OTOKY A ONEMOCNĚNÍ LEDVIN FARMAKOLOGIE Jan Bultas Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha 2007

Otoky – hlavní příčiny selhání srdce jako pumpy (myokardu či chlopní) - komory levé - plicní edém či pravé (otoky DK, ascites, hydrothorax) porucha vylučování vody (renální, hormonální, …) pokles onkot. tlaku - hypalbuminémie (proteinurie, porucha syntézy – hepatopatie, …) poruchy žilního odtoku (žilní insuficience, flebotrombózy)

MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ RETENCE VODY A IONTŮ DIURETIKA

DIURETIKA heterogenní skupina, společné je navození zvýšené diurézy a odpadu elektrolytů indikována při retenci tekutin (plicní městnání, otoky, ascites, hydrothorax) nebo při hypertenzi u srdečního selhání zlepšují kvalitu života, ale není informací o dopadu na prognózu u hypertenze snižují výskyt mozkových i koronárních příhod, snižují úmrtnost

DIURETIKA inhibice spec. proteinů transportujících ionty v tubul. systému ledvin (kličková a thiazidová diuretika, kalium šetřící diuretika) zvýšení glomerulární filtrace (osmotická diuretika, metylxantiny) inhibice působení aldosteronu (blokátory aldost. receptorů) nebo vazopresinu (blokátory vazopres. receptorů – aquaretika, event. alkohol)

DIURETIKA – hlavní skupiny diuretika Henleho kličky diuretika distálního tubulu (thiazidy) diuretika šetřící kalium

Místo účinku diuretik osmotická diuretika, metylxantiny amilorid, triamteren Na+ Na+ Cl- Na+ blokátory aldosteron.receptorů thiazidy, indapamid Na+, H2O inhibitory karboanhydrázy K+ Na+ Cl- kličková diuretika H2O osmotická diuretika H2O aquaretika

DIURETIKA HENLEHO KLIČKY inhibice Na+/K+/2Cl- kotransportu v Henleho kličce (zvýšení exktrece iontů Na, K, Mg, H a vody) furosemid: mohutný diuret. efekt, rychlý nástup účinku, krátký biol. poločas (1,5 hod), možno podávat pac. s těžší poruchou fce ledvin, variabilní biol. dostupnost u CHSS, široké dávkové rozmezí 20 mg -2g, nevhodný jako antihypertenzivum (krátký efekt) torasemid: výhodnější vlastnosti, delší diuret. efekt, stabilní dostupnost, vysoká cena bumetanid, kys. etakrynová - neužívány

DIURETIKA HENLEHO KLIČKY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia a hypokalémie hyponatrémie, hypomagnesémie, hypovolémie -- snížení glomerul. filtrace při hypovolemii ototoxicita zvýšení nefrotoxicity řady nefrotox. léků (např. ATB)

DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY inhibice Na+/Cl- kotransportu v distálním tubulu menší diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas, stabilní biol. dostupnost, úzké terap. rozmezí přestávají fungovat při poklesu GF (neúčinné u pac. s ren. insuf.) potenciace kličkových diuretik (výhodná kombinace) antihypertenziva zákl. řady hydrochlorothiazid (6-12 h, 6,25-25 mg), chlorthalidon (48-72h, 6,25-25 mg) indapamid: též vazodilatační efekt (16-36 h, 2,5 mg)

DIURETIKA DIST. TUBULU - THIAZIDY NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY deplece kalia, hypokalémie - zvýšená směna za natrium při jeho větší nabídce v tubulu hyponatrémie, hypovolémie, hypotenze metabol. efekt ve vyšších dávkách: - porucha glycidového a lipidového metabolizmu, hyperurikémie jednoznačný trend k užívání  dávek, opatrně u diabetiků

DIURETIKA ŠETŘÍCÍ KALIUM inhibice Na+ kanálu ve sběrném kanálku amilorid: malý diuret. efekt, pomalý nástup účinku, dlouhý biol. poločas (dny), vhodné do kombinací s diuretiky (kličkovými i thiazidy), jako antihypertenziva i v léčbě srd. selhání triamteren: méně výhodný, kratší diuret. efekt kombinace kličkových diuretik s kalium šetřícími diuretiky vede ke zlepšení prognózy nemocných (pokles náhlých úmrtí) proti léčbě samotnými kličkovými diuretiky NÚ: hyperkalémie

