Trombofilie v graviditě Zuzana Kudrnová Trombotické centrum a CHL VFN Prim. prof. MUDr.Jan Kvasnička, DrSc.

Trombofilní stavy podnět trombofilie trombus Zvýšená dispozice k tvorbě trombů v cévním systému, která předchází vlastnímu procesu trombogeneze. Synonymum - hyperkoagulační stav podnět trombofilie trombus

Trombofilie Vrozené – prevalence: 40 nemocných / 100 000 obyvatel Získané Autoimunitní choroby - SLE, antifosfolipidový sy. … Malignity … Chronické střevní záněty- ulcerózní kolitis Hematologické choroby- polycytemia vera, primární trombocytemie, paroxysmální noční hemoglobinurie, TTP Nefrotický syndrom Srdeční nedostatečnost NYHA III a IV, závažné respirační onemocnění Orální kontracepce, estrogenní substituce, kortikoterapie… Gravidita, porod, šestinedělí Obezita, kouření, věk nad 60 let, varixy DKK

Příčiny vrozených trombofilií Zvýšení hladiny koagulačních faktorů ( zvýšení hladiny fibrinogenu, protrombinu, FVIII, FIX, FX ) Dysfunkce nebo deficit některých koagulačních faktorů ( dysfibrinogenemie, nedostatek FXII, nedostatek FXIII ) Dysfunkce inhibitorů koagulace ( deficit ATIII, PC, PS, APCR ) Porucha fibrinolytického systému ( zvýšení PAI-1, deficit t-PA,… ) Metabolické poruchy ( Hyperhomocysteinemie, zvýšení lipoproteinu a )

Zvýšení hladiny protrombinu ( F II ) ( mutace protrombinu 20210G/A ) Bodová mutace v 3´konci genu pro protrombin (20210 G => A) porucha kontroly translace mRNA zvýšená syntéza protrombinu Koncentrace protrombinu v plazmě >130 % normy Výskyt v naší populaci 1-2%, u nemocných s ŽT 6% Prevalence u gravidních s TEN 6 – 26% Riziko vzniku ŽT zvyšuje 2-3x, riziko retrombózy až 6 x

Deficit antitrombinu ( AT III ) Neutralizuje aktivitu trombinu, FXa, FIXa, FXIa AD typ dědičnosti, homozygotní forma smrtelná Výskyt u 0,02% osob a u 1% pacientů s ŽT Prevalence u těhotných s TEN 1-19% Riziko ŽT zvyšuje 10x Hladina < 50% je kritická z hlediska trombofilie ŽT se vyvine u 55% osob s vrozeným deficitem U 65% pacientů první manifestace ŽT mezi 10.- 35.rokem života Získaný deficit: dysfunkce jater, nefrotický sy., DIC, sepse, polytrauma…

Deficit proteinu C ( PC ) Specificky degraduje FVa a FVIIIa Výskyt u 0,2- 0,4 % osob, u 3% osob s ŽT, riziko ŽT zvyšuje 10x Prevalence u těhotných s TEN 2-14% ŽT nejčastěji mezi 20.- 50. rokem života Nejčastěji ŽT žil DK a v atypických lokalizacích Tvorba v játrech závislá na vitaminu K !!! Kumarinové nekrózy – možná komplikace terapie Warfarinem. PC je citlivější na nedostatek vitaminu K než protrombin!! Vždy zahájit warfarinizaci spolu s heparinem, či LMWH, který je nutno ponechat do dosažení INR 2.

Kumarinová nekróza

Rezistence na aktivovaný PC APC-R / mutace FV Leiden Bodová mutace DNA na pozici 506 => záměna aminokyseliny argininu za glycin. Výsledná bílkovina FVa je rezistentní vůči degradaci APC Výskyt u 5 % osob a 20-40 % pacientů s ŽT Prevalence u gravidních s TEN - 20-46% ( heterozygot ), 2-4% ( homozygot) Riziko ŽT zvyšuje 7x, u homozygotů 80x !!!! Riziko rekurence 4 – 5x U heterozygotů vznikají ŽT většinou v kombinaci s dalším rizikovým faktorem, nebývají komplikovány PE.

