4 Pravděpodobnost a genetické prognózování Příklady prognózování prof. Ing. Václav Řehout, CSc. Určeno pro studující genetických disciplin na ZSF, ZF a PF JU

Pravděpodobnost jevu Pravděpodobnost jevu je poměr počtu příznivých (požadovaných, dotazovaných) jevů ku jevům možným (všem možnostem – variantám výskytu analyzovaného jevu) n příznivých n možných P = ——————

Základní poučky 1. součinová věta Pravděpodobnost dvou nezávislých jevů (mohou se vyskytovat současně) je dána součinem pravděpodobností výskytu každého z nezávislých jevů 2. součtová věta Pravděpodobnost dvou navzájem se vylučujících jevů (nemohou nastat součastně) je dána součtem pravděpodobnosti výskytu každého z vylučujících se jevů

Příklady prognózování Nezávislé jevy (nevylučují se) Pravděpodobnost narození ♂ z 1. porodu = ½ Pravděpodobnost narození ♂ z 2. porodu = ½ Pravděpodobnost narození ♂ z 3. porodu = ½ Pravděpodobnost narození ♂ z 3× za sebou ½ × ½ × ½ = ⅛ = 12,5%

Příklady prognózování Závislé jevy (vylučují se) Pravděpodobnost narození ♂ = ½ Pravděpodobnost narození ♀ = ½ Pravděpodobnost narození ♂ nebo ♀ ½ + ½ = 1 = 100%

Příklady prognózování Rh faktor V populaci je je 15% lidí Rh- a 85% Rh+. Mezi pohlavími rozdíl ve výskytu alel RH neexistuje. Jde o jevy vylučující se – jedinec je buď jednoho nebo druhého fenotypu. Jaká je v tého populaci pravděpodobnost sňatku mezi: Rh- ženou a Rh+ mužem —— × —— ×100 = 12,75% Rh- mužem a Rh+ ženou —— × —— ×100 = 12,75% Mezi oběma jedinci Rh+ —— × —— ×100 = 72,25% Mezi oběma jedinci Rh- —— × —— ×100 = 2,25% Celkem 100% 15 85 100 100 Možnost hemol. žloutenky 85 15 100 100 85 85 100 100 15 15 100 100

Hemolytická žloutenka novorozenců Imunologicky 1. těhotenství 2. a další těhotenství Rh- matka Rh+ plod Imunizace matky Tvorba protilátek proti Rh+ vlastního plodu Hemolytická žloutenka Opakované imunizace matky Více protilátek v krvi matky Silnější projev hemolytické žloutenky

Hemolytická žloutenka novorozenců Geneticky Rh+ alela - dominantní Rh- alela – recesivní Typ dědivosti (zjednodušeně) – recesivní PROTO: Varianta křížení 1: matka Rh-Rh- × otec Rh+Rh+  děti: Rh+Rh-  100% (hemolitická žloutenka) Varianta křížení 2: matka: Rh-Rh- × otec: Rh+Rh-  děti: Rh-Rh-; Rh+Rh-   50% 50% zdravé hemol. žloutenka

Analýza fenylketonurie autosomálně recesivní onemocnění genotyp aa – nemocné Aa – zdravý přenašeč AA – zdravý jedinec Zdraví rodiče měly první dítě postižené fenilketonurií P Aa × Aa F1 1AA, 2Aa, 1aa P = —— + —— + —— = 1 Jaká je pravděpodobnost postižení 3. dítěte? Nezávislé jevy, proto: 1. dítě = — = 25% 2. dítě = — = 25% 3. dítě = — = 25% Pravěpodobnost zdravého dítěte je 75% z každého porodu 1 2 1 4 4 4 1 4 1 4 1 4

Analýza albinismu autosomálně recesivní onemocnění totální neschopnost tvorby pigmentu nefunkční kterýkoliv z řady enzymů řídících oxidaci amk. fenyllalaninu na barevný pigment recesivní gen (aa) = důvod nefunkční enzym v ČR jeden ze 70 osob nese recesivní gen (je heterozygot Aa) (Populační zátěž)

Analýza albinismu Jaká je pravděpodobnost, že se dvěma zdravým rodičů narodí albín (homozygot „aa“) Populační zátěž —— a jevy se vylučují, proto: P ♂= —— P ♀= —— Ppotomků= —— Aa × Aa 1AA2Aa1aa Výsledná P= —— × —— × —— = ——— = 0,000051% 1 70 1 70 1 70 1 4 1 70 1 70 1 4 1 19 600

1 z 19 600 narozených dětí je albín Příklad prognózování Albinismus Frekvence v populaci 1 / 70 tj. 1 ze 70 osob v populaci má recesivní „a“ q = 1 70 = 0,014 p= 0,986 1 1 1 1 70 70 4 19 600 ♀ x ♂ . . = = norm. norm. Aa x Aa 25% aa 1 z 19 600 narozených dětí je albín