Indikace diuretik kličková diuretika akutní i chron. srdeční selhání masivní retence tekutin, ev. retence při ren. insuf. thiazidová diuretika antihypertenziva I. řady v kombinaci s kličkovými při nízké diuret. odpovědi diuretika šetřící kalium do kombinace se saluretiky (kličková d., thiazidy) deplece kalia

Aldosteronové receptory aldosteronový rec. v dist. kanálku ledviny mineralokortik. efekt (směna Na+/K+) aldosteronový rec. v myokardu stimulace proliferace fibroblastů aldosteronový rec. v hl. sval. cév a edotelu Inhibice ACE i blokáda AT1 rec. inhibuje aldost. rec. nedostatečně - výhoda periferní blokády receptoru

Místo účinku blok. aldosteron. receptorů v ledvině Na+ Na+ Cl- Na+ blokátory aldosteron.receptorů Na+, H2O K+ Na+ Cl- H2O H2O

SPIRONOLAKTON EPLERENON blokáda aldost. receptorů v myokardu: inhib. prolif. fibroblastů ( dávky 25 mg/d) v ledvinách: inhib. Na/K pumpy v dist. kanálku s retencí kalia a s natriurézou ( dávky 50-300 mg/den) androgen-like efekt (gynekomastie, poruchy cyklu) aktivní metabolit s delším poločasem (15 hod) pozor na riziko hyperkalemie EPLERENON efekt na myokard i ledviny stejný jako spironolakton nemá androgen-like efekt, lépe tolerován, nákladný

Indikace antagonistů aldosteron. receptorů chronické srdeční selhání (snížení úmrtnosti nemocných o čtvrtinu), užití subdiuretických dávek, hlavním efektem je zabránění hyperplasie vaziva v myokardu a v cévní stěně, kombinace s ACE-I, betablokátory, kardiotoniky a diuretiky hyperaldosteronizmus (dávky významně vyšší) deplece kalia a její prevence (dávky střední)

MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ SYSTÉMU RENIN-ANGIOTENZIN- ALDOSTERON

Systém RAA úloha: udržení objemu tělních tekutin a TK rec. AT1: vazokonstrikce stimulace žízně retence tekutin a Na v ledvinách stimulace uvolnění natriuret. pept. stimulace aldosteronu rec. AT2 : vazodilatace rec. AT3 : aktivace trombocytů v rovnováze s kininovým syst. a natriur. pept.

Krátkodobý a dlouhodobý efekt aktivace osy RAA AKUTNÍ ADAPTACE zvýšení objemu cirkulující tekutiny perif. vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku) udržení cirkulace CHRON. MALADAPTACE retence sodíku a vody nekróza a apoptóza myocytů proliferace vaziva inhib. fibrinolýzy PAI-1 aktivace sympatiku zhroucení cirkulace

Osa renin-angiotenzin-aldosteron angiotenzinogen RENIN angiotenzin I ACE angiotenzin II rec. AT1 aldosteron proliferace fibroblastů ANP,BNP žízeň resorp. Na+ vazokonstrikce retence Na+

Osa renin-angiotenzin-aldosteron angiotenzinogen betablok., inhib.reninu RENIN angiotenzin I ACE inhib. ACE inhib. aldosteron. rec. angiotenzin II sartany rec. AT1 aldosteron proliferace fibroblastů ANP,BNP žízeň resorp. Na+ vazokonstrikce retence Na+

Farmakodynamický efekt ACE-I: ACE-INHIBITORY - MECHANIZMUS ÚČINKU: 1) inhibice konverze AI na AII 2) zpomalení degradace bradykininu Farmakodynamický efekt ACE-I: - pokles periferní cévní rezistence - specifická dilatace vas efferens (snížení intraglomerul. tlaku, pokles GF) - snížení uvolňování ALDOSTERONU a ADH + potlačení pocitu žízně (snížení retence Na a H20) - snížení uvolňování NORADRENALINU - stimulace fibrinolýzy (zvýšení t-PA/PAI-1) - antimitogenní aktivita + inhibice apoptózy