Výskyt žilní trombózy u mužů s mutací FV v závislosti na věku z IKEM a Trombotického centra VFN Praha

Výskyt žilní trombózy u žen s mutací FV v závislosti na věku z IKEM a Trombotického centra VFN Praha

Hyperhomocysteinemie (HHc) Homocystein ( norma 5-15 mmol/l ) indukuje expresi tkáňového faktoru (monocyty, MF) zvyšuje produkci inhibitorů fibrinolýzy v endoteliích cév zvyšuje FV Dělení HHc: Lehká 15-30 mmol/l, střední 30-100 mmol/l, těžká Hc > 100 mmol/l Trombofilie v žilní i arteriálním řečišti HHc => rizikový faktor pro aterosklerosu a její komplikace Příčina HHc => mutace genu pro: cystathion beta-syntetázu – nejčastější (90-95%) příčina těžké HHc metylen-tetra-hydro-folát reduktázu (MTHFR)

Sekundární hyperhomocysteinemie MTHFR C 677 T – 37,3% v populaci homozygotní forma - výskyt 12,4 % osob, riziko ŽT jen 1,2x MTHFR A 1298 C – 38,3% v populaci homozygotní forma - výskyt 11,8 % osob MTHFR C 677 T + MTHFR A 1298 C – 16,6% Sekundární hyperhomocysteinemie Při deficitu vit. B6, B12, kyseliny listové Při uremii Poléková – metotrexát, antikonvulziva

Antifosfolipidový syndrom (APS) Definován klinickými a laboratorními kriterii Dg APS: min. 1 klinické + min.1 laboratorní kriterium Klinická kriteria Trombózy: 1 a více venózních a/nebo arteriálních Těhotenské komplikace: - 3 a více spont. abortů před 10. týdnem gravidity - 1 a více nevysvětlitelných SAB po 10.T. gravidity - 1 či více předčasných porodů spojených s preeklampsií či insuficiencí placenty

Antifosfolipidový syndrom (APS) Laboratorní kriteria: Průkaz antifosfolipidových protilátek ve dvou různých měření s odstupem 6 a více týdnů Pozitivita lupus antikoagulans Pozitivita protilátek proti b2-glykoproteinu-I ve dvou různých měření s odstupem 6 a více týdnů Primární APS - bez dalšího onemocnění Sekundární APS – např. při SLE, či jiném systémovém onemocnění, při infektu, lymfomu …

Prevalence dědičných trombofilií prevalence v % Faktor V Leiden heterozygotní 5 Faktor V Leiden homozygotní 0,02 Mutace F II- protrombin 2,7 Deficit proteinu C 0,3 Deficit proteinu S 0,7 Deficit antitrombinu III 0,2 Zvýšení hladiny FVIII 11 Hyperhomocysteinemie 4,8 MTHFR (C677T nebo A1298C) 12 - 38 Polymorfizmus genu pro PAI-1 4G/4G 30

Relativní riziko vzniku ŽT u trombofilií Relativní riziko ŽT Faktor V Leiden heterozygotní 7 x Faktor V Leiden homozygotní 80 Mutace F II- protrombin 3 Deficit proteinu C 10 Deficit proteinu S 10 Deficit antitrombinu III 10 Zvýšení hladiny FVIII 6 Hyperhomocysteinemie 2,5- 4 MTHFR (C677T nebo A1298C) 1,2 Polymorfizmus genu pro PAI-1 4G/4G 1,14 Orální kontraceptiva (14-24 let, 25- 44 let) 1-2,6 / 1-2,8 Orální kontraceptiva + F V Leiden 30x !!! Gravidita 6 -10

