Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník PATOFYZIOLOGIE JATER Pracovní podklady z přednášky pro 3. ročník M. Vokurka - březen 2002

* Funkční rezerva jater * Regenerační schopnost jater

Mechanismy virového poškození jater HBV - poškození hepatocytů, porušená funkce - zánik hepatocytů - úbytek funkčního parenchymu - ovlivnění/aktivace ostatních buněk - změna jaterní architekturyBV - narušení průtoku krve játry Příčiny jaterního poškození Mechanismy virového poškození jater * viry * alkohol * cirkulační poruchy * metabolické choroby * hepatotoxické látky vč. léků * nádorové postižení * systémové choroby * přímé - nekróza buněk (HAV) * nepřímé, zprostředkované imunitními mechanismy, apoptózou, Fas systémem

ETANOL produkce cytokinů průnik endotoxinu ­ permeabilita střeva nutriční deficience ETANOL alterace membrán metabolismus indukce cyt P450 dysfunkce organel imunol. stimulace poruchy detoxikace a inaktivace acetaldehyd ­ NADH/NAD enzymové poruchy toxicita poruchy mitochondrií atd. ­ syntéza mast.kys. kyslíkové radikály Ż beta-oxidace Ż glukoneogeneze

Metabolická onemocnění Cirkulační poruchy * stagnace krve pravostranné srdeční selhání – muškátová játra * výrazná hypoperfuze, např. při šoku Metabolická onemocnění * hemochromatóza * porfyrie * Wilsonova choroba * glykogenózy * tezaurózy

Wilsonova choroba (hepatolentikulární degenerace) AR dědičné onemocnění (1:30 000) s poruchou metabolismu mědi porucha exkrece mědi z jater hromadění mědi v játrech, mozku a dalších orgánech nízká koncentrace ceruloplasminu Neuropsychiatrické postižení The entire March 1912 issue of Brain was devoted to S. A. Kinnier Wilson's description of familial hepatolenticular degeneration. On the left is one of Wilson's original patients, demonstrating the characteristic posture of the arms and hands and fixed facial features with involuntary mouth opening. On the right is the cut brain of one of Wilson's patients, showing bilateral degeneration of the lenticular nuclei.

Kayerův-Fleischerův prstenec Jaterní postižení - akutní až fulminantní hepatitida - chronická aktivní hepatitida - cirhóza Kayerův-Fleischerův prstenec ATP7B gen na 13. chromozomu P typ, měď transportující ATPázy známo několik desítek mutací Model of the function of the Wilson ATPase in the hepatocyte. At steady state, the ATPase is localized to the trans-Golgi network but with elevated copper concentrations is redistributed to a vesicular compartment in the cytoplasm. As copper is accumulated, the decreasing concentration in the cytoplasm signals return of the ATPase to the trans-Golgi network and excretion of copper into the bile

Hemochromatóza větš. AR dědičné onemocnění (až 0,3%ní výskyt, ale s neúplnou penetrancí) nadměrná resorpce železa ve střevě hromadění železa v játrech, pankreatu, srdci, hypofýze a dalších orgánech Nejč. příčinou je mutace HFE molekula I. třídy HLA (6. chromozom) ve spojení s transferinovým receptorem (TfR), snižuje jeho afinitu k transferinu Méně časté jsou mutace dalších molekul, např. 2-mikroglobulinu, TfR2

Chemikálie, toxiny, léky Porfyrie onemocnění s porušenou syntézou porfyrinů a jejich hromaděním (ev. hromaděním prekurzorů) některé – zejm. PCT (porphyria cutanea tarda) – mají zvýšený výskyt cirhózy a ev. karcinomu jater Kromě akumulace porfyrinů je v játrech zvýšen i obsah železa Chemikálie, toxiny, léky * tetrachlormethan a jiná rozpouštědla * faloidin * PARACETAMOL = ACETAMINOFEN * mnoho dalších… !!!