1 z 140 narozených dětí je albín Příklad prognózování Albinismus Otec albín, matka normální proto P(aa) = P(a) . P(a) = 1 1 1 1 1 70 2 140 . . = = aa Aa 1 z 140 narozených dětí je albín

Analýza albinismu Jaká je pravděpodobnost, že se albinismus objeví mezi dětmi dvou normálních rodičů, když dědeček (otec otce) byl albín (genotyp „aa“) Pravděpodobnost, že otec je nositelem vlohy pro albinismus je 1/1, tedy jistota, (zdravý syn homozygota musí být heterozygotem)  Pravděpodobnost, že matka je heterozygotem je 1/70 (populační zátěž) Pravděpodobnost, že dítě dvou heterozygotů bude albín je nám známá 1/4 Výsledná pravděpodobnost: P = —— × —— × —— = ———= 0,00357% 1 1 70 1 4 1 280

1 z 280 narozených dětí je albín Příklad prognózování Albinismus Otec otce albín proto P(aa) = P(a) . P(a) = 1 1 1 1 1 70 4 280 . . = = Aa Aa 1 z 280 narozených dětí je albín

Analýza albinismu Jaká je pravděpodobnost, že se albinismus objeví mezi dětmi dvou normálních rodičů, když oba rodiče měli albinotickou babičku (genotyp „aa“) Pravděpodobnost že oba rodiče jsou heterozygoti je u obou jistotou, tedy 1/1   Pravděpodobnost, že dítě dvou heterozygotů bude albín je nám známá ¼ Výsledná pravděpodobnost P = 1/1 x 1/1 x ¼ = 1/4 = 25%

Retinoblastom Retinoblastom je vzácný maligní nádor sítnice projevující se u dětí nejč. do pěti let věku s incidencí 1:15 – 20 000 a vede k nutné extrakci bulev. Typ dědičnosti – úplná dominance Penetrance – 80%  Tazatel s retinoblastomem se ptá, jaké je nebezpečí vzniku retinoblastomu u jeho dětí zplozených se zdravou manželkou, když v jeho rodokmenu se retinoblastom nevyskytoval.  Je proto pravděpodobně genotypu „Aa“, manželka zdravá genotypu „aa“  Pravděpodobnost , že jeho dítě bude nositelem dominantní lely je P(A) = 1/2 Penetrance dané choroby je 80% neboli 80/100  Výsledná pravděpodobnost = ½ x 80/100 x100 = 40%  Závěr: Při 40% pravděpodobnosti nelze reprodukci doporučit

Thalasemie Thalasemie je recesivně dědičná porucha hemoglobinu, která se promítá do kolapsu tvaru červených krvinek i jejich funkce - přenosu kyslíku (srpkovitá anemie). Nositelé této poruchy jsou ale z 90% odolní proti malárii. Populace, např. ve středomoří nebo afrických zemí se oproti severní Evropě výrazně lisí. Předpokládejme např. že: v populaci A je frekvence defektního genu q = 0,1 v populaci B q = 0,01 Jaká je pravděpodobnost narození dítěte s thalasemií v populaci A a B. Pravděpodobnost genotypu aa = q2 = 0,01 x 100 = 1% , tj. 1/100 pro populaci A aa = q2 = 0,0001 x 100 =0,01% , tj. 1/1000 pro populaci B

Prognózování Stanovení prognozy = výpočet odhadu pravděpodobnosti Ze znalosti typu dědičnosti dané choroby nebo daného znaku Ze znalosti nebo odhadu genotypu rodičů a následně klasické mendelistické analýzy Z populační zátěže – tj. z frekvence výskytu dané vlohy nebo určitého genotypu v populaci Z penetrance – tj. z pravděpodobnosti projevu vlohy ve fenotypu Vycházíme zejména:

Hodnocení výsledku stanovené pravděpodobnosti Prognózování Hodnocení výsledku stanovené pravděpodobnosti Vysoké riziko – pravděpodobnost postižení nad 30%   Střední riziko – pravděpodobnost postižení 10 – 30% Malé riziko – pravděpodobnost postižení pod 10% Výsledkem genetické prognózy je stanovení rizika a případné doporučení rodičům. Ale. Ale: Co je pro které rodiče přijatelné riziko? Otázka do diskuze: Co je falešné hrdinství matek?