Fyziologická hyperkoagulace v graviditě Způsobena těhotenskými hormony v 2. a 3. trimestru Zvýšení hladiny koagulačních faktorů ( o 20- 200% ): Fibrinogenu, F II, V, VII, VIII, X, XIII a vWf Pokles antikoagulační a fibrinolytické aktivity: Pokles hladiny Proteinu S Vznik sekundárního sy. APC rezistence při zvýšení A1AT a aktivity protrombinu Vzestup hladiny inhibitorů fibrinolýzy – PAI-1, PAI-2, TAFI

Hemostatické změny v graviditě Fyziologická hyperkoagulace Kompenzační mechanizmy

Kompenzační mechanismy těhotenské hyperkoagulace Hemodiluce Zvýšení koncentrace inhibitorů koagulace, např. TFPI Placentární inhibitory koagulace např. Annexin V, alfa – makroglobulin … Útlum nespecifické imunitní reakce - snížení exprese adhezivních molekul, např. E-selektin a ICAM-1 na povrchu endotelu

Trombofilie v šestinedělí Porod Kompenzační mechanizmy Fyziologická hyperkoagulace

Trombofilie v graviditě U gravidních žen 6 až 10x vyšší riziko tromboembolické příhody (TEN) než u netěhotných žen. Riziko TEN - 1,72 / 1000 porodů Mortalita: 1 úmrtí na TEN / 100 000 porodů PE nejčastější příčina úmrtí v těhotenství!

Trombofilie v graviditě Hluboká žilní trombózy 79%, plicní embolie 21% Po císařském řezu má 3% operovaných  ŽT, ( po porodu vaginální cestou 0,08-1,2% ). Pokud není ŽT gravidních žen lege artis léčena končí až v 16% plicní embolií. U gravidních, které měly ŽT před těhotenstvím dochází často k jejímu opakování.

Rizikové faktory TEN v graviditě Trombóza ( zejména idiopatická ) v anamnéze Trombofilie Obezita Pokročilý věk matky ( nad 35 let ) Vícečetné těhotenství Císařský řez Imobilizace Suprese laktace estrogeny Žilní varixy

Trombofilie v graviditě zvyšuje Riziko TEN Riziko opakovaných potratů Riziko vzniku preeklampsie Riziko růstové retardace plodu Riziko abrupce placenty

www.thrombosis.cz Guidelines pro antitrombotickou terapii dle „8th. ACCP Conference On Antithrombotic and Thrombolytic Therapy“ CHEST, supplement, volume 133, No 6, June 2008 ( www.chestjournal.org ) www.thrombosis.cz

Obecná zásady antikoagulační terapie v graviditě dle doporučení 8.ACCP K prevenci a léčbě TEN se u gravidních žen dává přednost LMWH ( Clexane, Fragmin, …) před UFH ( 2C). Warfarinizované ženy, které otěhotní nutno převést na LMWH nebo UFH nejpozději do konce 5. týdne G. Warfarin prochází placentární barierou. Jeho podávání od 6 – 12. T a po 36.T je značně rizikové, nedoporučuje se. U kojících žen je možno podávat jak Warfarin, LMWH, tak i UFH.

Dávkování LMWH Při terapii LMWH se doporučuje monitorovat aktivitu anti Xa. Náběr na vyšetření se provádí 4 hodiny po aplikaci. Profylaktické dávky LMWH, profylaktická hladina anti Xa: 0,2 – 0,4 U/ml např.: Clexane inj. 0,4 s.c. / 24 h Fragmin inj. 2500 – 5000 j s.c./ 24 h Intermediární dávky: Clexane 0,4 s.c. nebo Fragmin 5000j s.c. 2x denně Adjustované dávky LMWH, léčebná hladina anti Xa: 0,5 – 1,2 U/ml např.: Clexane l mg s.c. / kg / 12 h Fragmin 200j s.c. / kg / 24 h V případě nutnosti lze efekt LWMH z části neutralizovat podáním Protamin sulfátu !!!