Indikace inhibitorů ACE arteriální hypertenze chronické srdeční selhání profylaxe progrese nefropatie (zejm. diabetické) zlepšení prognózy a snížení morbidity u nemocných s ICHS a u nemocných po iktu

Nežádoucí účinky a kontraindikace ACE-I kašel (20-30% toleruje, asi u 5% nutno vysadit léčbu) angioedém (pod 1%) hypotenze, fenomen prvé dávky (zejm. u kaptoprilu, při hypovolemii) zhoršení renálních funkcí (pokles intraglom. tlaku) hyperkalémie KI: gravidita!!! bilat. stenóza ren. tepen, význ. AO stenóza a obstr.KMP

Přehled nejčastěji užívaných inhibitorů ACE Enalapril 2x 5-20 mg Fosinopril 1x 10-20 mg Imidapril 1x 5-10 mg Lisinopril 1x 20-80 mg Moexipril 1x 7,5-15 mg Perindopril 1x 4-8 mg Quinapril 1-2x 5-20 mg Ramipril 1x 2,5-10 mg Spirapril 1x 6 mg Trandolapril 1x 2-4 mg

Ovlivnění mortality u nemocných po IM podáváním různých inhibitorů ACE (ONTARIO) 100% 90% ramipril perindopril lisinopril enalapril 80% quinapril fosinopril kaptopril 0 6 12 měs. Pilote L et al, Ann Intern Med, 2004

Blokátory receptorů pro angiotenzin II (blokátory receptorů AT1, sartany)

Osa renin-angiotenzin-aldosteron angiotenzinogen RENIN angiotenzin I ACE angiotenzin II rec. AT1 aldosteron proliferace fibroblastů ANP,BNP žízeň resorp. Na+ vazokonstrikce retence Na+

Rozdíly v účinku sartanů a ACE-I BK ACE ACE-I ACE AII natriuréza vazodilatace stimul. NOS ACE-I

Rozdíly v účinku sartanů a ACE-I AII ARB rec. AT1 rec. AT2 rec. AT3 aktivace trombocytů antiproliferativní vazodilatace stimul. NOS ANP,BNP žízeň resorp. Na+ vazokonstrikce retence Na proliferace

Efekt blokátorů rec. AT1 menší než u inhibitorů ACE, chybí efekt BK) vazodilatace, snížení perif. rezistence (efekt menší než u inhibitorů ACE, chybí efekt BK) snížení retence tekutin inhibice remodelace LK ( apoptózy, nekrózy) potlačení sympatikotonie specif. dilatace vas efferens (snížení intraglom. tlaku) není doložen efekt na úpravu endotel. dysfunkce

Výhody a nevýhody blokátorů rec. AT1 lepší tolerance (menší výskyt kašle a angioedému) nevýhody menší efekt vazodilatační a antihypertenzní (chybí efekt na BK)

Indikace blokátorů rec. AT1 arteriální hypertenze profylaxe progrese nefropatie (zejm. diabetické) zlepšení prognózy a snížení morbidity u nemocných s ICHS a u nemocných po iktu chronické srdeční selhání

NÚ a kontraindikace sartanů hypotenze, (zejm. při hypovolemii) zhoršení renálních funkcí (pokles intraglom. tlaku) hyperkalémie kašel a angioedém (vzácně) KI: gravidita!!! bilat. stenóza ren. tepen, význ. AO stenóza a obstr.KMP

-BLOKÁTORY - jedna z nejvýznamnějších skupina léků v prevenci a léčbě kardiovaskulárních chorob

Efekt  a -adrenergní stimulace 1 hladká svalovina (vask., GU) kontrakce játra glykogenolýza srdce  kontraktility 2 pankres (-bb.)  sekr. insulinu hladká svalovina (vask.) kontrakce 1 myokard  TF a vedení,  kontraktility juxtaglom. aparát  reninu 2 hladká svalovina (vask., bronch., GU) relaxace játra glukoneogeneze, glykogenolýza 3 tuková tkáň lipolýza