Úkoly pro samostatné řešení Stanovte prognózu – vypočtěte pravděpodobnost vzniku monogenního autosomálně recesivního dědičného onemocnění u předpokládaného potomka rodičovského páru pro všechny možné varianty kombinací genotypů rodičů, které se mohou v populaci vyskytovat vzniku monogenního autosomálně dominantního dědičného onemocnění u předpokládaného potomka rodičovského páru pro všechny možné varianty kombinací genotypů rodičů, které se mohou v populaci vyskytovat vzniku monogenního genosomálně recesivního dědičného onemocnění u předpokládaného potomka rodičovského páru pro všechny možné varianty kombinací genotypů rodičů, které se mohou v populaci vyskytovat vzniku monogenního genosomálně dominantně dědičného onemocnění u předpokládaného potomka rodičovského páru pro všechny možné varianty kombinací genotypů rodičů, které se mohou v populaci vyskytovat

Pomůcka k řešení Provedeme klasickou genetickou analýzu a dle štěpného poměru odvodíme pravděpodobnost - prognozu. Uvedeme genetický zápis.

Úkoly pro samostatné řešení Genové četnosti a pravděpodobnosti V analyzované polulaci bylo zjištěno 60 AA, 20 Aa, 20 aa jedinců. Uveďte číslem a s přesností na dvě desetinná místa hodnotu relativní frekvence dominantních genů: Pro předchozí úkol uveďte absolutní frekvenci recesivních genů v populaci: Jak velké procento zvířat bude mít při úplné dominanci fenotyp odvisly od dominantní alely: 1. 96% 2. 4% 3. 64% 4. 36%

Úkoly pro samostatné řešení Genové četnosti a pravděpodobnosti Genová frekvence p=0,5 značí že v populaci je: 1. 25% heterozygotů 2. 25% homozygotů 3. 50% heterozygotů 4. 50% homozygotů Uveďte číslem s přesností na dvě desetinná místa, jaká bude hodnota q v F1 generaci, když v rodičovské generaci byly hodnoty: p samců = 0,6 p samic = 0,8 Který z uvedených vztahů odpovídá pravděpodobnosti s jakou se v populaci vyskytují heterozygotní jedinci: 1. p2 2. p2q2 3. 2pq 4. 4p2q2 Jaká je obecná pravděpodobnost, že dojde v analyzované populaci k páření dvou heterozygotních jedinců (Aa x Aa): 1. 2pq 2. 4p3q 3. 2p2q2 4. 4p2q2

Praktické úkoly pro samostatné řešení Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku monogenního autosomálně recesivně dědičného onemocnění pro předpokládaného potomka rodičovského páru z dostupných informací. Oba rodiče jsou zdrávi. Děda se strany matky nesl uvedené onemocnění. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS. Oba rodič jsou zdrávi. Pokud si rodiče vzpomínají, nikdo z jejich předků uvedenou chorobou netrpěl. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS. Z čeho budete v tomto případě vycházet pro stanovení prognózy? Protože údaj neznáte – stanovte modelově.

Praktické úkoly pro samostatné řešení Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku monogenního autosomálně recesivně dědičného onemocnění pro předpokládaného potomka rodičovského páru z dostupných informací. Oba rodiče jsou zdrávi. Oba pocházejí z rodin, kde jeden z rodičů uvedeným onemocněním trpěl. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS. Oba rodiče jsou nemocní. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS. Z čeho budete v tomto případě vycházet pro stanovení prognózy? Protože údaj neznáte – stanovte modelově.

Praktické úkoly pro samostatné řešení Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku monogenního autosomálně recesivně dědičného onemocnění pro předpokládaného potomka rodičovského páru z dostupných informací. Jeden z rodičů je nemocen. V rodokmenu druhého z rodičů se daná choroba nikdy nevyskytovala. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.

Praktické úkoly pro samostatné řešení Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku monogenního recesivně dědičného onemocnění pohlavně vázaného na chromozom X (např. hemofilii) pro předpokládaného potomka (chlapce nebo dívku) rodičovského páru z dostupných informací. Oba rodiče jsou zdrávi. V rodokmenu matky ani otce se nikdy toto onemocnění nevyskytovalo. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS. Oba rodiče jsou zdrávi. V rodokmenu matky se nikdy toto onemocnění nevyskytovalo, otec otce (děda) byl hemofilik. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.

Praktické úkoly pro samostatné řešení Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku monogenního recesivně dědičného onemocnění pohlavně vázaného na chromozom X (např. hemofilii) pro předpokládaného potomka (chlapce nebo dívku) rodičovského páru z dostupných informací. Otec je hemofilik. V rodokmenu matky se nikdy toto onemocnění nevyskytovalo. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS. Otec matky byl hemofilik. V rodokmenu otce se nikdy uvedené onemocnění nevyskytovalo. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.

Praktické úkoly pro samostatné řešení Stanovte prognozu – vypočtěte pravděpodobnost – vzniku monogenního recesivně dědičného onemocnění pohlavně vázaného na chromozom X (např. hemofilii) pro předpokládaného potomka (chlapce nebo dívku) rodičovského páru z dostupných informací. Otec je zdráv. Matka je prokázaně homozygotně založená hemofilička. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS. Otec je hemofilik. Otec matky byl hemofilik. ZPRACUJTE GENETICKÝ ZÁPIS.