Profylaxe žilní trombózy u gravidních pacientek s trombofílií bez TEN U pacientek s trombofilií bez předchozí ŽTE, není doporučena rutinní farmakologická profylaxe před porodem. Je však doporučeno individuální zhodnocení rizika u každé pacientky (1C). Dále se doporučuje pravidelné sledování, dle potřeby zajištění LMWH nebo UFH plus zajištění po porodu (2C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe žilní trombózy v graviditě u pacientek bez TEN s deficitem AT U pacientek s deficitem AT bez předchozí ŽTE, je doporučena rutinní farmakologická profylaxe před i po porodu. (2C) CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe TEN v graviditě u pacientek bez trombofilie s anamnézou TEN 1 x TEN spojené s transientními RF– sledování v průběhu gravidity, antikoagulační profylaxe po porodu (1C) Transientní RF jako těhotenství či užívání estrogenů - sledování nebo profylaktické nebo střední dávky LMWH/UFH + poporodní profylaxe (2C). 1 x idiopatická TEN bez antikoagul. terapie: profylaktické nebo střední dávky LMWH/UFH nebo klinické sledování během gravidity plus profylaxe po porodu (1C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe v graviditě u pacientek s trombofilií a anamnézou TEN 1 x TEN bez antikoagulační terapie: profylaktické nebo střední dávky LMWH/UFH nebo klinické sledování + profylaxe po porodu (1C). Vysoce riziková trombofilie (deficit ATIII,APA, homozygotní mutace FV-Leiden, FII-protrombin, kombinace mutací) s 1 x TEN: profylaktické nebo střední dávky LMWH/UFH plus profylaxe po porodu (2C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe TEN v graviditě u pacientek s anamnézou 2 a více ŽT nebo PE Bez dlouhodobé antikoagulační terapie: profylaktické, střední nebo adjustované dávky LMWH/UFH + poporodní profylaxe antikoagulancii (2C) S dlouhodobou terapií: LMWH/UFH během gravidity v adjustovaných D, nebo 75% adjustované dávky LMWH, nebo střední dávky LMWH s převedením na dlouhodobou antikoagulační terapii po porodu (1C) CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe TEN v graviditě s předchozí TEN U všech těhotných s předchozí TEN jsou doporučeny kompresivní punčochy s graduovaným svěrem (2C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Riziko TEN po císařském řezu U všech žen, u kterých bude proveden SC se doporučuje stanovení rizika TEN a navržení vhodné tromboprofylaxe (2C). U žen bez přídatných rizikových faktorů TEN, které podstoupí SC, se nedoporučuje jiná tromboprofylaxe než časná mobilizace (1B). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Tromboprofylaxe po SC Zvýšené riziko TEN po císařském řezu (min. 1 další RF kromě gravidity): profylaktické dávky LMWH, nebo UFH, nebo mechanická tromboprofylaxe (kompresivní punčochy, IPC) po dobu hospitalizace po porodu (2C). Velmi vysoké riziko TEN (četné RF): kombinace farmakologické profylaxe a použití kompresivních punčoch, nebo intermitentní pneumatické komprese (2C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Profylaxe ŽT po císařském řezu Pokud se císařský řez indikuje při gestóze, přidává se před výkonem ještě antitrombin III 500-1000 j. i.v. - může dojít k předčasnému odloučení placenty.