Krátkodobý a dlouhodobý efekt SYMPATOADRENÁLNÍ AKTIVACE AKUTNÍ ADAPTACE zvýšení srdeční frekvence zvýšení kontraktility periferní vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku) UDRŽENÍ CIRKULACE CHRON. MALADAPTACE prohloubení ischémie nekróza a apoptóza myoc. retence sodíku a vody proarytmický efekt inzulinorezistence aktivace trombocytů ZHROUCENÍ CIRKULACE

Mechanizmus účinku -blokátorů účinek blokády receptorů β1 zpomalení tvorby vzruchu v sinusovém uzlu, zpomalení vedení vzruchu převod. systémem, snížení kontraktility myokardu (pokles srdeční frekvence a srdečního výdeje, stabilizace myokardu - snížení fibril. prahu) snížení výdeje reninu (snížení krevního tlaku) účinek blokády receptorů β2 a β3 zvýšení napětí svaloviny tepen (vazokonstrikce) zvýšení napětí svaloviny bronchů (bronchokonstrikce) metabolický efekt (lipolýza, hyperglykemie)

Farmakologie blokády receptorů  afinita k receptorům 1 a 2 (selektivita) přítomnost parciální stimulace rec.  (ISA) lipofilie x hydrofilie délka účinku vazodilat. efekt (stimulace rec. 2, blokáda rec., uvolnění NO, blokáda kalc. kanálu)

KARDIOSELEKTIVITA - vliv na blokádu receptorů 1 a 2 a) kardioselektivní - účinek omezen převážně na myokardiální receptory  - atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, esmolol... b) neselektivní - blokáda též extrakardiálních receptorů 2 (ev.též 3) (broncho- a vazokonstrikce, snížení lipolýzy a sekrece inzulinu) - metipranol, pindolol, bopindolol...

VÝZNAM KARDIOSELEKTIVITY větší dopad na snížení mortality i morbidity v sekundární prevenci i při léčbě srd. selhání nižší výskyt nežádoucích metabol. projevů lepší tolerance (vazo- a bronchokonstrikce)

- BLOKÁTORY SOUČASNĚ ANTAGONIZUJÍCÍ I RECEPTORY  blokáda rec. : mírná vazodilatace snížení negat. metabol. dopadu omezení bronchokonstrikce výraznější efekt v léčbě srdečního selhání není dostatek údajů o účinku v rámci sek. prevence karvediol, (labetalol)...

Porovnání biologického poločasu u základních kardioselektivních -blokátorů %

BETAXOLOL, BISOPROLOL METOPROLOL - výrazně kardioselektivní,bez ISA, hydrofilní dlouhý biologický poločas (15-20 hodin) malá variabilita v biodegradaci METOPROLOL - výrazně kardioselektivní, bez ISA, lipofilní krátký a variabilní biologický poločas výborně doložený klin. efekt - nejrozšířenější BB

ATENOLOL středně kardioselekt. hydrofilní bez ISA, střední doba účinku (6-9 hod), nutno 2x denně díky hydrofilitě nízký výskyt „centrálních“ NÚ NEBIVOLOL středně kardioselekt., hydrofilní bez ISA biol. poločas 8-27 hod. (polymorf. metabolizmu) výrazný vazodilat. efekt nitrát like účinkem CELIPROLOL vysoce kardioselekt. hydrofilní s ISA delší biologický poločas (6-8 hodin) vazo-,bronchodilat. účinek (stimulací rec. 2)

KARVEDILOL (+β blok.) mírně kardioselekt., středně dlouhý biol. poločas (6-8 hod) významný vazodilatační účinek (-lytický ef.) nejúčinnější lék k léčbě srdečního selhání preferujeme všude, kde není bronchokonstrikce a hypotenze celk. mortalita úmrtí na selhání náhlá smrt

Klinický význam ß-blokátorů 1) antiischemický efekt (zlepšení myokardiální perfuze a snížení metabol. nároků) 2) antiarytmický efekt (zvýšení fibrilačního prahu a potlačení zejm. komorových arytmií) 3) inhibice hyperaktiv. regulačních mechanizmů: - nadměrné stimulace katecholaminy - osy renin-angiotenzin-aldosteron - programované buněčné smrti - apoptózy

