání může být různé, např. se začíná aplikací třem SH a pokud není pozorována dostatečná hladina, dávka se zvyšuje. LŠ VS5

SH :  zdraví dobrovolníci – cca 20 SH;  vývoj léčiva s velkým rizikem pro zdravé - již do první fáze zařazováni nemocní (nejčastěji cytostatika);  poté, co proběhlo úspěšně první podání člověku může být ještě v 1.fázi zkoumáno, jaký bude osud léčiva u nemocných s insuficiencí jater - orgánu, kde dochází nejčastěji k biotransformaci léčiv a nebo u pacientů s nedostatečnou funkcí ledvin, které slouží nejčastěji k vylučování léčiv;  do první fáze KH nesmí být primárně zařazovány zranitelné (vulnerabilní) osoby, jako jsou děti a mladiství, těhotné ženy a osoby starší 70 let. . LŠ VS6

velmi homogenní skupina nemocných; Cíl:  zhodnocení účinnosti, sekundární cíl- sledování bezpečnosti;  někdy dva stupně, 2a a 2b;  ve fázi 2b se očekává potvrzení a upřesnění nebo doplnění předpokladů;  potvrzuje se terapeutické dávkování a dávka je korigována s ohledem na reakce nemocných, v 1.fázi mohlo dojít k nepřesnému odhadu, pokud bylo dávkování testováno jen u zdravých dobrovolníků. LŠ VS7

Design:  Nejčastější design ve 2.fázi KH je adaptivní, což znamená poměrně velkou flexibilitu s ohledem na reakce SH.  Měla by být plánována interim analýza (zhodnocení v průběhu), nebo použit adaptivní dvoustupňový design, kdy se po první aplikaci malé skupině SH provede vyhodnocení počtu respondentů a pokud je účinnost hodnoceného léčiva nižší než předpokládaná, studie se zastavuje, pokud je účinnost slibná, studie pokračuje.  Výsledky 2.fáze jsou východiskem pro fázi 3 KH. Měly by přinést potvrzení předpokladů, závislosti účinku na dávce, upřesnění dávkování a potvrzení terapeutického zaměření. LŠ VS8

SH:  přísně vybraná skupina několika desítek až set (do 200) nemocných, kteří trpí onemocněním, pro které je daný lék vyvíjen;  důsledné monitorování za hospitalizace;  podle charakteru léčiva je možno stanovit jako sekundární cíl i účinky u vybraných skupin, např. i u dětí nebo starších osob (nad 70 let). LŠ VS9

Cíl:  ověřit a zpřesnit výsledky z předcházejících studií a mnohdy je porovnat se srovnatelnými léky, opět s cílem prokázat účinnost a bezpečnost u člověka za podmínek, které jsou již velmi podobné běžné klinické praxi;  vstupní kritéria jsou podobná jako ve 2.fázi, ale mohou být volnější. LŠ VS10

Design:  nejčastěji přímé srovnání účinnosti a bezpečnosti hodnoceného přípravku s kontrolou, kterou může být placebo nebo dosud užívané léčivo;  charakteristickým prvkem pro 3.fázi KH je randomizace, tedy náhodné nebo pseudonáhodné rozdělení SH do srovnávaných ramen uspořádaných nejčastěji paralelně nebo cross-over;  zaslepení má zajistit objektivní hodnocení u kontrolovaných studií. LŠ VS11

SH:  zařazováno velké množství nemocných (sta - tisíce)  někdy ještě navazuje na fázi 3a fáze 3b, která probíhá v době, kdy již probíhá registrační proces, ale lék ještě není na trhu. Cílem bývá doplnění poznatků o další údaje, např. o vlivu na kvalitu života, nebo upřesnění předcházejících výsledků. Výsledky třetí fáze klinického hodnocení jsou zásadní pro registraci LP; LŠ VS12

 Prověřuje se nový lék v široké praxi, hodnotí se skutečná terapeutická hodnota.  Skutečnou terapeutickou hodnotu ovlivňují vedle objektivních žádoucích a nežádoucích účinků daného léčiva také rutinní podmínky, za kterých se lék podává i chování zdravotníků a samotných nemocných; LŠ VS13

Cíl:  zhodnotit skutečnou terapeutickou hodnotu,  dotvářet profil bezpečnosti - sledují se i méně časté NÚ a neočekávané reakce,  sledovat lékové / potravinové interakce  sledovat využití kombinací s jinými léčivy (sumace / potenciace účinku)  kvalita života  cost/benefit Hledají se odpovědi na otázky vzniklé během fáze LŠ VS14

Design:  nejčastěji jako klasické epidemiologické studie, buď deskriptivní, cross-control nebo kohortní studie;  probíhá dle GCP  velké skupiny pacientů (až několik tisíc). Velikost souboru závisí na cíli a parametrech, které se měří;  výsledky 4.fáze mohou vést k upřesnění rizik, k úpravě dávkovacích režimů, k rozšíření indikací, kombinací atd. LŠ VS15

Měly by být rozdíly v informacích pro SH v závislosti na fázi KH? LŠ VS16