Extendovaná tromboprofylaxe po SC U vybraných vysoce rizikových pacientek, u kterých přetrvávají rizikové faktory i po porodu se navrhuje prodloužená profylaxe (4 -6 týdnů po porodu) i po propuštění z nemocnice (2C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Léčba hluboké žilní trombózy v graviditě Akutní HŽT: adjustovaná dávka LMWH 2 x denně s.c. nebo adjustovaná dávka UFH (i.v. bolus následovaný kontinuální infůzí s APTT v terapeutickém rozmezí, nebo s.c. terapie s APTT 6 hodin po vpichu v terapeutickém rozmezí) minimálně 5 dní (1A). Po iniciální terapii se doporučuje, aby pak terapie s LMWH nebo UFH pokračovala během celého těhotenství (1B). Přerušení léčby 24 hodin před plánovanou indukcí porodu (1C). Doporučuje se pokračovat v antikoagulační léčbě ještě minimálně 6 týdnů po porodu (celkem minimálně 6 měsíců antikoagulační léčby) (2C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Warfarin v těhotenství U žen užívajících dlouhodobě VKA, které otěhotní, se doporučuje převod na UFH nebo LMWH (1A). U žen s mechanickou srdeční chlopní: adjustované dávky LMWH 2 x denně, nebo UFH po dobu celého těhotenství, nebo adjustované dávky LMWH 2 x denně nebo UFH do 13. týdne těhotenství, následně převedení na VKA a před porodem opět převedení na LMWH nebo UFH (1C). U těhotných žen s vysoce rizikovou mechanickou chlopní (spíše starší generace chlopní v mitrální pozici nebo pacientky s anamnézou ŽTE) se navrhuje použití spíše VKA, než heparin (2C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Řízení převodu z VKA na LMWH u žen, které otěhotní U žen užívajících dlouhodobě VKA, které se pokoušejí otěhotnět a není kontraindikace k převedení na LMWH nebo UFH, se navrhuje provádět často těhotenské testy a převést na LMWH nebo UFH hned při potvrzení gravidity (2C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Riziko těhotenských komplikací u žen s hereditární trombofílií Některé výsledky studií naznačují, že podávání LMWH může pozitivně ovlivnit těhotenství u žen s opakovanými aborty a hereditární trombofílií. Podle 8. ACCP však nelze z dostupných studií doporučení vytvořit. CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Doporučení 8. ACCP u těhotenských komplikací U opakovaných časných abortů je doporučen screening APLA (1A) U žen se závažnou nebo opakovanou preeklampsií nebo IUGR je doporučen screening APLA (2C) CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Prevence těhotenských komplikací u žen s trombofilií U žen s antifosfolipidovými protilátkami a s opakovanými časnými potraty (3 nebo více), nebo nevysvětleným pozdním potratem, které ale neprodělaly žilní, nebo arteriální trombózu, se navrhuje antepartálně podávání profylaktické, nebo střední dávky UFH, nebo profylaktické podávání LMWH + aspirin (1B). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Preeklampsie (dle 6. ACCP) Imunitními mechanismy (rce proti plodu?) aktivace endotelu a trombocytů, vazospasmus, tvorba fibrinových depozit Může vyústit v DIC RF: Vrozené trombofilie, APA, HHcy, věk, hypertenze… Profylaxe nízkými dávkami acetylsalicylové kyseliny - 80 mg denně v kombinaci s profylaktickou dávkou nízkomolekulárního heparinu 1x denně s.c. ( ACCP 2000)

Prevence opakované preeklampsie u žen bez trombofílie U žen s předpokládaným vysokým rizikem preeklampsie doporučujeme nízké dávky aspirinu v průběhu těhotenství (1B). U žen s anamnézou preeklampsie není vhodné použití UFH, nebo LMWH jako prevence preeklampsie v následujím těhotenství (2C). CHEST /133/ 6 June, 2008 Supplement

Antikoagulační terapie v době porodu Při profylaktické terapii ukončit aplikaci při prvních známkách porodu. V případě SC by měla být podána poslední dávka cca 2 hod. ( pokud nejsou kontraindikace ) před výkonem. Po porodu by mělo být pokračováno profylaktickou dávkou, první aplikace 6-12 hod., po porodu. Při plné antikoagulační terapii aplikovat poslední dávku 24 hodin před porodem, či císařským řezem. U vysoce rizikových ( relativně čerstvá příhoda TEN … ) přejít před porodem z LMWH na infuzi s Heparinem ( 20 000j/24 h, kontroly APTT á 6 hod.), kterou přerušíme 4-6 hod. před porodem. Po porodu zpět převést na LWMH.

Děkuji za pozornost