KARDIOVASKULÁRNÍ INDIKACE  -BLOKÁTORŮ arteriální hypertenze ischemická choroba srdeční: akutní infarkt myokardu (IM) stp IM – sekundární prevence angina pectoris, němá ischémie srdeční selhání arytmie (tachyarytmie)

-blokátory v léčbě ICHS dokumentován pokles: celkové mortality kardiovaskulární mortality kardiovaskulární morbidity: - infarktu myokardu - srdečního selhání zlepšení kvality života

MECHANIZMUS ÚČINKU ß-BLOKÁTORŮ V LÉČBĚ CHSS 1) antiischemický efekt: zlepšení myokardiální perfuze a snížení metabolických nároků 2) antiarytmický efekt: zvýšení fibrilačního prahu a potlačení zejm. komorových arytmií 3) inhibice nežádoucích regulačních mechanizmů: - nadměrné stimulace katecholaminy - aktivace osy renin-angiotenzin-aldosteron Výsledek: zlepšení kontraktility LK, zabránění remodelace LK, úprava elektronestability myokardu

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY -BLOK. - bronchiální obstrukce - převodní poruchy, bradykardie - vazokonstrikce - snížení kontraktility - dyslipidémie - nespavost, deprese, halucinace - obstipace, průjmy, plynatost

Kontraindikace selektivních -blokátorů platné převodní poruchy význ. bradykardie: < 55 pro nasazení BB, < 45 pro vysazení BB feochromocytom opuštěné astma, ch. bronchitis ICHDK Raynaudův sy. diabetes mell. deprese dyslipidémie

„Nemocný je dušný, neboť mu je kůže hrudníku malá“ LÉČBA SRDEČNÍHO SELHÁNÍ (sangoma, provincie Kwazulu-Natal, 2002) „Nemocný je dušný, neboť mu je kůže hrudníku malá“

Léčba srdečního selhání: …"opírá se o několikatýdenní klid na lůžku, hojnou venesekci, omezení soli, velké dávky digitalisu a vstřikování morfia. I tak však je úprava řídká, získaná rovnováha nestálá a trvá náchylnost k opětovanému projevu obtíží„ … B.Prusík, 1956 (v Pelnářově "Pathologii a therapii nemocí vnitřních")

Srdeční selhání – nemoc 3. tisíciletí prevalence: v populaci starší 70 let – 5-10% prognóza: 50% nemocných umírá do 3-5 let 50% nemocných s pokročilým selháním umírá do roku nejčastější příčina úmrtí: maligní arytmie selhání srdce jako pumpy

FYZIOLOGICKÉ A KLINICKÉ ABNORMALITY U CHSS a) SELHÁNÍ PŘEČERPÁVACÍ FUNKCE snížené zásobování cílových orgánů: ledvin (retence sodíku a vody) CNS (poruchy intelektu,...) svalstva (únavnost) jater (porucha proteosyntézy, detoxikace) neurohumorální aktivace (SA, RAA,..) arytmie, apoptóza, endotel. dysfunkce, remodelace LK, zhoršení prognózy

FYZIOLOGICKÉ A KLINICKÉ ABNORMALITY U CHSS b) MĚSTNÁNÍ V SYSTÉM. I PLICNÍM ŘEČIŠTI - dušnost, plicní edém, zvýšení plicní ezistence - otoky, ascites, hydrothorax, hepatomegalie - dilatace síní - fibrilace síní, embolizace c) FIBROPRODUKCE - úbytek myocytů, remodelace LK, snížení poddajnosti komor - elektrofyziologické abnormality - arytmie

PŘÍČINY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ - LEVOSTRANNÉ A) PORUCHA KONTRAKTILITY  - ICHS - dilatovaná KMP - myokarditis, metabolická systémová onem. B) NADMĚRNÉ ZATÍŽENÍ OBJEMEM KRVE - aortální či mitrální insuficience - renální selhání

PŘÍČINY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ - LEVOSTRANNÉ C) NADMĚRNÉ ZATÍŽENÍ TLAKEM - aortální stenóza - arteriální hypertenze D) PORUCHA PLNĚNÍ KOMOR - onemocnění perikardu /konstrikce - těsná mitrální stenóza