Reakce jater na poškození

poškozující faktory reakce jater onemocnění jater

Působení některých cytokinů závisí na aktuálním stavu tkáně “2. úder” Působení některých cytokinů závisí na aktuálním stavu tkáně Proto kombinace alkohol + viry toxiny + viry toxiny + alkohol apod. výrazně zvyšují riziko vzniku závažného poškození N.Engl.J.Med., 343 (Nov. 2000), No. 20

autokrinní sekrece cytokinů REZOLUCE Aktivovaná HSC receptory pro cytokiny produkce cytokinů ztráta retinoidů exprese svalového  aktinu produkce kolagenázy Apoptóza Klidová HSC degradace extracelulární hmoty produkce kolagenu proliferace zvýšená kontraktilita fibrogeneze chemotaxe leukocytů PDGF, TGF autokrinní sekrece cytokinů TIMPs TGF ET-1 MMP-2 PDGF MCP-1 Kupfferovy buňky hepatocyty IL-6 poškození INICIACE PERPETUACE PROGRESE

Cholestáza krev žluč střevo Předpoklady tvorby a vyluč. žluči Játra * transportní mechanismy v hepatocytech * strukturní integrita hepatocytů * energie Odtok žluči * intrahepatální žluč. cesty (dukty) * vývodné žlučové cesty krev žluč střevo

Hlavní součásti žluči * voda * žlučany * fosfolipidy * cholesterol a jiné steroidy * minerály * endogenní látky * exogenní látky vč. léků, toxinů aj. Důležitá vlastnost - fluidita

Bazolaterální membrána * sodíková pumpa * draslíkový kanál * se sodíkem spřažený transport (proton, bikarbonát) * NTCP – sodium-taurocholate cotransporter (přenos konjug. solí žluč. kyselin z portální krve) * OATP1,2 – (sodium independent) organic-anion transporter (nekonjug. žlučany, org. anionty, bilirubin, estrogeny aj.) Kanalikulární (apikální) membrána * MDR1 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (ATP depend. vylučování velkých org. kationtů, toxinů, xenobiotik) * MDR3 – multidrug-resistance-1 P-glycoprotein (fosfolipidový transportér) * BSEP – bile-salt export pump (ATP depend. transport žlučanů, stimulace toku žluči) * MRP2/cMOAT – canalicular multispecific organic-anion transporter (ATP depend. transport organických aniontů vč. bilirubin diglukuronidu)

Příčiny cholestázy * hepatocelulární * kanalikulární (transportéry) * duktulární * extrahepatální

Hepatocyt a transportéry * poškození hepatocytu vč. nedostatku energie * vrozené defekty transportérů * kompetice mezi látkami * ovlivnění exprese transportérů Kromě genetických faktorů i vlivy léků, cytokinů apod. Kromě kompetice se uplatňuje i ovlivnění genové exprese Hereditární poruchy * progresivní familiární intrahepatální cholestáza (PFIC) - typ 1 - MDR3 - typ 2 - BSEP * Dubinův-Johnsonův sy - cMOAT

Kanalikulární poruchy * cholangitidy vč. autoimunitních * granulomy * ischemie * cystická fibróza * nádory … Extrahepatální poruchy * cholelitiáza * tumory Důsledky cholestázy * městnání žluči v játrech * nedostatek žluči ve střevě

Výsledkem může být vznik Poškození hepatocytů a jater - žlučové kyseliny * detergentní účinek, poškození membrán * aktivace lipázy * vazoaktivní působení * interference s metabolismem, transdukcí * inkorporace do membrán, koval. vazba na proteiny * indukce apoptózy * imunomodulační funkce Výsledkem může být vznik biliární cirhózy - bilirubin mitochondriální rozpojení (uncoupling) ikterus - leukotrieny hemodynamické efekty zánět - měď peroxidace lipidů - cholesterol změny membránové fluidity

Nedostatek žluči ve střevě * poruchy trávení tuků * malabsorpce, poruchy vstřebávání vitaminů rozp. v tucích a důsledky (hypovitaminózy) - poruchy kalcia, kostí (D) - koagulopatie (K) - porucha epitelů, zraku aj. (A) * acholická stolice Klinické projevy * ikterus * svědění (žlučové kyseliny, endorfiny) * kolikovitá bolest (obstukce žluč. cest, může chybět u intrahepatálních příčin) * důsledky poruchy trávení