PŘÍČINY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ - PRAVOSTRANNÉ (COR PULMONALE) A) NADMĚRNÉ ZATÍŽENÍ TLAKEM - plicní hypertenze (při poruše ventilace, při TEN) B) NADMĚRNÉ ZATÍŽENÍ OBJEMEM KRVE - pulmonální či trikuspidální insuficience C) PORUCHA PLNĚNÍ KOMOR - onemocnění perikardu /konstrikce - těsná trikuspid. stenóza D) PORUCHA KONTRAKTILITY - ICHS, KMP (téměř vždy oboustr. selhání)

PŘÍČINY SRDEČNÍHO SELHÁNÍ - OBOUSTRANNÉ selhání obou komor na podkladě procesu postihujícího obě komory (ICHS, KMP) chronické zvýšení tlaku v plicním řečišti při selhání levé komory s vývojem plicní hypertenze a s následným pravostr. selháním onemocnění perikardu /konstrikce

MOŽNOSTI LÉČBY  SELHÁNÍ zvýšení kontraktility (kardiotonika, sympatomimet.: zlepšení kvality života, ne však prognózy snížení retence vody a soli (diuretika): zlepšení kvality života, prognóza ??? ovlivnění sympatikotonie (-blok., +-blok.): zlepšení prognózy, funkce LK i kvality života ovlivnění akt. osy RAA (inhib. ACE, blok. aldosteron. rec., blok. AT1): zlepšení progn., funkce LK i kvality života

Léčebné postupy u CHSS ovlivňující etiopatogenetické momenty mají jen omezený význam a zlepšují zejména kvalitu života! Naopak blokáda regulačních mechanizmů je přínosnější v ovlivnění prognózy i v ovlivnění kvality života!

Krátkodobý a dlouhodobý efekt SYMPATOADRENÁLNÍ AKTIVACE AKUTNÍ ADAPTACE zvýšení srdeční frekvence zvýšení kontraktility periferní vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku) UDRŽENÍ CIRKULACE CHRON. MALADAPTACE prohloubení ischémie nekróza a apoptóza myoc. retence sodíku a vody proarytmický efekt inzulinorezistence aktivace trombocytů ZHROUCENÍ CIRKULACE

Mechanizmus účinku ß-blokátorů u CHSS 1) antiischemický efekt (zlepšení myokardiální perfuze a snížení metabol. nároků) 2) antiarytmický efekt (zvýšení fibrilačního prahu a potlačení zejm. komorových arytmií) 3) inhibice hyperaktiv. regulačních mechanizmů: - nadměrné stimulace katecholaminy - osy renin-angiotenzin-aldosteron - programované buněčné smrti - apoptózy

Distribuce poklesu mortality z různých příčin v jednotlivých studiích u CHSS US Carvedilol St. CIBIS II MERIT HF celk. mortalita náhlá smrt úmrtí na selhání

Krátkodobý a dlouhodobý efekt aktivace osy RAA AKUTNÍ ADAPTACE zvýšení objemu cirkulující tekutiny periferní vazokonstrikce (udržení srdečního výdeje a perfuzního tlaku) UDRŽENÍ CIRKULACE CHRON. MALADAPTACE retence sodíku a vody nekróza a apoptóza myocytů proliferace vaziva inhibice fibrinolýzy PAI-1 aktivace sympatiku ZHROUCENÍ CIRKULACE

Inhibitory ACE u CHSS - klinický efekt - indikace zlepšení funkce LK zlepšení kvality života zlepšení prognózy - indikace latentní i manifestní srdeční selhání

Účinek sartanů u CHSS ve srovnání s inhib. ACE výrazně menší efekt na pokles mortality i morbidity Doporučené postupy: podat sartan při nesnášenlivosti ACE-I příčinou menšího efektu je rozdílný mechanizmus účinku

Blokátory aldosteronových recept. SPIRONOLAKTON vazba na rec. pro mineralokortikoidy část. afinita k rec. pro glukokortikoidy androgen-like efekt SCOCH3 EPLERENON větší specificita k rec. pro mineralokortik. nemá androgen-like efekt Ačkoliv se v klinických studiích ukazuje, že podávání spironolaktonu významně zlepšuje prognózu u pacientů se srdečním selháním, molekula spironolaktonu má značně menší specificitu k receptorům pro aldosteron než eplerenon. Proto se očekává, že eplerenon bude vykazovat příznivější profil vedlejších účinků. Ve srovnání se spironolaktonem má eplerenon: větší specificitu k receptorům pro mineralokortikoidy; menší progestační a antiandrogenní účinky (např. nepravidelná menstruace, gynekomastie); neovlivňuje hydroxylázy P450 v endokrinních žlázách; vyvolává pouze minimální zvýšení enzymů P450 v játrech. Klinické studie s použitím eplerenonu v léčbě hypertenze a srdečního selhání v současnosti probíhají. COOCH3

Blokátory aldosteronových rec. u CHSS - klinický efekt zlepšení funkce LK zlepšení kvality života zlepšení prognózy - indikace pokročilé srd. selhání

Pozitivně inotropní léky u CHSS a) zvyšující sarkoplazmatickou koncentraci kalcia kardiotonika (digoxin) -sympatomimet. (dopamin, dobutamin, denopamin) b) nezvyšující sarkoplazmatickou koncentraci kalcia senzibilizátory kalcia (levosimendan,…)

Sdružení excitace/kontrakce - fyziol. stav Ca2+ VDKK-L Na/Ca EX pCa t RyR Ca2+ Ca2+ PLB SERCA SR myofilamenta

Sdružení excitace/kontrakce Ca2+ DIGOXIN Ca+ VDKK-L Na/Ca EX Na/K ATPáza  Na+  Na+ RyR Ca2+ Ca2+ PLB SERCA SR myofilamenta

KARDIOTONIKA (kardioglykosidy) primární efekt - inhibice Na/K ATPázy "sodíkové pumpy“ myokard -  sarkoplazm. kalcia -  kontraktility nervový systém -  tonu vagu,  tonu sympatiku ledvina -  reabsorpce Na -  natriurézy a diurézy  výdeje reninu POZITIVNÍ INOTROPNÍ EFEKT (síla kontrakce) NEGATIVNÍ CHRONOTROPNÍ EFEKT (tvorba vzruchu) NEGATIVNÍ DROMOTROPNÍ EFEKT (vedení vzruchu) MÍRNÝ NATRIURETICKÝ A DIURETICKÝ EFEKT

Digoxin - farmakokinetické vlastnosti vysoká dostupnost (80%), biologický poločas dlouhý (36 hod) vylučován ledvinami a do střeva (pomocí transport. systému - glykoproteinu P) polymorf. gp P: 25% populace má poruchu eliminace digoxinu s trojnásobně  hladinami - nutno stanovit hladinu v období ustálení dávkování: tendence k nižšímu dávkování u CHSS iniciace: 3 dny 0,25 mg/den, dále 0,125 mg/den, snížení dávky u renálního selhání a u inaktivity gpP (stanovení hladiny) vyšší dávkování u fibrilace síní - udržovací dávka 0,125 až 0,25 mg/den (podle frekvence komor) výhodné stanovit hladinu digoxinu měsíc po nasazení - léčebná hladina u CHSS 0,5-1 ng/ml, max. 2 ng/ml

Digoxin - klinický efekt a) u selhání levé komory (studie DIG) zlepšení kvality života (snížení nutnosti hospitalizace) změna mechanizmu smrti (o 15% mortalita na arytmie, o 15% mortalita na selhání) vysazení digoxinu 6x  riziko dekompenzace (RADIANCE, PROVED) u probandů s terapeut. hladinou digoxinu (0,5-0,8 ng/ml) význ.  mortality o 20% (subanalýza DIG) vhodné stanovení hladiny digoxinu měsíc po podání!!! b) u fibrilace síní s rychlou odpovědí komor zpomalení frekvence komor při tachykardii nesnižuje se pohotovost k recidivě fibrilace, ani se nesníží riziko spontánní kardioverze na sinusový rytmus