Nemoci jater

Hepatitida Etiologie * virové - klasické viry (A,B,C,D,E…) * jiné viry a bakterie (např. CMV, leptospiry) * alkoholická hepatitida Průběh * akutní (ev. fulminantní) * chronický (B, zejm. C) - perzistující (CPH) - aktivní (CAH) – další progrese poškození

? akutní perzistence vyléčení chronická aktivita inaparentní progrese cirhóza karcinom

Jaterní steatóza, steatohepatitida Alkoholická * přísun energie * metabolické změny * indukce cytochromů * zvýšená produkce TNF Nonalkoholická steatohepatitida (NASH) * inzulinová rezistence, obezita, DM 2. typu, hyperlipoproteinémie * výrazné hubnutí, malnutrice * toxické látky, léky

Poškození, zánět TUKOVÁ TKÁŇ INZULINOVÁ REZISTENCE HYPERINZULINÉMIE VMK POTRAVA LIPOPROTEINY (VLDL) ­ VMK ­ TG nutriční deficience inzulin mitochondriální dysfunkce deficience karnitinu ¯  oxidace syntéza MK lipidová peroxidace kyslíkové radikály glykolýza Krebsův cyklus Poškození, zánět LPS cytokiny

Fibróza jater J. Biol. Chem. 275 (4), 2000

Cirhóza jater * fibróza * nodulární regenerace * ztráta architektury * poruchy krevního průtoku * úbytek funkčního parenchymu

Hepatocelulární karcinom (HCC) * nejč. vzniká v rámci existující cirhózy * etiologie je v zásadě s ci společná - viry (HBV a zejm. HCV) - alkohol a toxiny (např. aflatoxiny) - hemochromatóza, porfyrie - kombinace faktorů * studium na molekulární úrovni

Projevy jaterních chorob 1) insuficience jaterního parenchymu (“nedostatek funkčních buněk”) 2) poruchy průtoku krve játry - portální hypertenze

Portální hypertenze funkční změny (sinusoidální a extrasinusoidální kontraktilní elementy) narušení jaterní struktury (architektury) (fibróza, jizvení aj.) zvýšená jaterní rezistence PORTÁLNÍ HYPERTENZE splanchnická vazodilatace efektivní hypovolémie zvýšení průtok portálním řečištěm aktivace endogenních vazoaktivních mechanismů (noradrenalin, angitogenzin aj.)

Důsledky a hlavní projev portální hypertenze * portokavální zkraty (kolaterály) * překrvení orgánů trávicího traktu * krvácení do GIT * jaterní encefalopatie * ascites * splenomegalie * cirkulační změny * hepatorenální syndrom * spontánní bakteriální peritonitida * rozšíření zkratů a vznik krvácení * shuntová krve (obcházení) mimo játra – krev se dostává přímo do systémové cirkulace - živiny - gastrointestinální hormony - léky - toxické látky exogenní i vzniklé ve střevě

Další projevy * poruchy hemostázy (koagulopatie, trombocytopenie) * anémie * poruchy metabolismu * imunitní poruchy * kožní poruchy * endokrinní poruchy (gynekomastie)

poškození/zánik hepatocytů IKTERUS hem Ikterus vznik hemoglobin hemolýza transport (albumin) vstup do hepatocytu snížené množství jaterního parenchymu Gilbertův syndrom poškození/zánik hepatocytů KONJUGACE neonální ikterus (nezralost) Criglerův-Najjarův sy Rotorův sy Dubinův-Johnsonův sy (cMOAT) familiární cholestázy cirhóza hepatitida vyloučení z hepatocytu transport žlučí cholestáza

Gilbertův syndrom nekonjugovaná familiární hyperbilirubinémie postihující častěji muže výskyt až několik % v populaci ikterus se může objevit při stresu, hladovění a může simulovat hepatitidu