Digoxin - nežádoucí účinky, kontraindikace NÚ (zejm. u vyšších hladin, u hypokalemie): kardiální: arytmie (tachy- i brady-) GI: anorexie, neusea, zvracení neurolog.: únavnost, nespavost, barevné zrak. vjemy léčba závažných arytmií: phenytoin, KS, protilátky Kontraindikace: hypertrofická kardiomyopatie bradyarytmie, poruchy vedení vzruchu, sick sinus syndrom, WPW syndrom relativně kontraindikován u hypokalemie, u akutních koronárních syndromů a u selhání pravé komory

Sympatomimetika v léčbě CHSS  kontraktility (1) vazodilatace (2) vazokonstrikce () užívána pouze parenterálně účinná sympatomimetika opuštěna perorálně účinná sympatomimet. ( mort.) 1,2 mimetka s inotopním a vazodilat. efektem - „inovazodilatátory“ (adrenalin) 1 inotropika (dobutamin) s malým efektem na ost. receptory (, 2) agonisté DA rec. (dopamin) s vazodil. renální i perif.

Senzibilizátory kalcia LEVOSIMENDAN  kontraktilita:  afinity Ca2+ k troponinu C (regul. protein) vazodilatace (aktiv. K + kanálu) registrován k léčbě akutního srdečního selhání (výhodný zejm. při léčbě -blokátory) nezhoršuje prognózu proti placebu zlepší prognózu proti sympatomimetikům významně zlepší funkci LK (srovnatelně se sympatomimetiky) významně zlepší stav nemocného

Profylaxe antiarytmické smrti u CHSS příznivý efekt -blokátorů amiodaron u rizik. osob (těžké selhání, komor. arytmie) - snížení mortality na arytmie asi o třetinu amiodaron u běžné populace se srdečním selháním - není rozdílu proti placebu trend k užití s elektroimpulzoterapie: - implantace kardioverteru/defibrilátoru - biventrikulární stimulace komor (resynchronizace)

DIURETIKA indikována při retenci tekutin, zlepšují kvalitu života furosemid: mohutný efekt, rychlý nástup účinku, krátký poločas (1,5 hod), variabilní dostupnost torasemid: výhodnější vlastnosti, vysoká cena metaanalýza studií s diuretiky: při kombinaci kličkových diuretik s kalium-šetřícími diuretiky - význ. pokles mortality (o 40%) proti samotným diuretikům výhodná je kombinace kličkových diuretik s thiazidy ve vývoji jsou blokátory vazopresinu - aquaretika inhibující retenci vody, neovlivňují resorpci iontů

Co by měl dostat nemocný s CHSS? inhibitor ACE (každý) -blokátor, opt. karvedilol (každý) spironolakton (selh. NYHA III-IV) sartan (jen u intolerance ACE-I) diuretikum (jen symptomatický) digoxin (jen sympt., ev. s fibril. síní)

SNÍŽENÍ MORTALITY U CHSS KOMBINACÍ RŮZNÝCH LÉČEBNÝCH POSTUPŮ + ACE-I -28% + spironolakton -27% pokles roční mortality u CHSS v % + -blok. -34% + resyn- chron. -36% digoxin diuretika digoxin diuretika inhib. ACE digoxin diuretika inhib. ACE spironolakton digoxin diuretika inhib. ACE spironolakton -blokátor studie s ACE-I studie RALES studie s -blok. studie CARE-HF

Léčba žilní insuficience patogenetickým momentem CHŽI je zvýšení žilního tlaku v distálních partiích žilního řečiště (zejm. DK) spoluúčast zánětlivých působků těžištěm léčby CHŽI je profylaxe a režimová opatření farmakoterapie má jen omezený význam, doložen efekt na snížení intenzity bolestí, křečí, tíhy a otoků DK, u některých i zrychlení hojení bércových vředů

Venofarmaka - rozdělení přírodní venofarmaka (flavonoidy, zejm. výtažky z pakaštanu koňského) – diosmin, hesperidin, aescin aj. semisyntetická – troxerutin syntetická – calcii dobesilat aj. Nejvíce dokladů o efektu je pro kombinaci diosmin + hesperidin